El comportamiento celular es regulado por numerosas señales químicas y físicas extracelulares. Dichas señales contienen información espacial (estructural) y temporal (dinámica). Las interacciones específicas de las señales con moléculas receptoras celulares generan señales

intracelulares (transducción de la señal). Los receptores acoplan el estímulo (=señal) con la respuesta (“input-output”).

Cada tipo celular expresa una combinación de receptores particular que determina el rango de señales extracelulares que sensa y el rango de respuestas generadas.

Las señales intracelulares se propagan a través del citoplasma y eventualmente el núcleo. Las señales exhiben rangos de amplitud, frecuencia, duración y distribución espacial característicos. La propagación molecular de la información involucra cambios de estado . Los cambios de estado de las moléculas señal se acoplan en tiempo y espacio. El acoplamiento genera patrones, que describen secuencias o vías de señalización y que frecuentemente se

interconectan formando redes. Las moléculas señal predominantes son proteínas que poseen una estructura y función modular. Proteínas adaptadoras y “scaffolds” utilizan múltiples dominios de interacción para ensamblar

complejos de señalización y para anclarse a un compartimiento subcelular. Los complejos de señalización facilitan la compartimentalización y la especificidad de los eventos. Algunas proteínas de señalización funcionan como interruptores o “switches” moleculares y controlan la

activación/inactivación de múltiples vías o subredes. Las redes de señalización se caracterizan por la robustez, propiedad que depende de la conectividad y

arquitectura de la red, y que proporciona resistencia a las perturbaciones del medioambiente.

es regulado por numerosas ñales

Parte 1

survival

proliferation

apoptosis

Hanahan & Weinberg, Cell 2000

Esquematización de subredes que regulan el comportamiento celular

La transferencia de información entre componentes de señalización involucra cambios de estado

cambio de estado controlado (positiva o negativamente)

por múltiples modificaciones

El cambio de estado es inducido por un evento = señal (“input”) que

produce una respuesta (“output”).

cambio de estado de un substrato controlado por un par de enzimas

de efectos antagónicos

Kim & Pawson, Cell 2010

En la célula existen varias posibilidades de cambios de estado

(ej. receptores)

(ej. GTPasas)

(ej. factores de

transcripción)

(ej. proteínas adaptadoras)

Numerosas modificaciones post-traducción covalentes generan cambios en el comportamiento de las proteínas

Las modificaciones post-traducción pueden alterar la estructura, interacción, localización y estabilidad de las proteínas

OH

PO3=

NH3+

NH-C2H3O

(a) Serina y fosfoserina(b) lisina y N-acetil lisina Los aminoácidos se representan en formato de varillas con la superficie molecular superpuesta. Tanto el grupo fosfato como el acetilo incrementan el tamaño de la cadena lateral. El potencial electrostático de la superficie es indicado en rojo (negativo) y en azul (positivo). La fosforilación introduce una fuerte carga negativa mientras que la acetilación disminuye la carga positiva de los respectivos residuos no modificados.

Frecuentemente múltiples cambios de estado están acoplados

tirosina quinasa Src

conformation change

/dephosphorylation

Los sistemas de procesamiento de información operan de manera análoga a diferentes escalas

(redes)

(nano-microseg, nm) (miliseg-seg, nano-m) (seg-hs, m-mm)

bacterias- sensado de nutrientes (plasticidad metabólica, ej. operon lac)- quimiotaxis (movilidad direccionada, ej. sistema Che)- “quorum sensing” (respuesta a la densidad poblacional, ej AHLs)

eucariotas unicelulares (levaduras, Dictyostelium)- sensado de feromonas (apareamiento o “mating”)

- quimiotaxis (migración direccionada)

eucariotas pluricelulares- gran complejidad de señales (hormonas, citoquinas, adhesión, factores de crecimiento, etc)

La señalización opera en distintos niveles de complejidad biológica

Señales reguladoras de migración en bacterias (quimiotaxis)

Alberts et al, BMC 2002

A: movimiento direccionado(rotación de flagelos en

sentido anti-horario)

B: movimiento al azar(rotación de flagelos

en sentido horario)

Receptores quimiotácticos (R) no ocupados o unidos a una molécula repelente activan la histidina-quinasa CheA, la cual fosforila y activa al regulador CheY. CheY fosforilado interacciona con el componente del motor FliM, e induce la rotación del flagelo en sentido horario y la migración al azar. La fosfatasa CheZ defosforila a CheY. La metilación/demetilación del receptor controla su sensibilidad del receptor (adaptación).

sentido horario(migración al azar)

adaptador protein

histidin-kinasa

regulador

fosfatasa

FliM

repelente

motor del flagelo

FliM

methylation (MT)/

demethylation (ME)

Bacterias flageladas (E. coli, Salmonella) responden a gradientes de moléculas atractoras o repelentes adoptando diferentes patrones de migración: direccionado (A) o al azar (B). Este comportamiento es regulado por un circuito de señalización robusto con capacidad de adaptación (metilación/demetilación).

