OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: FUNDAMENTOS, MECANISMOS … · 2019-10-09 · Oxigenación hiperbárica: fundamentos, mecanismos bioquímicos y aplicaciones Dra. Irene Wood, BioBárica

OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: FUNDAMENTOS,

MECANISMOS BIOQUÍMICOS Y APLICACIONES

Mariana Cannellotto (Directora Médica), Irene Wood* (Doctora en Bioquímica,

Clinical Research), BioBárica, Argentina. *[email protected]

En este documento de revisión se desarrollan diferentes aspectos de la terapia de

oxigenación hiperbárica (TOHB): fundamentos, eventos bioquímicos y aplicaciones.

Fundamentos. El uso clínico de TOHB consiste en respirar oxígeno (O2) en

concentración cercana al 100% en una cámara presurizada al menos a 1.4 atmósferas

absolutas (ATA). En estas condiciones, se disuelve gran cantidad de O2 en el plasma,

para ser usado por todas las células, alcanzando tejidos mal perfundidos.

Eventos bioquímicos. TOHB actúa produciendo hiperoxia y especies reactivas del

oxígeno y estimulando la actividad de sistemas antioxidantes. Desencadena mecanismos

bioquímicos tales como vasoconstricción, angiogénesis, osteogénesis, respuesta inmune

celular y neuroprotección. Algunos marcadores bioquímicos de estos eventos se usan

para seguir la TOHB, ya que pueden variar por su acción terapéutica.

Aplicaciones. Las indicaciones de esta terapia en distintas patologías están ampliamente

difundidas y se encuentran en permanente desarrollo e investigación. Existe una amplia

gama de trabajos científicos y protocolos que reportan su uso en especialidades

variadas, como el área clínica, deportología, traumatología, neurología y heridas.

Palabras clave: Oxigenación hiperbárica, Cámara, Marcadores, Protocolos.

Oxigenación hiperbárica: fundamentos, mecanismos bioquímicos y aplicaciones Dra. Irene Wood, BioBárica

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1. TERAPIA DE OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA (TOHB): DEFINICIONES,

FUNDAMENTOS Y FISIOLOGIA DEL OXIGENO

DEFINICIONES

La TOHB consiste en respirar altas concentraciones de oxígeno (O2) (~100%), dentro

de una cámara presurizada por encima de la presión atmosférica normal (a nivel del

mar, 1.0ATA). Para su uso clínico, la presión debe ser de al menos 1.4ATA [1]. La

OHB se utiliza como terapia primaria [2], en algunas patologías e intoxicaciones, o

como terapia adyuvante en patologías que cursan con inadecuado suministro de oxígeno

a los tejidos.

FUNDAMENTOS: FISIOLOGIA DEL OXÍGENO

Las cámaras hiperbáricas son dispositivos médicos donde se lleva a cabo la TOHB de

manera no invasiva y segura, administrando altas concentraciones de oxígeno al

paciente, por medio de un inhalador, en un ambiente bajo presión. Para entender el

funcionamiento de esta terapia, es necesario recordar la función principal de la

respiración: ingresar oxígeno al organismo, para ser distribuido por el sistema

circulatorio a todos los órganos y tejidos.

El fundamento físico-químico de la terapia se basa esencialmente en dos leyes físicas

que describen el comportamiento de los gases. Por un lado, la Ley de Dalton establece

que, a temperatura constante, la presión de una mezcla de gases es igual a la suma de las

presiones parciales (Pp) de cada uno de los gases que la componen. Dicho en otras

palabras, que cada gas ejerce una presión proporcional a su fracción en el volumen total

de la mezcla [3]. Por lo tanto, al administrar altas concentraciones de O2 (cercanas al

100%) a presión 1.4ATA, se obtiene una Pp de O2 en el organismo muchas veces mayor

que en condiciones normales (respirando aire normal, 21%O2, a 1.0ATA). Por otro lado,

la ley de Henry establece que los gases se disuelven en líquidos cuando son sometidos a


