Antiparkinsonika

Parkinsonova choroba a možnosti

současné farmakologické léčby

Parkinsonova nemoc (PN)

= progresivní neurodegenerativní onemocnění

Poprvé popsáno r. 1817 anglickým chirurgem Jamesem Parkinsonem jako „třeslavá obrna“ takto: „mimovolní třaslavé pohyby při

snížené svalové síle a tendenci předklánět celý trup a přecházet pozvolna z chůze do poklusu“

PN léčil: pouštěním žilou a přikládáním zpuchýřujících náplastí nebo rozpáleného železa

Epidemiologie PN

2. nejčastější neurodegenerativní choroba po Alzheimerově chorobě

2. nejčastější příčina třesu (2x častěji se vyskytuje tzv. esenciální tremor, který se projevuje i během pohybu a statické zátěže)

prevalence choroby (tj. celkový počet pacientů v populaci) je asi 1:1000 obyvatel

incidence choroby (tj. výskyt nových případů choroby za 1 rok) se udává mezi 10-20 případy na 100 000 obyvatel

1% osob starších 60 let (1:100) Stoupající prevalence s věkem až do 75 let

Věk začátku PN: nejčastěji 58-62 let

10% před 40. rokem: „young onset“

10% po 75. rokem „late onset“

PN – zařazení

PN se řadí mezi tzv. „movement disoders“ mezinárodní název pro skupinu neurologických onemocnění,

která vznikají většinou v důsledku poruchy bazálních ganglií

Akineticko – rigidní syndrom neboli

Hypertonicko – hypokinetický syndrom

Synonyma PN Morbus Parkinsoni

Primární parkinsonský syndrom

Esenciální parkinsonismus

Paralysis agitans

Třaslavá obrna

Hlavní příznaky (trias): Tremor klidového charakteru

Bradykineze

Svalová rigidita

(posturální změny)

Funkce bazálních ganglií

Fyziologie: Regulace svalového tonu

Koordinace pohybů (vrozené, automatické i naučené pohybové vzorce a stereotypy)

Udržování vzpřímeného stoje

Afektivní, motivační a kognitivní funkce, psychické integrace – modulace projevů komplexního chování

Dopaminergní systémy v mozku

Mezolimbický – vliv na motivační a

odměňovací složku chování

Mezokortikální – vliv na kognitivní funkce

Tuberoinfundibilární – vliv na endokrinní

odpověď mozku – např. útlum prolaktinu

Nigrostriatální – vliv na pohyb a rovnováhu

prostřednictvím bazálních ganglií

Dopaminergní receptory

Dopaminergní receptory – D1-like (D1,5) a D2-like (D2,3,4)

D1-like - ↑ adenylátcyklázy (excitační v corpus striatum)

D2-like - ↓ adenylátcyklázy + vliv na IP3 (inhibiční ve striatu)

Na periferii – cévy ledvin a mesenterické oblasti GIT dilatace - prokrvení

- GIT regulace svalového tonu ()

Kortex – D1, D2, D3, D4, D5

Striatum - D1, D2

Hypofýza - D2

Limbický systém – D1, D2, D3, D4, D5

Area postrema

- D1, D2

Patogeneze

PN

Progresivní ztráta dopaminergních buněk v pars compacta substancia nigra s následným deficitem ve striatu porucha funkce zpětnovazebných okruhů v extrapyramidovém systému tvorby a nedostatek

dopaminu s relativní převahou acetylcholinu

Etiologie

není známa, předpokládají se vlivy: Genetické – genové mutace vzácné 1-2(10)% (recesivně nebo

dominantně autozomálně dědičné) - kódující geny pro: α –synuklein,parkin, UHC-L a DJ-1 aj.