R

Rm* CheA* CheY* M

MT* ME*R

CheZ*

Señales de confinamiento o densidad poblacional “quorum sensing” (QS)

Bacterias Gram negativas sintetizan y secretan moléculas que actúan como autoinductores, por ejemplo las acil homoserina lactonas (AHLs), sintetizadas por la enzima AHL sintasa (LuxI). En condiciones de confinamiento o alta densidad bacteriana, la concentración de AHLs supera un umbral requerido para unirse a una proteína que actúa como receptora (LuxR), que se une al ADN y regula la expresión de numerosos genes blanco (incluído el Luxl) que responden al “quorum sensing”.

Sistema LuxI/R de Vibrio fischeriLi & Nair, Protein Sci 2012

S-Adenosyl Metionina (SAM) + acyl Acyl Carrier Protein (ACP) AHL

umbral

degradado feedback +

Genes regulados por éste sistema de QS están relacionados con virulencia, resistencia a antibióticos, etc.

quorum sensing on

off

umbral

Señales inductoras de migración direccional en Dictyostelium (quimiotaxis)

En ausencia de nutrientes las amebas de Dictyostelium (musgo) secretan cAMP de modo intermitente. El cAMP estimula receptores acoplados a proteínas G en la superficie de células vecinas y promueve una respuesta migratoria quimiotáctica que facilita la movilidad colectiva, la agregación de las células y el subsecuente desarrollo de un órgano productor de esporas.

cAMP

patrones espiralados de migración

hopf.chem.brandeis.edu/.../spiral/index.html

ameba

cuerpofructífero

receptor acopladoa proteínas G

regulación delcitoesqueleto,migración, transcripción

Señales reguladoras de crecimiento direccional (quimiotropismo) en levaduras

no estimuladas estimuladas

(polarización)

Células haploides de levadura secretan un factor de apareamiento (feromona) ao a que estimula receptores acoplados a proteínas G en células que secretan el factor alternativo. El receptor activo dispara respuestas relacionadas con el crecimiento polarizado y el arresto del ciclo celular. ~ 200 genes involucrados.

Alberts et al, BMC 2002; Lodish et al, MCB 2004

Lee et al Integr Biol 2012

grad

ient

e de

fero

mon

a

Ste: “sterile” mutants

(WASP)Ste20

Ste11

Ste7

Fus3

Pak

MAPKK

MAPK

cell division arrest

Ste5

cytoskeletal rearrangement,polarized growth

pheromone

Ste18/Ste4

MAPKKK

Ste12

Cdc42

polarización

Péptidos con N-formil-metionina (fMLP) secretados por bacterias estimulan receptores acoplados a proteínas G en la superficie de neutrófilos, induciendo una respuesta quimiotáctica, y la liberación de microbicidas.

liberación de una pequeña cantidad de formil-Met-Leu-Phe (fMLP) con una micropipeta.

respuesta:polarización

respuesta:migraciónhacia la fuentede péptido

Alberts et al, BMC 2002

Señales inductoras de motilidad direccional en neutrófilos (quimiotaxis)

video disponible a:http://www.biochemweb.org/fenteany/research/cell_migration/movement_movies.html

sensado deInformaciónespacial

formil-péptidos se unen a receptores FPR acoplados a proteínas G presentes en monocitos y neutrófilos.

respuesta biológica: polarización y motilidad, producción de ROS, secreción de proteasas

lamela

Los espermatozoides responden a diferentes gradientesLos espermatozoides de diversas especies de mamíferos responden a gradientes químicos (quimiotaxis), de tempertura (termotaxis) y a corrientes de fluído (reotaxis). Se supone que estos gradientes guían los espermatozoides en el oviducto hasta el ovocito.

reotaxis

Perez-Cerezales et al Asian J Androl. 2015

quimiotaxis (a progesterona)

cuando la célula sensa el gradiente (1) reduce la frecuencia de cambios de dirección o giros. Incrementa los giros en ausencia de gradiente (2)

