28 Farnrucologie

2.2. ANESTEZCE GENERALE I NHALATORI I

2.2.1 . Baze farmacolog i ce

Propr. fi2.-chim.:Starea fizicd: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etiiic) $i

din acest considerent asociat 9i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeazd'Solubilitatea ridicatd in lipide este o caracteristicA comund pentru toate anestezicele

inhalatorii, permifAnd o difuziune ridicatd prin bariera hematoencefalicd, cu o distribuire rapiddin creier. La extreme se situeazd: halotanul, cu lipofilia deta$at cea mai inaltA $i respectivprotoxidul de azot, cu cea mai mic6. Aceastd situare extremd, pe scara valorilor coeficien{ilorbe partai lipide - apa @/A) (tabelul I.l.), este in corelalie cu capacitatea 9i durata de stocare inlesutul ualjor gi explicd diferen{ele in privinla revenirii din anestezie, justificind starea psihicdreziduali prelungitd dupd revenirea din anestezie, pentru halotan'

2. 2. 1 . 1 . F armacocineticd

Calea de administrare este cea inhalatorie. Absorblia gi eliminarea au loc 1a nivelulepiteliului alveolar, ce realizeazd, o foarte mare suprafald schimb. Distribuirea este bifazicS:distribuire in creier intr-o primd fazir Si redistribuire in celelalte lesuturi in a doua faz6'Biotransformarea este o etapd de importanld micb pentru epurarea anestezicelor inhaiatorii 9irespectiv pentru revenirea din anestezie, dar contribuie la toxicitatea anestezicelor generale,prin metabolilii toxici formali (punctul 2.2.1-3-).

Biotransformarea conduce la doud tipuri de metaboli{i, toxici:- Toxici hepatici: compugi organici ce pot forma legdturi covalente cu proteine membranare

hepatice id" "*.,

prin biotrinsformarea oxidativd a halotanului apar: trifluoroetanol' acidtriiluoroacetic Ai radicalul liber clorotrifluoretil format in condilii de hipoxie);

- Toxici renali: fluoruri toxice la nivelul tubilor renali, apdrute prin biotransformareaanestezicelor fluorurate cum sunt halotanul 9i metoxifluranul'

Cinetica anestezicelor generale inhalatorii (vitezele de absorbfie, distribuire 9i eliminare)determind vitezele de induclie a anesteziei gi de revenire din anestezie 9i depinde de urmf,toriifactori:

- presiunea parliald sau concentralia relativd in aerul inspirat;- proprietdtile anestezicului: solubilitatea in singe 9i solubilitatea in lipide;-

^factori fiziologici: ventilafia pulmonard, fluxul sanguin pulmonar, debitul sanguin lanivelul !esuturilor.

Strtrea de echilibru se realizeazd cind presiunea parliald a anestezicului in fiecarecompartiment al organismului atinge presiunea partiala a anestezicului in amestecul inhalat.

ioeficientut itipanQie sdnge - gaz este raportul intre concentra{ia anestezicului in sAnge qiconceniralia in amistecul gazos, la starea de echilibru qi depinde direct de solubilitateaanestezicului in singe. Acest coeficient este determinant atAt pentru induclia anesteziei cat $ipentru revenirea din anestezie, ambele fiind cu atAt mai rapide cu cit coeficientul de partitierang" - gaz este mai mic, respectiv solubilitatea in sAnge a anestezicului este mai mic6.

Sotrrbilitntea sangttind cregte in ordinea: protoxid de azot > izofluran > enfluran > halotan.Pentru protoxidul de azot, cantitatea ce se dizolvd in sAnge fiind micd, presiunea par{iald ins1nge cieqte repede gi atinge repede (in circa 20 minute) valoarea de907o din presiunea parfialdin a*mestecul d" got" inhalat. Astfel se explicd induc{ia gi revenirea din anestezie mai rapidepentru protoxidul de azot, comparativ cu halotanul care este mult mai solubil in sAnge.^ Coificientul de partiyie ulei - gaz exprimd solubilitatea anestezicului in lipide 9iinfluenfeazd cinetica distribuliei in organism, induclia 9i revenirea din anestezie.

L

FarnncoLogia SNC

Creierul are o perfuzie sanguina inaltf, iar, datoritd lipofiliei ridicate, permeabilitatea prinrariera hemato - encefalicd este ridicatd pentru anestezicele generale. De aceea, concentralia:nestezicului in creier atinge rapid concentralia din sAngele arterial.

Jesutul adipos este slab perfuzat qi din acest motiv, cu toatd lipofilia inaltd a anestezicelor,distribuirea in lesutul adipos este tArzie gi nu permite realizarea echilibrului cu sAngele arterial,re parcursul duratei obignuite a anesteziei.

O solubilitate ridicatd in lipide, exprimatd printr-un coeficient inalt de parti{ie ulei - gaz,este corelatd cu o revenire totali intirziatl. din anestezie. Astfel, halotanul, care are osolubilitate ridicatd in lipide, se acumuleazA ffeptat in tesusutul adipos gi poate produce o starede mahmureald, dupd utilizarea pentru o opera{ie de lungd duratd.