Exotoxické selektivní dopaminergní neurotoxin MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,5,6-

tetrahydropyridin) – metabolizován MAOB na oxidativně reakční produkt MPP+ (nečistota kokainu)

trauma mozku, virové a bakteriální (LPS) infekce, expozice manganu, těžkým kovům a pesticidům jako např. paraquat a rotenon

Endotoxické tvorba volných kyslíkových radikálů a NO v „prooxidačním“ nigrostriatálním

systému vedoucí k apoptóze neuronů: tvorba 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) a tetrahydroiso- chinolinů (např. salsolinol)

CAVE!: sekundární parkinsonské syndromy (viz dále) Jasná etiologie např. neuroleptika inhibující D2-RR

Po odstranění příčiny – mizí

Tvoří cca 20% ze všech parkinsonských syndromů (PN 80%)

Jiná terapie, lepší prognóza

Klinický obraz PN

charakteristická porucha hybnosti hypokineze, klidový třes, rigidita

dále pravidelně přítomny posturální poruchy změny držení těla, stoje a chůze

psychické poruchy: častá je deprese, úzkost, poruchy spánku, halucinace,

psychóza,

v pokročilejších stádiích onemocnění se mohou rozvinout poruchy kognitivních funkcí, až případně demence

autonomní dysfunkce poruchy gastrointestinální činnosti (dysfagie, obstipace),

inkontinence moči, sexuální poruchy, ortostatická hypotense, pocení, tvorba mazu aj.

Diferenciální diagnóza

PN tvoří asi 80% všech případů parkinsonského (hypokineticko-

rigidního) syndromu (PS)

Dalších 10% představují symptomatické PS (sekundární PS)

provázející různá postižení mozku

cévní onemocnění, metabolické, toxické a polékové poruchy,

aj.

projevují se hlavně hypokinezí

10% je tvořeno dalšími degenerativními onemocněními mozku

vyznačujícími se mimo jiné i příznaky PS

progresivní supranukleární obrna, multisystémová atrofie,

Alzheimerova nemoc, morbus Wilson – hepatolentikulární

degenerace, morbus Creutzfeldt-Jakobs aj.

Parkinonské syndromy Nejdůležitější chorobné jednotky, jež je nutno klinicky odlišovat od PN, jsou:

esenciální tremor (nejčastější chorobná příčina třesu, asi 10x častější onemocnění než PN)

dominuje posturální (statický) třes, případně s kinetickou (intenční) a klidovou složkou, častý je třes hlavy, chvění hlasu

třes je isolovaný, není provázen dalšími příznaky jako jsou hypokineze nebo rigidita

třes nereaguje na léčbu L-DOPA

má většinou rodinný výskyt s dědičností autosomálně dominantního typu

polékový PS

vzniká v souvislosti s probíhající léčbou neuroleptiky nebo jinými rizikovými léky (Tab. 1)

zpravidla dominuje hypokineze, chybí typický klidový třes

často je provázen dalšími postneuroleptickými projevy (akutní či tardivní dyskineze)

toxický PS

otrava CO, sirovodíkem, sirouhlíkem, Mn, methanolem, při chroniské otravě olovem, rtutí

vaskulární PS

zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy

náhlý vznik nebo skokové horšení příznaků

příznaky nereagují na léčbu L-DOPA

podkladem jsou vícečetné léze putamen, případně dalších jader bazálních ganglií a jejich spojů, prokazatelné na CT nebo MR mozku

PS u normotensního hydrocefalu

zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy

je časná demence a močová inkontinence

příznaky nereagují na léčbu L-DOPA

podkladem je vnitřní hydrocefalus patrný na CT mozku

Léky vyvolávající polékový PS a přípravky, jejichž podání je u

PN nevhodné

neuroleptika (tzv. typická - především ze skupiny butyrofenonů a

fenothiazinů) haloperidol, chlorpromazin, levomepromazin, flufenazin, prochlorperazin, perfenazin,

pimozid), fluspirilen, aj.