1

1

2

termotaxis

PlantasRespuesta al sombreado (“shade avoidance”)

Los fitocromos alternan entre 2 estados regulados por luzroja (660 nm) y roja lejana (~730 nm)

La respuesta al sombreado es controlada por moléculas fotoreceptoras, ej. fitocromos. Los fitocromos son quinasas de Ser/Thr con localización citosólica y nuclear.

luz roja lejana (FR)

Las disminución de la relación R/FR promueve la forma Pr y se induce la respuesta de las plantas al sombreado. La respuesta al sombreado depende de factores de transcripción (Phytochrome-Interacting Factors, PIFs) que regulan la expresión de diversos genes.

Pr, inactivo Pfr, activo

luz roja (R)

↓PIFs↑PIFs

660 nm

730 nm

Las plantas de la derecha son sujetas al sombreado (baja relación rojo/rojo lejano).Responden elongando sus tallos y los pecíolos, y variando la posición de las hojas.

luz normal luz normal

luz normal luz normal

sombreado

sombreado

Una señalización compleja guía el crecimiento axonal en el desarrollo del sistema nervioso

Thanos & Mey, BBRC 2001

Factores tróficos estimulan la supervivencia neuronal y la elongación axonal; moléculas de adhesión y de direccionamiento (repelentes y atractoras) controlan el tropismo de los axones hacia su blanco.

1) Fibroblastos asociados al tumor secretan factores (ej. HGF/SF) que estimulan receptores c-Met en las células tumorales y promueven la migración.

2) Células tumorales secretan factores (VEGF y bFGF), que estimulan a receptores en las células endoteliales e inducen angiogénesis.

3) Fibroblastos y células endotelialessecretan enzimas latentes como MMPs y uPA,que son activadas en contacto con el invadopodio de la célula tumoral, y degradanla ECM y los ectodominios de las caderinas, promoviendo la invasión celular.

4) La degradación de la ECM libera factores como el TGFb y el EGF que promuevenangiogénesis y proliferación de la célula tumoral.

5) La degradación de la ECM expone sitiosRGD que estimulan integrinas celularespromoviendo la migración.

6) La activación de vías de señalización en la célula tumoral estimulan proliferación (ras, b-catenina), motilidad (FAK, MLCK) y supervivencia (PI3K/Akt).

Múltiple señalización existe en el microambiente de una célula tumoral

Liotta & Kohn, Nature 2001

3

3

2

1

4

3

5

6

4

Mecanismos involucrados en la señalización intercelular/intracelular

Síntesis/generación de señales (proteínas, péptidos, esteroides, etc)

Propagación (rango de acción espacio-temporal)

Detección receptores (célula o efector blanco)

Respuesta (nivel celular, molecular)

Eliminación de la señal y terminación de la respuesta

Uniones en hendidura: permitenel pasaje rápido de pequeñas moléculas señal entre células adyacentes. Ej: Ca++ y cAMP

señalización endócrina - lenta (difusión, transporte vascular)

- hormonas en baja concentración

- receptores de álta afinidad (nano-picomolar)

En los organismos pluricelulares las señales extracelulares se propagan en diferentes escalas o rangos temporales

Alberts et al, BMC 2002

señalización sináptica, parácrina, autócrina- rápida

- neurotransmisores en álta

concentración

- receptores de baja afinidad

(micromolar)

minutos, horas milisegundos, segundos

Las señales rápidas y de acción local

tienen en general una vida media

funcional corta, a causa de diferentes

mecanismos: inestabilidad, dilución,

degradación enzimática, captación,

inmobilización/enmascaramiento,

modificación, etc.

Las señales extracelulares se propagan en diferentes escalas o rangos espaciales

AUTOCRINE

Permite coordinar la función de grupos celulares,p. ej. La agregación de las amebas de Dictyostelium

mediada por el cAMP, o la expansión monoclonalde linfocitos T activados por interleuquina-2.

Alberts et al, BMC 2002

Ej. Células presentadoras de antígenos y linfocitos T .

Ej. Factores de crecimiento (FGF), citoquinas, NO.

Ej. Insulina sintetizada por células b del páncreas.

Oria et al, Nature 2017

1 RGD peptide per nanodot

La inter-relación entre diferentes señales genera diversidad de respuestas

YAP and TAZ son proteínas reguladoras de la proliferación y sobrevivencia. En su forma inactiva se localizan en el citosol. En su forma activa se translocan a núcleo donde se unen a factores de transcripción específicos y promueven expresión génica.