Corelalia coeficien{ilor de partifie s0nge - gaz qi ulei - gaz cv induclia qi revenirea dinanestezie este prezentad in tabelul I.l.

TABELUL I.I.ProprietX(ile fizice gi farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii

(dupi Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu 2001; modificat)

Ane.stezitul general Coefcient de partitie(la 37 C) Presiunea devapori

(ntnHg la 2A' C)

Concenlraliade ttapori

ntaxitnd (o/o),la 2o0C

MAC*7o

(la I ann)sdnge/gazcreier/,sArtge

Lipide/sdttpe

H alofanlzofluranEnfluranSevofluranDesfluranProtoxid de azot

2,3t,+1.8

0,650,450.41

,9,6,1,7,J.l

5l45364827/.J

250115r60664

3233/-)2l87

a,]5t,2r,62,O6,0

105 x 1'

* MAC: concentratia alveolarf, minimd** O valoare a MAC % peste 100% indicl necesitatea unor condilii hiperbare pentru a atinge un MAC de I

2.2. 1 . 2. Farmacodinamie

Potenfa anestezicelor generale inhalatorii este masuratd in unitd{i MAC. MAC esteconcentratia alveolard minimd de gaz, ce previne motilitatea ca reaclie la o incizie chirurgicaldstandard, pentru 50 %o dintre pacienti. MAC este exprimatd procentual (procentul de gaz dintr-un amestec).

Potenla variazd invers proporlional cu MAC. Astfel: anestezicele potente, cum estehrlotanul. au MAC mic. comparativ cu un anestezic mai pulin potent. ca protoxidul de azot.care are. MAC foarte mare (tabelul I.1.).

Alli parametri ce pot exprima potenta anestezicd sunt:t MAC awake (supresia rdspunsului la comanda verbald) este concentra{ia alveolard

minimd, la care se pierde capacitatea de a rdspunde la cornanda verbalA, la 50 % dinpacien{i.

. CE 50 (supresia memoriei) este concentralia alveolard la care este suprimati capacitateade memorare ,la 50 Yo din pacienli.

MAC > MAC awake > CE 50 (memorie)Doza anestezicl relativl este apreciatd tinind seama de produsul:MAC x coeficientLtl de partilie slnge - gazPoten{a (in raport invers cu MAC) este:

- inaltd, la metoxifluran, haiotan;- medie, la eter, enfluran, isofluranl

29

30 Fantncologie

- mica, la sevofluran, desfluran;- extrem de mici, la protoxidul de azot.

Induc{ia gi revenirea din anestezie sunt:- rapide, la protoxid de azot, desfluran, sevofluran;- medii, la halotan, enfluran, isofluran;- lente, la eter.

2. 2. 1 . 3. Farmacotoxicologie

RA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip:- efecte secundate: cardiovasculare gi respiratorii;- efecte toxice: toxicitate renald (provocatd de fluorurile rezultate din biotransformare);- efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocatd de metabolili) gi hipertermie malignd.RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau ?n:- deprimare cardiovasculard, cu reducerea debitului cardiac qi hipotensiune arteriald,

consecintd a unei ac{iuni directe deprimantd miocardicd gi a ac{iunii de tip anestezicgeneral (marcatd la halotan);

- disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la adrenalind (fenomen^

obiqnuit la halotan).in cazul unei hipersecrefii crescute de adrenalind sau la asociere cu simpatomimetice, existd

riscul de precipitare a fibrilaliei ventriculare (risc major la halotan).E,xcep{ie face protoxidul de azot, la care apare o tendin![ spre hipertensiune arteriald, ca o

consecintd a stimuldrii simpatice (de durat[ scurtd, circa 10 minute).Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronuntatA, cu creqterea Pco2

arterial, provoacf, toate anestezicele inhalatorii halogenate. Isofluranul antreneazi o stimulareinifia16.

Toxicitatea hepaticl este raportatd la halotan (risc crescut) gi enfluran (risc redus).Incidenfa este rard (0,lVao la halotan), dar apare la cAteva zile de la anestezie, sub forma unuisindrom grav ce se manifestb cu febrd, greajd, vomA, icter, necrozd hepaticd gi mortalitate (in30 - 60Vo din cazuri). Riscul este crescut la administrdri repetate. Responsabili de hepatoto-xicitate sunt metabolilii rezultali din biotransforrlarea oxidativE a halotanuiui (trifluoroetanol,acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil lbrmat ?n condi{ii de hipoxie). Etioiogia parea fi de naturd idiosincrazicd, deoarece s-a pus in evidenld o particularitate geneticd a membra-nelor hepatocitare, care le face sensibile la metabolili:i halotanului, cu precddere in condilii dehipoxie.