Vzácně i tiaprid, sulpirid

metoklopramid (prokinetikum trávicí trubice): antidopaminergní + cholino-

mimetické úč.

thiethylperazin (antiemetikum)

starší H1 antihistaminika – promethazin

některá (nepřímá) antihypertenziva: reserpin, alfa-metyldopa

Vzácně: blokátory vápníkových kanálů (vasodilatancia, antihypertensiva): cinnarizin, flunarizin, vzácně diltiazem a verapamil

Terapie PN

medikamentosní léčba – základní terapeutická modalita

funkční neurochirurgické výkony - vybrané případy PN dle indikace specialisovaného pracoviště

stereotaktická termokoagulace nebo výkon gama nožem

(thalamotomie VIM x třesu, pallidotomie a subthalamotomie x všem příznakům a L-dopou navozeným dyskinezím)

stereotaktická implantace mozkového stimulátoru

vysokofrekvenční hluboká mozková stimulace, která potlačuje funkci příslušné mozkové oblasti a tím ovlivňuje daný příznak

další podpůrné postupy:

rehabilitace cílem: potlačování příznaku, které mohou být překonány, úprava režimu a tvorba náhradních stereotypů

sociální služby

lázeňská léčba

Experimentální terapie PN

Lokální aplikace neurotropních faktorů: BDNF, GDNF (glial-cell line derived neurotrophic factor)

měly by nahradit ztrátu dopaminergních neuronů podávány formou virových vektorů (in vivo) nebo dodáním

buněk produkujících NF (ex vivo)

„Cell replacement therapy“ Fetální štěpy ventrálního mesencefala – transplantovány

na různá místa

Kmenové buňky –embryonální nebo dospělé – modifikované genovým inženýrstvím nebo kokultivací (kostimulací) tak, aby získaly vlastnosti buněk produkujících dopamin funkce dopaminergních neuronů

Zatím omezené klinické využití pro problémy: slabé uchycení, nízké přežívání štěpů, omezené zapojení neuronálních spojů do komplexu nigrostriatálních drah

Farmakoterapie PN

Antiparkinsonika – charakteristika

typická symptomatická léčba

Pouze pomáhají korigovat neurohumorální rovnováhu

Nezabrání progresi onemocnění oddalují a stabilizují symptomy PN

Značně zlepšují kvalitu a délku života u většiny pacientů

Na začátku terapie je nutné pacienty informovat o omezených možnostech antiparkinsonik a jejich možných NÚ

Kolem 10-20% pacientů na terapii nereaguje

U pacientů starších 65ti let – riziko rozvoje amnentních stavů (zmatenosti) začít nízkými dávkami a pomalu je zvyšovat

Antiparkinsonika

Základní 2 skupiny:

Dopaminergní látky

lépe ovlivňují rigiditu a hypokinezu

Anticholinergní látky

působí lépe na třes

Figure 1. Effects of Parkinson's disease therapy.

Rozdělení antiparkinsonik

Antiparkinsonika Mechanismus

účinku

Léky

dopaminergní prekurzor

dopaminu (DA)

levodopa (L-dopa), L-dopa+ inhibitor dopa-

dekarboxylázy (karbidopa, benserazid) +/-

inhibitor COMT (entakapon, tolkapon)

agonisté DA

receptorů

apomorfin, bromokryptin, lisurid, pergolid,

dihydroergokriptin, ropinirol, pramipexol,

rotigotin

uvolňování DA amantadin

inhibitor MAOB selegilin

anticholinergní centrální

anticholinergika

procyclidin, biperiden, dříve též

trihexyfenidyl a benzatropin

(sekundárně i tricyklická antidepresiva,

starší H1-antihistaminika)

L-DOPA = levodopa dopamin sám neprochází HEB

metabolický prekurzor D a NA - levodopa (L-dopa)

hlavním lékem volby dopaminergní terapie (hlavně u starších pacientů)

FK: dobře absorbována z GIT, Tmax = 1-2 hod, T/2 = 1-3 hod jídlo zpomaluje absorpci – soutěží s AMK

po aktivním transportu z krve do mozku je vychytávána katecholaminergními neurony, kde může být dekarboxylována na dopamin

centrálních účinků však dosahuje jen asi 1-3 % podané dávky L-Dopy

z větší části biotransformována na dopamin již v periferii (70 % ve stěně střeva, 27-29 % v krvi a ostatních tkáních): nejen dekarboxylázou, ale do určité míry též MAO či COMT ↑ nabídky D a tím jeho NÚ na periferii

kombinace s karbidopou nebo benserazidem

= inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD), které nepřestupují HEB

potlačují přeměnu L-dopy v periferii větší procento podávané L-DOPA se dostane do CNS (10%)

navíc je ↓ možnost NÚ dopaminového působení v periferii, ale ↑ NÚ v CNS (např. dyskinézy)