El experimento evalúa el efecto combinado de 2 estímulos estracelulares sobre la activación de los reguladores YAP y TAZ: 1) el espaciamiento de ligandos de integrinas y 2) la rigidez de la matriz donde se encuentran esos ligandos.

RG

D p

eptid

es s

paci

ng (n

m)

YAP/TAZ, nucleo-cytoplasmic localization

Rigidez o elasticidad (kPa)

La dinámica de la señalización codifica información temporale induce respuestas biológicas específicas

Purvis & Lahav, Cell 2013

EGF NGF

LPSTNFa

-irradiation UV-irradiation

activity

activity

levels

diferentes señales (“upstream”) disparan

diferentes patrones dinámicos de la misma molécula blanco (“downstream”).

Además, promueven distintas respuestas biológicas.

La dinámica de una señal refiere a la forma de la curva que describe las variaciones de concentración, actividad, estado, o localización de una molécula en función del tiempo.

El modo de señalización codifica información en la frecuencia, amplitud, duración, y otras características de la dimensión temporal de la señal.

La rapidez de la respuesta depende de la arquitectura y organización de las vías/redes de señalización

Las escalas temporales de las respuestas dependen de la complejidad de las vías intracelulares involucradas.

Alberts et al, BMC 2008

La duración o persistencia de una señal depende de su tasa de recambio o “turnover” en la célula

100 molec/seg 1000 10 1000 + 100 - 1000 = 100señal ↑producción/↓degradación cción total (molec/cel) duración (seg) cambio 1 seg posterior a la estimulación

10 molec/seg 1000 100 1000 + 10 - 100 = 910x10 ↑

1000 + 100 – 10 = 10901000 + 1000 – 100 = 1900

x10 ↑

x10 ↓x10 ↓

tasas de magnitud del

El recambio o “turnover” de las

señales es el resultado de las tasas de producción y eliminación. Este parámetro influye en la dinámica de la respuesta.

tiempos de vida media

↑ indica incremento en la síntesis/generación; ↓ indica incremento en la degradación/inactivación de la señal

La combinación de señales extracelulares determina la respuesta celular

Alberts et al, BMC 2002

Cada tipo celular expresa una combinación de receptores específica, que determina el rango de señales (A, B, C, etc) capaces de sensar, y también el rango de respuestas.

Los sistemas de señalización celulares muestran un comportamiento análogo a compuertas lógicas (“logic gates”)

Las compuertas lógicas especifican una respuesta (“output”)

binaria dependiendo de la combinación de 2 estímulos (“inputs”).

(exclusive or)(inclusive or)

Cdk

Las Cdk integran señalización de varias vías (“inputs”),

que regulan de manera positiva y negativa su actividad.

Ejemplo: Quinasas dependientes de ciclinas o CDKs.

Ejemplo: Promotores pueden integrar señales de múltiples vías/redes de señalización

En linfocitos T activados por células presentadoras de antígenos, una respuesta importante de la señalización de TCRs (“T-Cell Receptors”) es la activación del promotor de la citoquina IL-2. IL-2 promueve supervivencia y proliferación de los linfocitos T activos. El promotor de IL-2 actúa como una compuerta “AND” integrando

señalización de 2 vías (“inputs”) distintas que activan factores de transcripción diferentes (NFAT y AP-1).

NFAT: Nuclear Factor of Activated T cellsAP-1: Activator Protein-1

El promotor de IL-2 tiene sitios de unión adyacentes para NFAT y AP-1, que se unen de manera cooperativa para activar la transcripción de diversos genes blanco.

Diferentes señales extracelulares (“inputs”) convergen y refuerzan la activación de vías de señalización intracelulares comunes

(= Adrenalina, secretada por la gl. adrenal)(secretada por el páncreas)

(secretada por la hipófisis)

“mensajero secundario”

“mensajero primario”

Los receptores para cada hormona son diferentes pero éstos activan mecanismos de

señalización intracelular similares: ej. activando proteínas G Adenilato ciclasa cAMP.

La actividad relativa de subunidades Ga estimuladoras e inhibidoras determinan la actividad de la adenilato ciclasa e impactan en los niveles del segundo mensajero cAMP.