Hipertermia maligni poate fi provoLraia de cdtre anestezicele halogenate (halotan,enfluran), la un grup foarte restrdns de indivizi (de ex. in 0,05 %o cazurt, la halotan), dar apareca un sindrom grav ce se manifestd prin cregterea dramaticd a temperatulii, acidozi gi rigiditatemuscularf,, cu evolu{ie posibild spre letalitate. Hipertermia malignd poate fi provocatd qi deblocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeazd fenomenul. Etiologia pare afi de naturd idiosinctazicd, fiind transmisd ereditar gi datoratd unei muta{ii in gena (cunoscutica receptorul ryanodin), care codificd canalele de calciu ce controleazd eliberalea ionuluicalciu din reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce blocheazbaceste canale de calciu), pe mdsurd ce halotanul este retras.

Toxicitatea renali, la nivelul tubiior renali, este provocatd de metaboli{ii fluorurd, rezultaliprin biotransfbrmarea anestezicelor fluorurate, ca halotan gi metoxifluran. Manifestarea clinicdconstd in deficit de concentrare a urinei, cu poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercrea-tininemie gi crepterea ureei in sAnge. Apare la doze mari sau utilizare prelungitd. Factorii favo-rizanti sunt: insuficienla renal6, varsta ?naintatf,, asocierea cu medicamente nefrotoxice (anti-biotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renald crescutd a restrAns utilizarea metoxifluranului laintervenfii le obstetricale.

Fannacologia SNC

2. 2. 1 .4. Farmacoterapie, farmacograf ieAnestezicele inhalatorii utilizate in prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran,

:nfluran, desfluran, sevofluran. Nu se mai utilizeazl: ciclopropanul (explozibil, potenfial mare.ritmogen prin sensibilizarea catecolaminergicd a miocardului), eterul (exploziv, foarte iritant,:omplicaliirespiratorii gi greafd postoperatorie) gi metoxifluranul (toxicitate crescutd renald).

Protoxidul de azot are poten{6 micd qi de aceea este utilizat in combinatie cu alte anestezice;e inhala{ie.

De electie:-"intediatrie: halotanul (deoarece nu prezintd hepatotoxicitate la copil gi are miros pldcu|;

+ - la astmatici: halotanul (deoarece relaxeazd muqchii netezi brongici).A vantaje terapeutice (comparalie) :- induclie rapidd (protoxid de azot, desfluran, sevofluran);- revenire rapidd (protoxid de azot, desfluran, sevofluran);- analgezie bund (protoxid de azot, eter);- miorelaxare bund (eter, isofluran);- absenla sensibilizdrii cordului la adrenalind (izofluran, desfluran, sevofluran);Dezavantaje terapeutice (comparafie) :- anestezie incompletd (protoxidul de azot se utilizeazd in combina{ie cu alt anestezic);- absen{a miorelaxdrii (protoxid de azot);- sensibilizarea miocardului la catecolamine, aritrnii (halotan);- hipotensiune arterialS, scdderea fluxului sanguin hepatic 9i renai (halotan);- hepatotoxicitate ia utilizare repetatl (halotan);- risc de nefrotoxicitate (metoxifluran, sevofluran);- hipertermie malignd (halotan, enfluran);- pote"lial convulsivant, in perioadele de inducfie gi de revenire din anestezie (enfluran);- bxacerbarea ischemiei miocardice, la pacienlii cu boald coronariand (isofluran);- irita{ia tractului respirator, cu grea{6 gi vomd sau tuse gi bronhospasm (eter 9i respectiv

desfluran).Administrarea anestezicelor, in amestec cu oxigenul, se face inhalator, pe mascd deschisd

.au prin tehnici semiinchise sau inchise.

3l

NzoProloxid de uatl

hidrocarburi halogenate

Ilablun

eteri halogenali

FCtllF -c- CHllFBr

FR^ll'*t-?-?t

FR:

Denumirea R' Rr R.

Desfluran F_ F_F--

cH-e-F,,

EnJluranF...

cFt-o-F,,

ct- F_

lsofluran F- ct-F.'

cH-o-F,,

Metoxifluran H3C-O- cr- ct-Sa'ofluran F- Fgr F-cHz-O-

Fig. I.tr. Structurile chinrice ale principalelor anestczice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburihalogenate gi eteri halogenafi

32 Farmacologie

2.2.2. GazePROTOXID DE AZOT

Sin.: N2O, Gaz ilariant.Fdin. pi Fter.:Analgezic mai potent decAt anestezic general.Inducfie scurtd (2 - 4 min), dar cu o fazd de excitalie bine marcatb (prin crize de rds qi

agitafie motorie). Revenire rapid[ (l - 4 min.).Indicat: in induclia anesteziei generale.Ftox.: efect imunosupresiv (deprimare medulard) gi anemie, la utilizare prelungitd sau

repetatd.

2.2.3, Eteri nehalogenaliETERUL ETILIC

Fdin. gi Fter.:Perioada de incluc{ie tungd, (fazd de excitayie lungd), in lipsa preanesteziei (15 - 20 min.).Trezirea din narcozd, cca 30 min. (20 - 40 min).Efect analgezic, miorelaxant central Si curarizant cntidepolarizant (antagonizat de

neostigmini).lndicalie: ca anestezic general,

toxice hepatice). Actualmente nu seFtox qi Fepid.:Efect iritant pe nrucoase 9i provoacd hipersecrelie in

postoperatorie. Se combate prin otropitld, in preatteste:ie.CI: astmatici gi boli pulmonare;Risc de explozie.

cdile respiratorii, grea{l qi vomd

2.2.4. Derivati halogenafiHALOTAN

Redistribuire masivd in lesutul adipos, datorita lipofiliei inalte, dar lentd. corespunzAtoareperfuziei slabe a acestui lesut. Consecin\e'. stocarea in lesutul adipos, cu efecte rezidualepreluttgite clupd revenirea din anestezie..