Inhibitory COMT

↑ nabídku D v CNS

tolkapon (s centrálními i periferními účinky)

entakapon (jen s periferními účinky a minimalizovanou hepatotoxicitou)

Látky ovlivňující metabolismus L-DOPY

Enzymy – nad a pod šipkami

COMT = catechol-O-methyltransferase

MAO-B = monoamine oxidase B

Léčiva ovlivňující biotranformaci L-DOPY – červeně v rámečkách

Akutní NÚ levodopy

mohou vzniknout na počátku léčby

GIT – podání bez IDD v 80% nauzea a zvracení - asi stimulací chemoreceptorové zóny pro zvracení umístěné vně HE bariéry, (tolerance vyvíjí se po několika měsících) x užívání levodopy v rozdělených dávkách, podáním s jídlem a velmi pomalým ↑ denních dávek; dále zácpa

- podání s IDD GIT příznaky mnohem méně časté; lze podat i domperidon = antagonista D2-RR na periferii (MOTILIUM, má výrazné prokinetické účinky, inhibuje chemorecepční zónu).

KVS - Arytmie, tachykardie, zesílení srdečních kontrakcí (↑ katecholaminů), hypotenze (centrálním účinkem a vasodilatačním efektem D v periférii)

Účinek na psychiku - častější je deprese, zmatenost, nespavost, vzácně vyvolává syndrom podobný schizofrenii s bludy a halucinacemi KI u psychotiků; častěji po preparátech s inhibicí DD

Jiné. ↑ nitroočního tlaku při mydriáze, vzácně hematologické a jaterní poruchy

Pozdní (tarditivní) NÚ levodopy mohou vzniknout při dlouhodobé léčbě

Dyskinézy (abnormální samovolné pohyby): až u 80 % nemocných

mimovolné záškuby a kroutivé pohyby v obličeji a na akrech končetin (chorea, balismus, atetosa, dystonie, myoklonus, třes, tiky) samostatně nebo kombinovaně

nemají tendenci měnit svůj charakter

závisí na dávce ↓ dávky nebo lékové prázdniny (ale ↓ antiparkinsonského účinku)

Kolísání léčebné odpovědi (fluktuace):

reakce z odeznění nebo akineze konce dávky – souvisí s kolísáním sérových koncentrací a účinek je pak ↓ ke konci dávkovacího intervalu

Často on-off fenomén - střídají se zde období off s výraznou akinézou (slabostí) s obdobími on s výrazně zlepšenou hybností Přechod mezi on off fázemi může být náhlý, takže nemocný se třeba zastaví v chůzi a nemůže

odtrhnout nohu od země, nebo nemůže vstát ze židle, do které bez potíží usedl.

Jak předcházet fluktuacím?

kombinací levodopy s dopa-agonisty

Léčba fluktuací:

rozdělení denní dávky levodopy podávaných v krátkých časových intervalech

preparáty Levodopy s protrahovaným účinkem

kombinace s dopaminovými agonisty, amantadinem, anticholinergiky

KI, lékové interakce levodopy

KI

Hypertenze, pokročilé cerebrovaskulární choroby, psychózy, těžké neurózy, vředová choroba (↑ riziko krvácení),

! opatrnost při podávání sympatomimetik, celkové anestezie, glaukomu, graviditě, laktaci

Dále léky vyvolávající parkinsonské syndromy – viz výše, terapie IMAOA

Těhotenství, laktace

Lékové interakce:

Pyridoxin (B6) - ↑ extracelulárního metabolismu levodopy ↓ účinku levodopy

IMAOA – nesmí se podávat levodopa do 14 dnů po vysazení IMAOa ! Riziko vzniku hypertenzní krize !