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presión: implica que el O2 administrado en un ambiente presurizado, se disuelve o

distribuye en el plasma y otros líquidos, con los cuales está en contacto el gas [3]. Este

efecto tiene lugar una vez que aumenta la cantidad de O2 inspirado, que genera un

gradiente local de presión en el alvéolo, favoreciendo la difusión del oxígeno hacia el

plasma. Además, este mecanismo es independiente del transporte del O2 unido a

hemoglobina (Hb), que en condiciones fisiológicas se encuentra casi totalmente

saturado (~97%) [3]. Permite asegurar la llegada de O2 a los tejidos, sin contar el aporte

del O2 unido a Hb: cuando hay una obstrucción a la perfusión y el flujo de glóbulos

rojos circulantes (edemas, inflamación) y en pacientes anémicos [3]. De esta manera, la

mayor parte del O2 se encuentra disuelto en el plasma y se alcanza una alta

concentración de O2 circulante, disponible a su vez para difundir y penetrar al interior

de tejidos y células.

Una vez comprendido el comportamiento difusivo del O2 en el plasma, surge el

siguiente interrogante ¿cómo nos aseguramos que todos los tejidos y sus células reciben

O2 durante la TOHB? La respuesta se deduce del modelo de Krogh [4]. Este modelo

considera la densidad capilar en los tejidos, el radio de capilares y la distancia entre

células del tejido y los capilares para calcular la distancia de difusión y penetración del

oxígeno. Además, explica la existencia de gradientes de presión (PpO2) en función del

radio del capilar y los extremos arteriales y venosos de la microvasculatura. A partir de

todas estas variables, el modelo permite predecir la PpO2 en los tejidos: al administrar

O2 a concentración cercana al 100% en un ambiente a 1.4ATA, el radio de penetración

del O2 desde los capilares a los tejidos es de ~75µm. Se deduce entonces que en

condiciones de hiperbaria (a presión igual o mayor a 1.4ATA) se alcanza y supera

considerablemente la penetración (~40µm) requerida para alcanzar la PpO2 mínima

efectiva (20mmHg) que satisface las funciones celulares. Haciendo una analogía con las


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terapias farmacológicas, la TOHB debe asegurar que la concentración de O2 se

mantenga dentro de los intervalos o la ventana terapéutica: superar el umbral mínimo de

O2 necesario para cumplir con las funciones vitales de las células aerobias, sin superar el

techo de concentración de O2, evitando causar efectos tóxicos debidos a la producción

desmedida de especies reactivas del oxígeno.

2. EVENTOS BIOQUIMICOS

A nivel celular y en condiciones fisiológicas, el O2 participa en múltiples procesos y

reacciones bioquímicas. La más importante de estas reacciones es la producción de

energía, a través de procesos oxidativos que confluyen en la síntesis de compuestos con

enlaces de alta energía, como Adenosina tri-fosfato (del inglés ATP). Todos los

procesos vitales requieren de energía para poder ser ejecutados.

Los principales efectos beneficiosos producidos por la TOHB están relacionados con

procesos de transporte de O2, hemodinámicos e inmunológicos [3]. El mecanismo de

TOHB es producir hiperoxia y un aumento temporal de la producción de especies

reactivas del oxígeno (EROs) [5]. De esta manera, resuelve condiciones adversas como

la hipoxia y el edema, y favorece las respuestas normales o fisiológicas frente a

procesos infecciosos e isquémicos [3]. Además de generar EROs y radicales libres (RL),

TOHB estimula la expresión y actividad de enzimas antioxidantes, para mantener la

homeostasis y el estado “redox” (reductivo/oxidativo) y asegurar la inocuidad del

tratamiento [3, 6].

Dentro de los mecanismos que favorece o estimula TOHB podemos destacar:

- Vasoconstricción. La vasoconstricción está favorecida por el aumento de O2

disponible en pequeñas arterias y capilares. Esta vasoconstricción se da en tejidos sanos

y sin deterioro de la oxigenación, favoreciendo una redistribución de flujo hacia zonas


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hipoperfundidas [3]. Por lo tanto, la vasoconstricción producida se llama “no

hipoxemiante” ya que no contrarresta el efecto de hiperoxia.

- Angiogénesis. La hiperoxia estimula la neovascularización o formación de

nuevos vasos, a partir de dos procesos: la angiogénesis y la vasculogénesis [6]. La

angiogénesis es un proceso regional, a cargo de las células endoteliales de los vasos

sanguíneos en regiones afectadas por eventos nocivos, de injuria o hipoxia locales. La

vasculogénesis es la formación de novo de vasos sanguíneos, que se produce gracias al

estímulo producido por células endoteliales y nuevos vasos sobre la formación y

migración junto con el reclutamiento y diferenciación de células madre o progenitoras

hacia el sitio de injuria o hipoxia [6].