Biotransformare semnificativf, (cca. 307a), la nivel hepatic, prin oxidare, cu formare debromurd, clorurd Si ntetaboliyi organici hepatotoxici'. trifluoroetanol, acid trifluoroacetic qiladicalul liber clorotrifluoretil format in condilii de hipoxie.

Fdin. qi Fter.:Potenld anestezicd nwre, comparativ cu eterul 9i

halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.1.)'Perioada de inclucyie scurtd (3-5 min.). Trezirea din narcozf,, relativ

cu efecte reziduale prelungite (stare de" nruluttureald").Efect mioreLaxrut bwr.Relaxeazd muSclii netezi brortsicr, fiind util la astmatici.

la cardiaci gi hepatici (nu are efecte deprimante cardiace 9imai utilizeazd dec6t in lipsa altor anestezice.

cu celelalte anestezice inhalatorii

rapida (5-10 dar

Farnncologia SNC

Utilizare curentA. De eleclie tn pediatrie, deoarece. nu prezintd hepatotoxicitate la copil gi::e miros pl6cLrt.

Ftox. qi Fepid.D e p ritnd re sp ircQia (refl exele respiratorii).Deprimd irtinta cu bradicardie, scAderea debitului cardiac, hTA gi reducerea debitului

.:nguin hepatic gi renal.Cregte excitabilitatea cardiacd, cu tendin{d la aritntii. Existd riscul de precipitare a fibrila{iei

,eniriculare, in cazul unei hipersecrelii crescute de adrenalind sau la asociere cu.:npatomimetice.

Prezinti risc crescut de lrcputotoxicitate, la utilizare repetatA (prin metaboli{ii organici);-:zuri rare (0,1 %o), dar cu evolu(ie gravd gi mortalitate in 30-50 Vo din cazuri.

Hiperternie ntaligrtd, cu rigiditate musculard, in cazuri rare (0,05 %o), dar cu evolutie::lmaticA spre letalitate. Tratament cu dantrolen.

ENFLURAN

Profil farmacologic similar halotanului. Are utiiizare largd.Ivantaje:- induc{ie gi revenire, mai rapide (acumulare mai redusd in {esutul adipos);- relaxare musculard mai bund;- risc mai scAzut de aritmii gi sensibilizare la catecolamine mai redusd;- biotransformare mai redusA, cu risc mai mic de hepatotoxicitate.Dezavantaje:- biotransformare (27o) la fluorurd, excretatA renal; C/.' in irtsuficietla renctl.d;:- risc sLab de convulsii, deoarece provoacd excitalie SNC, la o dozd de doud ori mai mare

decit MAC gi chiar la doze mai mici, dacd hiperventilatia reduce presiunea arteriali aCOt; CI: cutecedente convulsive.

ISOFLURAN

Profil farmacologic similar enfluranului. Are utilizare larg6.Avantaje:- moleculd extrem de stabild, cu metabolizare redusd ---> toxicitate hepatici qi renald

scdzutd;- absente potenlialul aritmogen qi sensibilizarea miocardului la catecolamine;- absenta poten{ialului epileptogen caracteristic enfluranului.Dezavantaje:- risc de precipitare a ischeniei niocurdice, la pacienli cu boald coronariand.

DESFLURAN

Profil farmacologic similar isofluranului. Util in chirurgia ambulatorie, datoritd inductiei qirei enirii rapide (comparabile cu protoxidul de azot).

Dezavantaj: iritarea tractultti respirator, cu tuse Si bronlrcspasnt.

Fannttcologia SNC

Ftox.: deprintd respira!ia; provoacd laringospasnt.Fter. qi Fgraf.:Indicalii: induclia anesteziei; intervenlii scurte. Are utilizare largd.Pulberea se dizolvd extemporaneu,2,5oh in api distilatf,, ser fiziologic sau

roton6. Dozele sunt variabile in funcfie de: indicatie, sex Ei vdrstd. Bdrbatii:,rze mai mari.

35

solu!ie glucozatdgi tinerii necesitd

2.3.2. Benzodiazepine

MIDAZOLAM

Str. chim.: derivat 1,2-imidazol - 1,4-benzodiazepind.Fdin.:- Mecanism de acfiune: agonist GABA-4.- Efectele benzodiazepinelor: anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant, hipnoinductor,

inductor al narcozeil- Anestezic general cu induc{ie scurtd (aprox. 2 min) qi duratd relativ scut16 (cca. 45 min).Fter. qi Fgraf.:Indica{ii:- induclia anesteziei getterale; preanestezie; procedee endoscopice;- hipnotic.Posologie:- Induclia anesteziei dupd 2 min., la doza de 0,3 mg,&g, i.v. lent.- Pentru procedee endoscopice, doze de l-2 m5 i.v. lent.- In preanestezie, doze de 5-15 mg, i.m., cu cca25 min. inainte.- Ca hipnotic, 5-15 mg, oral.