Antikonvulziva, antacida, antihypertenziva, antidepresiva

Antidopaminergní látky - účinek L-DOPY

Halotan, cyklopropan - senzitivitu srdečního svalu vůči působení katecholaminů

Vysokoproteinová dieta

Klinické využití levodopy

Působí hlavně na rigiditu a hypokinézu

Časné zahájení léčby ↓ úmrtnost

Nezastavuje progresi onemocnění

Odpověď a výskyt pozdních NÚ – závislé na dávce, ale velice individuální

Po 3-4 letech léčby - ↓ efektu (wearring off fenomén – zkracování účinku)

? vlivem postupu onemocnění, vymizení D-RR ve striatu

I – parkinsonova choroba (zlatý standard, 70-80 % nemocných s PN) a parkinsonské syndromy nezpůsobené jinými léky

Kdy začít léčbu levodopou? Jsou 2 přístupy:

ihned po stanovení diagnózy dramatický ústup příznaků, ovšem za 5 let se u 2/3

těchto nemocných vyvinou fluktuace

oddalovat zahájení léčby až do situace, kdy příznaky nemoci pacienta výrazně obtěžují vystačit s anticholinergiky nebo amantadinem

Léčbu levodopou je nutno zahajovat pomalu, v postupně se zvyšujících dávkách (po 50 mg po 2-5 dnech). Konečná dávka se pohybuje obvykle mezi množstvím potřebným k dosažení lepší mobility a množstvím, při kterém se začínají objevovat NÚ.

Levodopa DOPAFLEX tbl.; levodopa + carbidopa NAKOM, SINEMET CR, ISICOM, DUODOPA ; levodopa + benserazid MADOPAR (HBS); levodopa + carbidopa + entacapone STALEVO

Dopaminergní agonisté - I

• = specifické agonistické ligandy - přímá stimulace dopaminových receptorů (především D1, D2) ve striatu

• přestupují dobře HEB, ale dopaminergně působí i v periferii

• mohou proto vyvolat NÚ – obdobně jako terapie L-dopou – jak v periferii, tak v CNS: nauzea, posturální hypotenze, zmatenost (amentní stavy) až psychóza s halucinacemi, dyskineze

• Incidenci NÚ celé této skupiny antiparkinsonik lze zmírnit pozvolným dávky a důsledným podáváním léčiva s jídlem nebo těsně po něm.

• Deriváty námelových alkaloidů: • Apomorfin HCl – pouze i.v.

• Ergolinové (p.o.)

• Nonergolinové (p.o.)

• Pro příznivou interakci s dopaminergní aktivitou ve striatu jsou

zkoušeny antagonisté adenosinových A2A receptorů (teofylin a další nové látky).

Dopaminergní agonisté - II

Ergolinové (p.o.) - deriváty námelových alkaloidů

- působí i na serotoninové receptory (vyvolání halucinací - poruchy vnímání, psychózy - poruchy myšlení), antinoradrenergní (posturální hypotenze)

• lze je kombinovat s ostatními antiparkinsoniky

• nižší výskyt dyskinéz, ale retroperitoneální fibrózy

• I: PN, sekundární parkinsonismy (i lékové), hyperprolaktinémie, akromegalie

• Bromokriptin (tbl: MEDOCRIPTINE)

podobné účinky jako levodopa, také podobné NÚ s tím, že dyskinézy a on-off fenomén je méně častý, ale výskyt pleurální fibrózy

riziko výskytu amentních stavů v kombinaci s levodopou

má delší účinek než levodopa, ale je dražší – používají se v kombinaci při wearring-off fenoménu

• Další u nás tč. neregistrované látky:

• Dihydroergokriptin dlouhý t/2 (ALMIRID tbl), Lisurid (LYSENYL, LISURIDE tbl, náplasti) derivát kys. lysergové, krátký t/2 –

I: dlouhodobá pevence migrény, zástava laktace, hyperprolaktinémie, akinetická krize

• Tergurid (MYSALFON)

slabý parciální D1,2 agonista a D2 antagonista příznivě ovlivňuje negativní symptomy u schizofrenie, ↓ extrapyramidové a tarditivní dyskinézy při léčbě neuroleptiky, nevyvolává ortostázu