A nivel bioquímico, en este mecanismo participan numerosos factores de crecimiento,

factores de transcripción, hormonas y mediadores químicos (HIF-1, EPO, VEGF, EGF,

PDGF, IL) [5]. Por ejemplo, en sitios de neovascularización la generación de EROs

estimula la producción de factores de transcripción (HIF-1: factor inducible por hipoxia)

[6], a través de la estabilización y dimerización de subunidades HIF-1α y HIF-1β [7].

HIF-1 estimula la producción de factores de crecimiento involucrados en

neovascularización, como VEGF (del inglés vascular endotelial growth factor) [6], para

la migración y diferenciación de células madre a células endoteliales [5], y

eritropoyetina (EPO). Por otro lado, en médula ósea TOHB tiene efecto sobre la

actividad de la enzima óxido nítrico sintetasa (del inglés NOS), que sintetiza óxido

nítrico (RL) e interviene en la movilización de células madre, favoreciendo el proceso

de cicatrización [6].

- Osteogénesis. La hiperoxia estimula la diferenciación celular, la formación de

depósitos minerales y el metabolismo fosfo-cálcico. La función celular y la

remodelación ósea llevadas a cabo por las células osteogénicas son dependientes de


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oxígeno y se ven estimuladas por la producción de factores de crecimiento en

condiciones de hiperoxia. El efecto angiogénico y la producción de óxido nítrico

también colaboran con la formación de hueso y la diferenciación celular [8], a través de

la circulación y movilización de células progenitoras. A través de la combinación de

estos mecanismos, la TOHB favorece la formación y reparación ósea, favorece la

resorción de hueso necrótico mediada por osteoclastos [3] e impide la progresión de

injurias e infecciones ante lesiones que afectan el tejido óseo.

- Respuesta inmune celular frente a infecciones. En condiciones adversas como

la hipoxia aumenta la predisposición a infecciones. En condiciones de hiperoxia,

algunas células del sistema inmune, como los neutrófilos o polimorfo nucleares (PMN)

responden a la presencia de noxas patógenas ejerciendo su acción bactericida a través de

la producción de EROs, radicales libres y enzimas peroxidasas [3]. Estos mediadores

químicos dañan el ADN y oxidan proteínas y lípidos (lipoperoxidación), inhibiendo el

metabolismo bacteriano. En este contexto, se doblega el ataque frente a

microorganismos anaerobios, incapaces de producir sus toxinas en condiciones de

hiperoxia (α-toxinas producidas por esporas de clostridium perfringens, agente causal

de la gangrena gaseosa). Además, TOHB ejerce acción sinérgica con algunos

antibióticos, al facilitar el transporte dependiente de O2 a través de la pared celular

bacteriana [3].

Cabe destacar que el efecto de TOHB sobre la inmunidad celular reduce el daño celular

mediado por glóbulos blancos en tejidos isquémicos sin afectar sus funciones inmunes

(degranulación, fagocitosis), por lo tanto no genera compromiso inmune [6]. Por

ejemplo, la indicación preventiva de TOHB protege de la injuria por reperfusión post-

isquémica (inhibe la síntesis de β2-integrinas, responsables por el secuestro y la

adhesión de neutrófilos circulantes a las paredes de los vasos) [3] y de efectos


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trombogénicos (mediados por leucocitos) [5]. Sin embargo, tanto el recuento de

glóbulos blancos, y la distribución de sub-poblaciones, como el seguimiento de

marcadores de coagulación, son parámetros de control para el seguimiento de TOHB.

- Síntesis de colágeno. El colágeno es una proteína estructural sintetizada por los

fibroblastos mediante reacciones químicas complejas, que incluyen la hidroxilación de

los aminoácidos prolina y lisina. La reacción de hidroxilación y el entrecruzamiento de

las fibras de colágeno son procesos favorecidos en presencia de altas concentraciones de

O2 (péptidos y propéptidos del colágeno) [5].