N

^t"( a'\\ ll-1

".") Hrcoy-yYM""3 - -/\

H3c---l*y\"/=-) o " "'""o:'"p^a

Midazolam

cHsKetamina

Propofol

Etomidato

Propanidid

Fig. I.3. Anestezice generale intravenoase cu diverse structuri chimice:1,2- imidazol-1,4-benzodiazepine (midazolam) Si alte structuri

36 Fannacologie

2.3.3, Alte structuriKETAMINA

Str. chim.: asemdndtoare cu clrogul fenciclidina; ketarn.ina induce erforie ntai redusd.Fdin. pi Fter.:Mecanism de ac{iune: ctntagonist al receptorilor NMDA (N-metil-D-aspaltat), cu

antagonizarea efectului acidului glutamic, neuromediatorul aminoacid excitator cerebral cestimuleazd receptorii NMDA (situsul glutamic).

Induce anestezie disociativd, pacientul fiind conqtient, dardurere.

amnezic, imobil gi insensibil la

Stimuleazd descdrcdrile simpatice centrale cu stirnulare carcliacd,cardiac Si HTA;

cre$tere(t debitului

Incluclie scurtd (2-5 ntin.) qr duratd scurtd (5-10 min')'Indica{ie: limitat, in intervinlii cle scurtd dtnatd; asociatd cu diazepam' induce o anestezie

general6 satis{Zcdtoare pentru interven{ii diverse'UtrlA la pncienli cu deprimare cardiovascular6.Ftox. qi Fepid.:- cl ep riln d re sp i ralict ;- creqte fluxul sanguirt cerebral;- prodrrrn hatucinalii postoperator (coSmaruri), nrti pu{in ntarcate Ia copil; de aceea nu

are utiLizare largd, clar este utilizatd in pediatrie petftnt inlentenlii minore';CI: HTA, accident vascular cerebral.

3. HIPNOTICE 9l SEDATIVE3.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $l FARMACOLOGICE

3.1 .1 . Baze fizioPatologice3.1 .1 .1. Somnul fiziologic

Sontnul reprezint[ o stare de repaus a organisrnului, care altemeazd periodic cu starea deveghe, constituind bioritmul veghe - somn, nictemeral (circadian)'

Se manifestS prin unele modificari de ordin cantitativ ale funcliilor psihice, motorii 9ivegetative, comparativ cu starea de veghe.

Nivelele st6iii de vigilitate gi de somn sunt in corela{ie cu activitatea sistemului reticulatascendent activator (SAA), in special por{iunea rostrala (mezencefal 9i punte)'

Sornnul este necesar la toate vdrstele, pentru contribu{ia sa in:- men{inerea echilibrului psiho - fiziologic $i sAnAtdtii;- procesul de cregtere la coPii;- activitatea normalS din starea de veghe.Modificlrile func(iilor fiziologice in timpul somnului fiziologic:- toate func{iile fiziologice se afld la nivel bazal;- starea cie congtienld este suprimatd; subconqtientul nagte vise;- motilitatea voluntard este abolit[;- motilitatea reflexd este diminuatd; pragul reflexelor este crescut; excitaliile exteme nu pot

fi receplionate sub o anumitd intensitate;

Farnncologia SNC

- mu$chii striati sunt u$or relaxafi,- scade tonusul centrului termoreguiator, cu hipotermie uqoari;- scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de CO2 in sdnge 9i

instalarea acidozei;- cre$terea tonusului vegetativ PS (trofotrop), cu bradicardie gi cregterea timpului de repaus

cardiac (diastol6);- metabolismul bazal este diminuat.Revenirea la starea de vigilitate se face:- fie spontan, la comanda fiziologicd;- fie for{at, la interven{ia unor stimuli de intensitate relativ mare, interni (coqmaruri, dureri

interne) sau externi (zgomote, ceas deqteptdtor).Tipurile de somn:Somnul este constituit din doud tipuri de somn, care in mod normal se succed periodic,

avind un caracter ciclic:- somnul lent (NREM = non raPid eye movement));- somnul rapid, paradoxal (REM).

Reprezintd un proces reparator celular qi are urmdtoarele caracteristici:- are unde EEG lente gi ample;- ocup6 cca75 o/o (70 - S0 %) dintimpul total de somn (adicd aprox. 6h, din totalul de 8 h,

la adultul normal);- este divizat in 4 - 6 cicluri, de cAte aprox. 90 minute;- durata gi profunzimea sunt mai mari, in prima jumdtate a nopfii, cAnd profunzimea

somnului este de stadiile profunde III 9i IV;

E,ste un proces nervos reechilibrator psihic qi are urmdtoarele caracteristici:- are unde EEG rapide (8 - l2 / sec.) 9i de amplitudine micd;- ocupd restul de cca25 Yo (20 - 30 Vo), din totalul de somn;- apare in 3 - 5 episoade, de cite aprox. l0 - 30 min., intercalate intre ciclurile de somn lent;- predomind in a doua jurndtate a noptii, c6nd somnul este mai superficial (stadiile I qi II);- migciri oculare rapide, frecvente; vise;Este somnul reechilibrator qi stabilizator psihic, contribuind la:- mdrirea autocontrolului;- scdderea reacfiilor impulsive qi agresivitdlii;- diminuarea sensibilitdtii la stres.