• Pergolid (PERMAX tbl, Celance)

• potentní D1,2,3–agonista, výskyt off periody levodopy, dlouhý T/2 (27 h), fibrotizace, pozitivně na sex. funkce

Dopaminergní agonisté - III

• Apomorfin HCl (APOKYN, APOKINON, APO-GO) • Agonista D1 a D2 – RR

• pouze i.v. (rychle metabolizován v GIT)

• působí velice rychle (vyvolává rychle zvracení), t/2 = 50-70 min

• používá se jen v kombinaci s levodopou při off periodě – „rescue“ injekce

• jako s.c. kontinuální infuze – nejzávažnější stavy pokročilé PN

• NYNÍ nedostupný

• Nonergolinové (p.o.) - indolinové

• pramipexol (s preferenční afinitou k dopaminovým D3-receptorům; MIRAPEXIN tbl.)

• ropinirol (s vysoce selektivní agonistickou aktivitou na dopaminových D2-receptorech; REQUIP tbl) – dlouhý t/2 (až 18 hod) – nejpříznivější profil NÚ

jako monoterapie počátečních stadií PN u mladších pacientů bez kognitivního deficitu (léky volby), kdy účinně příznaky, zlepšují motorické funkce a oddaluje potřebu podávání levodopy.

při terapii pozdějších stadiích PN obvykle kombinován s dalšími antiparkinsoniky, tíži fluktuace motorických projevů a umožňují dávky levodopy

- méně NÚ: náhlé sedace až spánek, somnolence, závratě, ortostáza, bradykardie, nauzea, dyspepsie, chybí – fibróza, halucinace

- rotigotin (LEGANTO, NEUPRO) - náplasti

INHIBITORY MAO-B 2 typy MAO:

MAO-A – metabolizuje NA, A, serotonin

- nA periferii, v játrech

MAO-B - metabolizuje D a tyramin - hojně zastoupena v bazálních gangliích, v játrech

Selegilin (JUMEX) irreversibilní inhibitor MAO-B šetří DA ↑ a prodlužuje antiparkinsonské

účinky levodopy a její fluktuace

↓ aktivity ROS možné neuroprotektivní, neurony zachraňující a neurorestorativní účinky v CNS (substancia nigra) – nyní zpochybňovány

I: při mírných formách PN i samostatně v počátcích terapie u mladších; nebo jako doplněk léčby levodopou, zvláště u nemocných s on-off fenoménem, jiné nelékové PS, Alzheimerova choroba

nevede k vasopresorické odpovědi na tyramin, obsažený v potravě

NÚ: agitace, insomnie, halucinace, nauzea, zvracení, bolesti břicha, sucho v ústech, závratě, dyskineze

Hlavní metabolit: metamfetamin

Karoxazon (u nás nereg.)

reverzibilní inhibitor tohoto enzymu

INHIBITORY COMT

Selektivně a reverzibilně inhibují enzym COMT:

podávají se pouze v kombinaci s levodopou

prodlužují působení levodopy snížením jejího rozkladu,

zkracují off periody (až o 30%)

poskytují stabilnější a konstantnější hladiny levodopy i dostupnost pro CNS

entakapone (COMTAN, STALEVO) – neproniká HEB

tolkapone (TASMAR) proniká i HEB, v ČR stažen z trhu

NÚ: poruchy vigility, dyskinezy, bolesti břicha, zad a hlavy, závratě, nauzea, zácpa, průjem, Hb a Ht krev v moči, JT, selhání jater (tolkapone)

Katecholové substráty COMT

Amantadin (Viregyt K)

původně antivirová látka (prevence chřipky A) – tlumí replikaci viru chřipky A2

u PN ↑ uvolňování D a ↓ jeho zpětné vychytávání, navíc inhibuje MAOA, má vlastní anticholinergní účinek a antagonistický účinek na glutamátové NMDA receptory v mozku

rychle nastupující účinek, ale postupně se ↓ až vymizí, již do 6 měsíců

je slaběji účinný než levodopa nebo bromokriptin

NÚ méně a slabší, ale podobné jako levodopa (psychické poruchy, vzácně akutní toxická psychóza, euforie, epilepsie, dermatologické reakce – livedo, periferní edém, bolesti hlavy, srdeční městnání, posturální hypotenze, GIT – nauzea, nechutenství), + anticholinergní úč.