- Anti-inflamación y reducción del edema. La vasoconstricción favorece la

reducción de la respuesta inflamatoria y por lo tanto la reducción de edemas [3]. TOHB

reduce la producción y liberación de citoquinas pro-inflamatorias por neutrófilos y

monocitos [5].

- Proliferación y diferenciación celular. La síntesis de colágeno y la formación

de la matriz extracelular, se producen gracias a la proliferación de fibroblastos, para la

formación de tejido cicatrizal y nuevos vasos, buscando resolver las condiciones de

hipoxia, hipoperfusión e injuria tisulares. Este efecto también está mediado por el

aumento de la síntesis de factores de crecimiento favorecido por TOHB a través de RL

y EROs.

- Cicatrización de heridas. Junto con los estímulos que favorecen la síntesis de

colágeno y la neo-vascularización, la hiperoxia también estimula la formación de tejido

de granulación en tejidos afectados por condiciones adversas. A través de la sinergia

entre estos mecanismos, se acelera el proceso de cicatrización de heridas.

- Neuroprotección. Además de mejorar la perfusión, gracias a la formación de

nuevos vasos y la oxigenación cerebral, la hiperoxia aumenta la neuroplasticidad y

estimula la regeneración axonal periférica.


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Marcadores

El seguimiento de la TOHB incluye la evaluación de parámetros clínicos, bioquímicos y

estudios de imágenes específicos para cada patología puntual, en conjunto con

parámetros generales que se ven afectados por la TOHB per se. Estos marcadores son

sensibles a diferentes presiones.

Podemos clasificar estos parámetros generales en función de los diferentes mecanismos

de acción de la hiperoxia:

- Reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación: CPK, PCR, LDH,

Ceruloplasmina, GOT, GPT

- Sangre y coagulación: KPTT, Tiempo de protrombina, RIN, dosaje de

fibrinógeno, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos rojos, hemoglobina,

Hematocrito

- Inmunidad: dosaje de anticuerpos, recuento de glóbulos blancos, neutrófilos,

linfocitos, proteinograma electroforético (fracción IgG, IgM)

- Metabolismo: bilirrubina (Bb, total BbT y directa BbD), lactato, pH

- Marcadores del estado oxidativo (metabolitos reactivos del O2 (MROs),

malondialdehido (MDA)) y defensas antioxidantes (enzimáticas: glutatión

peroxidasa (GPX), superóxido dismutasa (SOD), catalasa, NOS,

mieloperoxidasa; no enzimáticas: glutatión, vitaminas (C, A, E))

- Cicatrización y angiogénesis: VEGF, péptidos de colágeno, EPO

- Marcadores de formación/resorción ósea: FAL, osteocalcina, osteoclastos,

osteoblastos, vitamina D, calcio, fósforo, parathormona (PTH), hidroxiprolina

En este punto cabe refrescar el concepto de hiperbaria efectiva y la definición del uso

clínico de TOHB [1]. Al administrar O2 a concentración cercana al 100% a una presión


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de 1.4ATA, se logra alcanzar una PpO2 arteriolar de aproximadamente 918mmHg. Esta

presión es más que suficiente para asegurar un correcto suministro de O2 a todos los

tejidos del organismo, a través de la difusión y el radio estimado de penetración del

oxígeno desde el plasma a todas las células, como indica el modelo de Krogh. Por lo

tanto, los beneficios clínicos y fisiológicos de TOHB se manifiestan en condiciones de

1.4ATA. Además, la eficacia de la terapia a esta presión puede ser controlada mediante

diferentes indicadores y marcadores bioquímicos. Describimos brevemente algunos

ejemplos en la literatura para ilustrar este aspecto.

Protocolos que miden marcadores a distintas presiones

Algunos pocos trabajos en la literatura discuten los efectos de TOHB a distintas

presiones. Entre ellos podemos mencionar:

Encefalopatía en pacientes de neonatología [9]

Miden efecto al inicio y final de TOHB (1.4, 1.5 y 1.6ATA, 7 sesiones) a distintas

presiones

- Marcadores de peroxidación: concentración plasmática de MDA y NO.

Disminuyeron en todas las presiones (más acentuado a 1.6ATA)

- Defensas antioxidantes: SOD, NOS. Disminuyó NOS y aumentó SOD en todas

las presiones (más acentuado a 1.6ATA).