Lodish et al MCB2004

Diferentes señales extracelulares convergen y modulan de manera positiva o negativa vías de señalización intracelulares comunes

(output)

(input 1) (input 2)(integration)

Una señal puede desencadenar respuestas diferentes dependiendo del tipo de receptores estimulados y la maquinaria molecular asociada

Alberts et al, BMC 2002

acetilcolina, molécula señal

síntesis: cholina acetyltransferasa

degradación: acetylcholine esterasa

contracción

receptores

nicotínicos(ion channels)

↑Na+ in

Na+ acetilcolina

célula muscular esquelética

↑Ca2+

contracción

célula muscular lisa

Gq-PLC-Ca2+

secreción

Gq-PLC-Ca2+

célula de glándula salival

acetilcolina

receptores muscarínicos (GPCRs)

relajaciónGβ - ↑K+

out

acetilcolina

célula muscular cardíaca

El número y afinidad de los receptores celulares pueden cuantificarse de curvas de saturación

La unión específica del ligando a los receptores celulares es saturable (curva B). La unión inespecífica del ligando a otros sitios no se satura dentro de un rango de concentración similar (curva C). Para obtener la unión específica se debe restar la unión inespecífica a la unión total: B = (A) – (C). De la curva B se puede determinar el número de receptores por célula y su afinidad

o fuerza de unión por el ligando (Kd). El valor de Kd equivale a la concentración de ligando que satura el 50% de los receptores en el equilibrio. El valor de Kd refleja la afinidad del receptor por el ligando. A menor valor de Kd mayor afinidad.

Kd = [L-R][L] x [R]

Los receptores son proteínas que se unen específicamente a la molécula señal (= ligando) e inician una respuesta en la célula blanco.

constante de disociación enel equilibrio:

Lodish et al 5Ed

L + R L-R

(L)

(L-R

)

Receptores de insulina

La especificidad es una propiedad relativa y dependiente del contexto.

Interacción péptido-dominio proteico

Superficies complementarias de interacción

La afinidad es una propiedad absoluta e intrínseca a la fuerza de unión entre las moléculas involucradas.

En general la afinidad correlaciona positivamente con el área de interacción. Involucra interacciones electrostáticas, puentes de hidrógeno, hidrofóbicas)

Por ej. para un anticuerpo anti-fosfotirosina:

superficie de interacción

superficie de interacción

La afinidad de la interacción puede ser regulada por fuerzas mecánicas

stretching

Conformación preferencial para la unión de la integrina a5b1

Conformación preferencial para la unión de la integrina avb3

Afinidad de la unión, sensogramas SPRrelaxed

strained

Hu et al, Prot Sci 2017

Cao et al, ACS Nano 2017

La interacción de talina con vinculina es regulada por fuerzas mecánicas

estructura de talina

Los sitios de interacción en fibronectina con integrinas son regulados por fuerzas mecánicas

fuerza

VBS accesible

Ha et al, Molec Cell 2004; Daugherty & Gottardi, Physiol 2007

Fosforegulación de interacciones de beta catenina

APC

β-cat

La afinidad de la interacción puede ser regulada por modificaciones post-traducción

KD APC fosforilado – β-cat ~ 10 nMKD APC no fosforilado – β-cat ~ 3 µM

calorimetría isotérmica de titulación (ITC)

Análisis cuantitativo del estímulo-respuesta

Brent FEBS Lett 2009

agregado de la feromona(señal extracelular)

Sistema de señalización del comportamiento de apareamiento de S. cerevisiae.

curva 1. reclutamiento de la proteína “scaffold” Ste5 a la membranacurva 2. activación de MAPK Fus3curva 3. activación del factor de transcripción Ste12curva 4. expresión de un gen blanco de Ste12 (ej. Fus3)

Lodish et al 5Ed

(1 nM)

En muchos casos la respuesta fisiológica máxima no requiere de la saturación de los receptores. En el ejemplo debajo ~ el 80% de la respuesta máxima ocurre a una concentración de ligando equivalente al Kd.

Los experimentos muestran que la propagación de la señal desde la membrana al núcleo ocurre en pocos minutos, y el comportamiento dinámico de distintos componentes es similar.

Lig-Rec Ste5 Fus3 Ste12 transcripción (ej. Fus3)

(ver hoja 13)

La respuesta al estímulo puede ser gradual o abrupta

Las respuestas biológicas ultra-sensibles ignoran o filtran estímulos por debajo de un valor umbral ( ).

hyperboliccurve

sigmoidalcurve

Diversos mecanismos producen una respuesta ultrasensible. Por ejemplo la unión cooperativa de múltiples ligandos para activar a una molécula.

unión cooperativa

unión cooperativa

Retroalimentación positiva: Generación de sistemas biestables

inactivo

Retroalimentación positiva (transición G1/S)

activo

fosforilación

+ +duplicacióndel ADN

estimulación

Los sistemas biestables generan una respuesta (on) sostenida (“memoria”)

ante estímulos o señales transitorias.

off

onsistema biestable

Alberts et al MBC 2015

señal

ON

OFF

retroalimentación

positiva

Retroalimentación positiva: Generación de sistemas biestables

Retroalimentación positiva. CAM kinase II

Los sistemas biestables generan una respuesta (on) sostenida (“memoria”) ante estímulos o señales transitorias.