3.1.1.2. Hiposomniile

Tulburdrile somnului pot fi in doud sensuri:- hipersomnie;- hiposomnie.Insomnia adevdratl este extrem de rard.Hiposomnia poate antrena tulburdri de insuficienld recuperatorie: indispozi{ie, oboseald,

ineficacitate in activitate (randament scdzut gi erori repetate).Hiposomnia poate sd apard:- rar gi pentru scur16 durat6, la oameni sdndtogi, datoritd unor factori externi, temporari;- frecvent, in boli psihiatrice (schizofrenie, stdri depresive) qi medicale (inso{ite de durere,

etc ).

3'7

l8 Farntacologie

Clasifi carea hiposomniilor :a) Funclie de momentul manifestdrii:

- hiposomnie initiald, cu dificultate de adormire (in excitalii emofionale sau anxietate);- hiposomnie intermitent6, cu somn discontinuu (in stdri depresive);- hiposornnie tenninal6, cu trezire precoce (la v6rstnici);- hiposomnii de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe - somn, zi - noapte.

b) Functie de etiologie:- psihogen[ (in emotii mari prelungite sau anxietate nevroticE);- psihoticd (in psihoze);- neurologicd (in traurnatisme sau tumori cerebrale);- simptomaticd (in boli insotite de simptorre ca durere, tuse, diaree, poliurie);- toxicd (in exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina).

c) Funclie de duratd:- pasagerd, ocazionald la oameni normali (de cauze externe, ca zgomot, serviciu in

schimburi);- de duratd scutt6, de cdteva sdptdm6ni (in suferin{e diverse, tensiune psihicd

ternporarh);- cronic6, extinsd pe luni sau ani (in durere cronic6, nevrozd cronicd, stdri depresive,

toleran{d qi dependen{d de hipnotice).

3.1 .1 .3. Terapia hiposomniilorConstd in:- tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc);- mf,suri igieno - dietetice de via!6,- psihoterapie;- sedative:- hipnotice, numai in insuccesul celorlalte misuri terapeutice.Indicaliile sedativelor:- diminuarea sau inldturarea hiperexcitabilitatii, in stare de veghe (in nevroze, climacterium,

distonii neuro - vegetative);- inducerea somnului (in insomniile psihogene).

3.1.2. DefinitieHiprtoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice

hipnotice, forl,eazd. sau favorizeazd instalarea unui somn asemdnitor celui fiziologic.ln somnul produs de hipnotice. ca gi in somnul fiziologic. se produce ternporar:- pierderea cuno;tin{ei;- scdderea func(iilor fiziologice centrale gi periferice, spre nivelul bazal.Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice sedative, produc o

stare de linigte, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive gi psihomotorii.Efectele hipnotic, sedativ qi tranchilizant nu se manifesth tran$ant, ci se intric6, la diferitele

medicamente gi functie de doze.Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe ori, raportat la

anumite doze. Astfel:,fff - hipnoticele, la doze mici, au efect sedativ;i{

- sedativele au gi efect anxiolitic;t, - tranchilizantele au efect hipnoinductor, in nevroze.

De aceea, in farmacoiogia modernd, hipnoticele, sedativele gi tranchilizantele sunt adeseatratate impreund, in acelagi capitol.

rqr;'a&ffiql::&i i!#Ft

!-arnncologia SNC

3.1.3. Clasificarea) in funcfie de criteriile farmacodinamic gi farmacoterapeutic, hipnoticele se impart in

doud mari grupe:- hipnocoercitive (care fofieazd somnul);- hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeazd somnul);

o Hipnocoercitivele:- sunt deprimante SNC neselective, care inhibd difuz diferitele segmente ale SNC

(scoa(a cerebrald, formaf ia reticulatd, talamus, hipotalamus, etc);- efectele deprimante sunt de intensitate gradatS, dozd - dependente:

sedare - sotnn hipnotic - sottTtt rtarcotic - cotttd -

moarte (fi7. I.a);Efect

l-etalitate

D toxice D letale Doze (D)

Fig. I.4. Efectele deprimante SNC gradate, dozl-dependente, ale hipnococrcitivelor (grafic semilogaritmic)

- au efecte deprimante asupra respira{iei, aparatului cardiovascular gi temperaturii, deasemenea dozd - dependente;