Heridas crónicas [10]

Miden el efecto a distintos tiempos del tratamiento a distintas presiones (1, 1.5 y

2.4ATA) de heridas en sistemas modelo.

- Efecto sobre genes involucrados en inflamación, expresión de moléculas de

adhesión, marcadores de estado redox, angiogénesis y marcadores de


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remodelado. En condiciones de hiperbaria se ve afectada la expresión de

múltiples genes, en algunos casos el efecto es más marcado a 1.5 que a 2.4ATA.

La mayoría de los trabajos en la literatura muestran resultados de TOHB a una única

presión, en comparación con un tratamiento placebo. Cabe destacar que la observación

de cambios en marcadores bioquímicos a diferentes valores de presión, acontece incluso

en trabajos conducidos a una presión menor que la hiperbaria efectiva (1.3ATA) [11]. A

continuación mencionamos brevemente alguno de estos trabajos.

Pacientes pediátricos con autismo [12]:

Miden al inicio y al final del TOHB (1.5ATA, 40 sesiones) los siguientes marcadores:

- Reactantes de fase aguda: actividad de PCR. Disminuye al reducirse la

inflamación.

- Marcadores del estado oxidativo: actividad de enzimas antioxidantes y

concentración de glutatión oxidado. Disminuyen al cabo de 40 sesiones.

Inicialmente puede verse reducida la lipoperoxidación (concentración MDA) por

un aumento en la expresión y actividad de enzimas antioxidantes.

Pacientes con traumatismo cerebral [13]:

Antes y después de TOHB (1.5ATA, 7 sesiones).

- Marcador de injuria cerebral: concentración de lactato en líquido cefalo-

raquídeo. Disminuye tras TOHB.

Patologías que cursan con hipoxia [14]:

Miden al inicio y al final del TOHB (2.5ATA, 15 sesiones) los siguientes marcadores:

- Marcadores oxidativos: concentración plasmática de metabolitos reactivos del

O2 y malondialdehído. Se acumulan ante una exposición prolongada a TOHB.

- Defensas antioxidantes no enzimáticas: concentración plasmática de glutatión,

α-tocoferol y retinol. Se observa un leve aumento de glutatión.


11

- Defensas antioxidantes enzimáticas: actividad de SOD, CAT y GPX de glóbulos

rojos. Aumentan de manera inmediata y se equilibran tras TOHB prolongado.

3. PROTOCOLOS Y ESPECIALIDADES

En la literatura se encuentran disponibles numerosos artículos y revisiones que incluyen

ensayos clínicos, reportes de casos, opiniones expertas y artículos originales de

investigación, describiendo los efectos y beneficios de TOHB en pacientes, animales de

laboratorio y sistemas modelo.

Dentro de los trabajos con pacientes, en su gran mayoría se trata de revisiones

sistemáticas y ensayos clínicos randomizados (del inglés Randomized Clinical Trials,

RCT) que mencionan los resultados de TOHB en numerosas patologías y a diferentes

presiones de trabajo.

Además de la posibilidad de utilizar esta terapia como una opción de primera elección

(procesos agudos) o como una terapia adyuvante, complementaria a otras indicaciones,

la TOHB muestra una enorme eficacia cuando es indicada de manera precoz e incluso

preventiva [6, 7].

La TOHB se indica especificando:

- Presión de tratamiento

- %O2 administrado (contínuo o a intervalos)

- Duración de la sesión: 60-90’ (en algunos casos 120’)

- Número total de sesiones

- Frecuencia diaria/semanal de sesiones

- Duración total de sesiones: en general depende de la presión de tratamiento

Con el fin de enumerar algunos protocolos y aplicaciones, a continuación presentamos

las aplicaciones destacadas en distintas especialidades.


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Clínica Médica

Infarto agudo de miocardio, fibromialgia, pacientes geriátricos, pacientes oncológicos,

migraña, acúfenos.

Traumatología

Injurias e isquemias post-traumáticas, tratamiento pre y post-quirúrgicos, kinesiología,

osteomielitis, lesiones musculares, tendinosas, ligamentarias.

Deportología

Fatiga, entrenamiento, recuperación, lesiones.