I: všechny typy parkinsonismu (až na lékový), akinetická krize

ovlivňuje všechny 3 příznaky PN: zlepšuje mírnou bradykinezi, třes a rigiditu

lze užívat v počátku terapie než nastoupí účinek levodopy

k tlumení pozdních hybných komplikací (i jako infusní kůra)

amantadinsulfát – inj. – řešení akutních stavů (akinetická krize, pooperační stavy s nemožností p.o. léčby)

ANTICHOLINERGNÍ LÁTKY

pro potlačení hypercholinergní aktivity ve striatu, což vede k ústupu hypersalivace a tremoru a ke zmírnění rigidity

neovlivňují bradykinezi

volena jsou anticholinergika s převahou účinku v CNS

I: „mladší“ pacienti s PN bez kognitivního deficitu, jiné PS, zmírňují extrapyramidové příznaky vyvolané neuroleptiky (ale mohou zhoršit tarditivní dyskinézy), aterosklerózou a encefalitidou

Dříve léky první volby (již přes 100 let)

Dnes: adjuvantní (doplňková léčba) – převážně v kombinaci působí synergisticky s levodopou

U mírnějších forem PN s třesem – lze jimi zahájit jako monoterapie

Mohou nevhodně interferovat s demencí, která se u PN jako jeden z příznaků vyskytuje poměrně často.

Nové léky méně NÚ

KLASICKÁ ANTICHOLINERGIKA

ANTIHISTAMINIKA

TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA s výraznějšímí anticholinergními účinky

Klasická anticholinergika

Nežádoucí účinky

centrální: ospalost, bradypsychie, změny nálady, zmatenost, až bludy a halucinace (viz. význam acetylcholinu v CNS, v procesech učení, naopak - centrální působení po otravách atropinem, skopoalminem)

po aplikaci vysokých dávek zmatenost, halucinace, podrážděnost, riziko vzniku lékové závislosti !!!!

periferní: sucho v ústech, rozmazané vidění, mydriáza, retence moče, zácpa, tachykardie, arytmie, nauzea, zvracení, nitroočího tlaku

Při náhlém vysazení – hrozí akinetická krize a těžký stav podobný neuroleptickému malignímu syndromu!

KI: hypertrofie prostaty, obstrukční ileus, glaukom, těžká hypertenze, tarditivní dyskinézy, terapie jinými anticholinergiky a antidopaminergními látkami

ZÁSTUPCI užívají se léčiva, která dobře pronikají do CNS a v porovnání s atropinem mají

menší parasymatolytické účinky v periférii:

biperiden AKINETON tbl, inj i nitrožilně v rámci první pomoci při akutních polékových dystonických reakcích,

které mnohou být velmi těžké

procyclidin KEMADRIN tbl ovlivňuje všechny složky parkinsonského syndromu - svalovou ztuhlost, třes,

hypokinezi až akinezi

Ostatní anticholinergika

- jen ty s výraznějšími anticholinergními účinky

- všechny tyto léky však působí obdobné NÚ – tachykardii, zácpu, sucho v ústech, poruchy mikce, a mohou vyvolat, zejména u starších pacientů, zmatenost

tricyklická antidepresiva (amitriptylin)

H1-antihistaminika - sedativní

• Diethazin (DEPARKIN) – viz také výše • Fenothiazinový derivát

• Antihistamin., anticholinergní (nikotinové i muskarinové), antiandrenergní účinky

• Na všechny 3 příznaky: třes, hypokineze, méně rigidita

• I: parkinsonismus i při terapii neuroleptiky, morbus Menier

• Metixen (TREMARIL) • Antihistamin, anticholinergní, antispastické, antitremorozní účinky