De Koninck & Schulman, Science 1998; Alberts et al MBC 2015

Time (sec)

La generación del estado autónomo de CAM K II depende de la frecuencia de las oscilaciones de Ca2+.

0 1 Hz

4

2,5

1

OFF

Una vez autofosforilada una subunidad, se facilita la fosforilación de otra adyacente de manera independiente de Ca-Calmodulina (cooperatividad positiva).

retroalimentación positiva

estado autónomo

ON

señal

Retroalimentación negativa: Adaptación y comportamientos oscilatorios

phosphorylation activates the phosphatase

respuestaoscilatoria

respuesta deatenuación

El feedback negativo atenúa la magnitud de la respuesta (adaptación) y en ciertas condiciones genera respuestas oscilatorias.

Mecanismos celulares que disminuyen la sensibilidad de la respuesta

Las células tienen la capacidad de adaptarse o desensibilizarse (disminución de la respuesta) ante la exposición prolongada a un nivel de estímulo o señal.

Mol Biol Cell 2015

La agregación de receptores es un mecanismo que incrementala sensibilidad, el tipo y la magnitud de la respuesta

La oligomerización de los receptores de Fc y TCR inducida por la unión al ligando induce la partición de los receptores en rafts lipídicos (1) donde son fosforilados por quinasas (2). A su vez los receptores fosforilados reclutan quinasas citosólicas adicionales (ej. Syk, ZAP) (3) que fosforilan proteínas adaptadoras (ej. LAT) (4) y amplifican la señal.

Secuencia que muestra la formación de una sinapsis inmunológica.

péptido-MHC (verde) y la molécula de adhesión ICAM (rojo).

Grakoui et al Science 1999

mast cell

La agregación de receptores restringe su difusión en la membrana y facilita la activación simultánea de múltiples moléculas de señalización intracelulares.

Simons & Toomre, NRMCB2000

macrophage ordendritic cell

T cell

La agregación de integrinas refuerza la adhesión y promueve la señalización

Agregados de integrinas en las adhesiones focales (verde, flechas).

Acumulación de fosfotirosina en las adhesiones (flechas).

umbralumbral

Tam

año

de a

dhes

ione

s

Activ

ació

n de

YAP

Adaptado de Oakes et al, JCB 2012; Elosegui-Artola et al, Nature Cell Biol 2016

La rigidez del substrato regula el tamaño de las adhesiones y la activación del factor regulador de transcripción YAP.

ligandos multivalentes, fuerzas

señalizaciónkinasa inactiva

kinasa activa

Fosforilación,mecanotransducción

fuer

zas

de tr

acci

ón

tam

año

tiempo

dinámica de 1 adhesión

La agregación de receptores de acetilcolina en las placas neuromusculares maximizan la transmisión de la señal en la sinapsis motora

Durante el desarrollo, los terminales nerviosos de las motoneuronassecretan el proteoglicano agrina, el cual contribuye a la agregaciónde los receptores de acetilcolina (puntos rojos) en las fibras musculares.

Terminales axonales de motoneuronas y agregación de receptores de acetilcolina (flechas) en las placas neuromusculares.

La agregación de quimioreceptores de motilidad bacterianos y mecanismos de cooperatividad aumentan la sensibilidad de la respuesta

La vía de señalización de la quimiotaxis en E. coli amplifica el estímulo ~ 50 veces (ej. 1% de cambio en la ocupación de los receptores induce un 50% de cambio en el sentido de rotación del flagelo. En el ej. se muestra una reducción en la actividad de CheA cuando el estímulo es un atractante.

Hazelbauer et al TIBs 2007

(Atractante, Serina, mM)Ac

tivid

ad d

e qu

inas

a C

heA

Sourjik & Berg, Nature 2004

Las distintas curvas representan cepas que expresan distintos niveles de receptores.Note que pequeñas variaciones en el rango de ~ 0,1 mM inducen grandes variaciones en la respuesta.