Neurología

Trastorno del espectro autista, sordera súbita, parálisis cerebral, mal de alzheimer,

enfermedad de parkinson, accidente cerebro-vascular, esclerosis múltiple.

Heridas

Infecciones, pié diabético, úlceras venosas, quemaduras, heridas post-quirúrgicas.

CONCLUSIONES

La OHB es ampliamente utilizada como terapia primaria o adyuvante en distintas

condiciones patológicas. Su efectividad se basa en la producción de hiperoxia, a partir

de la cual se desencadenan múltiples beneficios fisiológicos para el paciente. Muchos de

los efectos y mecanismos bioquímicos favorecidos por la hiperoxia pueden ponerse en

evidencia a través del seguimiento de marcadores de laboratorio. Estos marcadores se

modifican ante la acción terapéutica de OHB a distintas presiones y en patologías

diferentes, manifestándose cambios principalmente en componentes del sistema

antioxidante y la respuesta anti-inflamatoria. Dado el mecanismo de acción de la

TOHB, su aplicación está aprobada para patologías de origen variado, enmarcadas en

distintas especialidades médicas. Su uso está en fase de constante investigación y

crecimiento. Existe una gran cantidad y variedad de protocolos que describen los


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efectos de la TOHB en las distintas especialidades y patologías. Para el desarrollo de

estos protocolos de ensayos clínicos, es importante considerar principalmente el tiempo

de duración de cada sesión y el número y la frecuencia semanal de las sesiones, para

cada patología específica.

REFERENCIAS

1. Society, U.a.H.M., HYPERBARIC OXYGEN THERAPY INDICATIONS: 13th EDITION 2013. 2. Tibbles , P.M. and J.S. Edelsberg Hyperbaric-Oxygen Therapy. New England Journal of

Medicine, 1996. 334(25): p. 1642-1648. 3. Gill, A. and C.N. Bell, Hyperbaric oxygen: its uses, mechanisms of action and outcomes.

Qjm, 2004. 97(7): p. 385-395. 4. Krogh, A., The number and distribution of capillaries in muscles with calculations of the

oxygen pressure head necessary for supplying the tissue. The Journal of physiology, 1919. 52(6): p. 409-415.

5. Thom, S.R., Hyperbaric oxygen–its mechanisms and efficacy. Plastic and reconstructive surgery, 2011. 127(Suppl 1): p. 131S.

6. Thom, S.R., Oxidative stress is fundamental to hyperbaric oxygen therapy. Journal of applied physiology, 2009. 106(3): p. 988-995.

7. Sunkari, V.G., et al., Hyperbaric oxygen therapy activates hypoxia‐inducible factor 1 (HIF‐1), which contributes to improved wound healing in diabetic mice. Wound Repair and Regeneration, 2015. 23(1): p. 98-103.

8. Wu, D., et al., Effects of hyperbaric oxygen on proliferation and differentiation of osteoblasts from human alveolar bone. Connective tissue research, 2007. 48(4): p. 206-213.

9. Zhou, B.-Y., et al., [Efficacy of hyperbaric oxygen therapy under different pressures on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy]. Zhongguo dang dai er ke za zhi= Chinese journal of contemporary pediatrics, 2008. 10(2): p. 133-135.

10. Kendall, A.C., et al., Hyperbaric oxygen treatment reduces neutrophil‐endothelial adhesion in chronic wound conditions through S‐nitrosation. Wound Repair and Regeneration, 2013. 21(6): p. 860-868.

11. Kim, S., et al., The effect of mild-pressure hyperbaric therapy (Oasis O2) on fatigue and oxidative stress. Health, 2011. 3(07): p. 432.

12. Rossignol, D.A., et al., The effects of hyperbaric oxygen therapy on oxidative stress, inflammation, and symptoms in children with autism: an open-label pilot study. BMC pediatrics, 2007. 7(1): p. 36.

13. Rockswold, G.L., et al., Results of a prospective randomized trial for treatment of severely brain-injured patients with hyperbaric oxygen. Journal of neurosurgery, 1992. 76(6): p. 929-934.

14. Benedetti, S., et al., Oxidative stress and antioxidant status in patients undergoing prolonged exposure to hyperbaric oxygen. Clinical biochemistry, 2004. 37(4): p. 312-317.

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