- forleazd somnul qi la indivizii normali care nu suferl de insomnie;- intrarea in somnul hipnotic forfat de hipnocoercitive este precedatd de somnolen{d, iar

trezirea se face cu dificultate gi este urmat[ de somnolenli rezidualI;- modificd EEG nocturnd;- reduc durata sonutului paradoxal REM Si o cresc pe cea a somnului lent NREM;- produc o "datorie de somn paradoxal", la administrare repetatd, cu consecinle negative

asupra echilibrului psihic;- produc obisnuinld, cu tendin{d la mdrirea dozelor;

39

D terapeutice

40 FannacoLogie

- produc dependen{d fizicd, cu sindront de abstinenld,excitalie SNC, pdn5 la conwlsii;

- la oprirea bruscd a tratamentului, se declangeazd efectul- provoacd induc{ie enzimaticd incrucigatd, consecinta

manifestat prin simptome de

"rebound" cu vise nepldcute;fiind instalarea obignuinlei gi

obiqnuinlei incruciqate;- supradozarea poate fi folositd in scop de sinucidere.

lntensitatea cea mai mare a tuturor acestor efecte nedorite se remarcd la hipnocoercitivelebarbiturice.

o Hipnoinductoarele:- deprimarea SNC nu este gradatd dozd - dependenti; nu produc somn narcotic nici la

doze mari:- ac\ioneazd selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din contplexuL

receptor GABA-ergic);- efectul hipnogen este mai evident in hiposomnii ;- intrarea gi iegirea din sornn sunt inso{ite de somnolen{d incipientd gi respectiv rezidualS

de intensitate redusd;- fteztrea din somn este ugoard;- nu reduc durata de sonut REM, cu vise, gi nu produc rebound cu vise nepldcute;- efectele asupra SNV, circulaliei gi respira{iei sunt reduse sau absente;- induclia enzimaticd este redusd sau absentd;- dezvoltd slab sau nu dezvoltd obiqnuin{d qi farmacodependen{d;- supradozarea nu poate fi utilizatd in scop suicid.

b) tn funclie de structura chimicS, hipnocoercitivele se impart in:- barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital, seco-

barbital) (punctul 3.2);- ureide aciclice (bromizoval, carbromal);- piperidindione (glutetimida, metilprilona);- aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos);- alkinoli (etclorvinol, metilpentinol);- chinazolone (metaqualona).

c) tn func{ie de structura chimic5, hipnoinductoarele sunt:- benzodiazepine: 7-nitro-1,4-benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam) gi alte grupe

(flurazepam, triazolam, rnidazolam, cinolazepam);- imidazopiridine (zolpidem);- ciclopirolone (zopiclon).

d) in func{ie de mecanismul de acfiune:- nespecffice, cu acliune pe ?ntreaga membrand neuronald, produc0nd hiperpolarizare

(probabil prin influenfarea unor canale ionice membranare); sunt hipnocoercitive;- specifice, agoniqti ai unor situsuri de pe complexuI receptor GABA-A postsinaptic,

crescind frecvenfa sau durata deschiderii canalelor de clor; sunt hipnoinductoare(benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone qi barbituricele la dozele sedative).

e) Sedativele sunt:- barbiturice hipnotice, la doze mici sedative;- bromuri (bromura de calciu i.v.);- sedative vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus).

F'arnwcologia SNC

3.2. HIPNOTICE BARBITURICE

3.2.1 . Relatii structuri-actiune,,Barbituricele sunt:- Deriva{i ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina):

- substituili la C5 (barbiturice hipnotice);- N-alchilali (barbiturice narcotice);- Deriva{i ai aciduiui tiobarbituric (barbiturice narcotice).

Forme:- cationic6:- enolici, cu caracter slab acid.Cu hidroxizii alcalini. fonneazd sdruri solubile.Liposolubilitatea este foarte ridicatd la barbituricele narcotice, care difuzeazd rapid prin

rrriera hemato - encefalicS, au distribuire bifazicir, cu latenla gi durata de acfiune narcoticdi:ltrascurte.

BorbituriceLe lipttotice au doi substituenli la C5:- identici, la compuqii simetrici; ex. barbital;- diferili, la cornpuqii asimetrici (majoritatea);Acfiunea hipnoticd este crescuta in intensitate, de:- substituenlii asimetrici:- grupdri hipnofore (substituenli ramifica{i; dubld qi tripld legaturd; halogeni).Durata ac{iunii hipnotice este scdzutd prin biotransforrnarea inalta, la compugii cu:- substituen{i ramificali, duble qi triple legdturi .