• Orfenadrin (DISIPAL, NORFLEX inj., tbl ) • velmi dobře snášen i u starých se senilními a depresivními stavy

• spolu s analgetiky terapie bolestivých syndromů a svalových spasmů

Nežádoucí účinky antiparkinsonik - shrnutí

levodopa +

inhibitor

dekarboxylázy,

bromokryptin

nauzea, posturální hypotenze, dyskinézy, noční

můry, psychóza

selegilin při kombinované léčbě výskyt NÚ levodopy

a agonistů dopaminových receptorů

anticholinergika obstipace, retence moči, porucha akomodace,

suchost sliznic, zmatenost

Farmakologické strategie

i) základní léčba - časná fáze onemocnění bez komplikací, postupné nasazování léčby dle stavu pacienta: selegilin, amantadin

L-DOPA (její podání lze odkládat jen do okamžiku, kdy funkční omezení začne ↓ kvalitu pacientova života), postupně ↑ dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon

přímí agonisté dopaminu (bromokriptin, dihydroergokriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol) v kombinaci s L-DOPA, u mladých nemocných i v monoterapii, postupně ↑ dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon

anticholinergní preparáty (pouze u nemocných do 65 let věku, bez známek kognitivní poruchy)

ii) speciální léčba - pozdní stadium onemocnění s komplikacemi - léčiva ad i) v odpovídajícím dávkování a dále dle potřeby: přímí agonisté dopaminu, inhibitory katechol-O-metyltransferázy

atypická neuroleptika, antidepresiva, anxiolytika a hypnotika

amantadin a anticholinergika (biperiden) v injekční formě

Antidepresiva při depresi u PN

SSRI – léky 1. volby u PN, velmi vhodné i pro starší pacienty (kromě

fluoxetinu): citalopram, fluvoxamin, sertalin, paroxetin aj., účinek

nastupuje rychle, mají i anxiolytický účinek, nesmí se kombinovat se

selegelinem, který se musí vysadit 3 týdny před SSRI (hrozí vznik

serotoninového syndromu spojeneého s hypertenzní krizí);

léky 2. volby u PN - bicyklická a tetracyklická AD - maprotilin,

mianserin, viloxazin či reverzibilní IMAOa (RIMA) - moklobenid, KI:

selegelin);

postavení tricyklických AD - u deprese s výraznou úzkostnou

složkou lze v počátku terapie kombinovat s anxiolytiky tricyklická AD

(amitryptilin) – anticholinergní působení podporuje účinek jiných

antiparkinsonik, večerní dávka může zlepšovat noční spánek svým

sedativním působením i zmírněním polakisurie a noční akinezy, ale

zvyšují riziko rozvoje demence a kardiotoxických účinků, proto se

dnes již příliš nepodávají

Algoritmus terapie PN

Parkinsonova nemoc (klinická diagnosa podle standardních kritérií)

zahájení léčby

lehké příznaky, působí mírné funkční omezení jasně vyjádřené příznaky, působí významné funkční omezení

věk do 65 let, bez

kognitivní poruchy

věk nad 65 let nebo

kognitivní porucha

onemocnění se začátkem ve věku

do 45 let, bez kognitivní poruchy

onemocnění se začátkem ve věku

45-65 let, bez kognitivní poruchy

onemocnění se začátkem nad 65

let nebo s kognitivní poruchou

selegilin, amantadin,

event. anticholinergika

(při dominujícím

klidovém třesu)

bez medikace

agonista dopaminu v monoterapii až do max. dávky;

při nedostatečném efektu přidat

L-DOPA

L-DOPA v kombinaci s

agonisty dopaminu

L-DOPA v monoterapii

(nepodávat anticholinergika,

selegilin, agonisty dopaminu)

postupně zvyšovat dávky podle

snášenlivosti a efektu

jasné zlepšení stavu hybnosti hybnost se nezlepšila ani po měsíci léčby

1000 mg L-DOPA denně

pokračovat v léčbě diagnosa Parkinsonovy nemoci je

zpochybněna, doplnit další vyšetření

Děkuji za pozornost…