3.2.2. Farmacoci neticd

Absorb;ie bund, pe toate cdile; absorblie prin mucoasa gastric[, pentru acidul nedisociat;Trcutsport in sArtg,e, in forma legat5 de albuminele plasmatice, prin legituri ionice; procente

diferite. intre C - 65 Vo.Difuziune bund in lesuturi, prin bariera henrato - encefalici gi placentd.Metabolizare:- hidroxilare alifaticd sau aromaticd, la radicalii de la C5 (SOMH dependente de citocromul

P 450);- glucuronoconjr.rgarea metaboli!ilor hidroxila{i (enzimele microzomale hepatice);- hidroliza inelului barbituric.Induclie enzimaticd, consecinla constdnd in toleranld proprie Si incrucisatd cu diminuarea

e,ftcacitdlii.Eliminore renald, ca metabolili gi formd netransformatd.Forma netransformatd este filtratd glomerular gi se reabsoarbe tubular pasiv.Durata de ac(iune depinde de urmdtoarele procese farmacocinetice:- Difuziunea in SNC gi redistribuirea, func{ie de mdrimea coeficientului de partaj lipide-

apa; barbituricele narcotice (tiobarbiturice gi N-derivalii) au liposolubilitate inaltA ii caurmare, latenla gi durata ultrascurte;

- Biotransformarea, funclie de radicalii grefali la C5; compugii cu radicali ramifica{i ginesatura{i (ex. amobarbital, pentobarbital, ciclobarbital) sunt biotransforma{i in procentridicat gi au durata acliunii hipnotice, medie qi scurtd;

4l

42 Farmacologie

- Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate in procent mare (ex. barbitalqi fenobarbital); elirninarea completd dttreazd'. c6teva zile la fenobarbital gi peste 10 zilela barbital, datoritd reabsorbliei urinare; se poate produce cumulare.

in intoxicaqii cu barbital sau fenobarbital, se grdbegte eliminarea renald, diminudndreabsorblia tubular6, prin alcalinizarea urinii.

3.2"3. FarmacodinamieMecanism de actiune:- rtespecific (la dozele hipnotice gi la doze mari): deprimarea forma(iei reticulate ascendente

activatoare (SAA); deschiderea canalelor de clor;- specific (la dozele hipnotice gi sedative): potentarea neurotransmisiei inhibitoare mediatd

de GABA (prin: activarea unui sittts specific de pe contplexul receptor GABA-A postsi-naptic efector, cu crefterea timpului de deschidere a canaleior de Cl, hiperpolarizare giinhibitie neuronald, precum gi favorizarea eliberdrii de GABA).

Ac(iuni in metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbar gi hipotalamic);- deprimarea respira{iei celulare, prin blocarea enzimelor flavoproteice din lan{ul

citocromilor;- inhiba oxidarea glucozei:- blocheazd sinteza de ATP,- scad consumul de oxigen gi de glucozd, al creierului.Acfiuni farmacodinamice:Irt d ozele terapeutice :- deprimare SNC, de intensitate gradatd dozd - dependentd (sedare - sonln lipnotic), func{ie

de substan{d gi de doze;- ac{iune hipnocoercitivd;- acliune anticonvulsivantd,utild in tratamentul epilepsiei, la barbiturice cu un radical fenil

in C5 (ex. fenobarbital).ln doze nrari:- deprimare SNC intensd (comi);- deprimarea ganglionilor vegetativi, sirnpatici gi parasimpatici:- deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea uretereior, vasodilatatie (consecinte

ale efectelor deprimante la nivel SNC qi ganglionar);- deprimarea centrului termoregulator, cu hipotermiel- scdderea metabolismului bazal;- diminuarea forrndrii glicogenului in ficat, cu hiperglicemie tranzitorie;- abolirea reflexului ocular la luminf,, in starea de comd;- deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator gi vasorrotor, cu colaps gi oprirea respiraliei

(comd gi moarte); sciderea sensibilitdlii centrului respirator la CO2.

3.2.4. Clasif icarea barbituricelora) Funcfie de utilitatea terapeutici, corelatd cu intensitatea efectului deprimant SNC:

- barbiturice narcotice, cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-deriva{ii qi tiobar-bituricele);

- barbiturice hipnotice qi sedative (derivafii acidului barbituric substituili numai la C5).b) Funcfie de durata ac{iunii terapeutice, in corela}ie cu profilul farmacocinetic:

r cu duratd ultrascurtd (10 - 20 min.) qi latenld ultrascurtd (< I min.), barbituricelenarcotice (tiopentai, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital);

Farntacologia SNC

. cu durata scuftAi cca 3 h (2 - 4 h) gi latenld scuftA, cca 15 min. (15 - 20 min.),barbituiicele hipnotice biotransformate in procent ridicat (clclgpa$j-g!.pentobarbital,ryq9hi911al); '*;::::::; '

. crl-iluiatd medie,'icca 6 h (5 - 7 h) li latenld medie, pAnd in 30 rnin. (20 - 30 min.),barbituilce hipnotice biotransformate in procent mediu (gge9-g$jllt) ;

r cu duratd lung6,',pca t h (S - 10 h) 9i latenld lungd, cca'itr (t nl, barbiturice hipnoticebiotiansformate pu{in gi reabsorbite tubular in proporJie ridicatd (fenobarbital,barbital).

Barbi-tulrce1e'-cu durati lungi nu se mai utrlizeazd ca hipnotice, di,toritd duratei lungi de]., :rn provocat gi somnolenlei reziduale (posthipnotice).

Fenobarbitalul este utilizat ca: sedativ (la doze mici subhipnotice) gi antiepileptic (a se; eiea cap.: Anticonvulsivante).

forma ceto

43

2/o-c -\H.._N/3

./NH

2/HO

-C\

Nfd-6