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Partie II• Quelques exemples de maladies inflammatoires
non auto immunes
–Maladie de Horton
–Maladies Auto inflammatoiresAnomalie intrinsèque de régulation de l’immunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique
Auto-immunité
Auto-inflammation
Affections auto-
immunes monogénique
s
Affections multigéniques
Affections auto-
inflammatoires monogéniques
IPEX (Fox p3)ALPS (Fas)APECED (AIRE)
LupusPRSjögrenSclérodermieDIDThyroïditeMaladie coeliaque
SPAOstéite aseptiqueSAPHOBehçetUvéiteVascularitesMaladie de StillSyndrome de Schnitzler
CrohnHORTONGoutte/CCA
FMFTRAPSHIDSCAPSPAPABlau
Environnement
GénétiqueGénétique
Mais phénomènes souvent intriqués• La seuil de réponse de l’immunité adaptative est
fortement influencé par l’inflammation– Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de
tolérance– Dans certaines maladies inflammatoires, l’auto-immunité
est secondaire• Soit sans importance (épiphénomène)• Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique
Maladie de Horton item 119
Objectif
• Diagnostiquer une maladie de Horton• Argumenter l’attitude thérapeutique et
planifier le suivi du patient.
Mots clés
• Clinique– Age >60 ans, céphalées, tbles visuels, AEG– Abolition de pouls temporal
• Paraclinique sans retarder ttt– VS, BAT : panartérite segmentaire et focale
• CAT– Urgence, corticothérapie, PO 2 ans– Éducation, 100%– Surveillance : VS, K+, glycémie, lipidique
Terrain
• Age > 50 ans, fréquence augmente avec l’âge
• 2 femmes pour 1 homme, Nord>sud, blanc
• Association dans 30 à 50% des cas à une PPR
• Vascularite systémique primitive la plus fréquente• Association avec allèles HLA DR4, mais différents de ceux de
la PR• Facteurs inf, bactérien et viraux
Physiopath Vascularite • Vascularite segmentaire et granulomateuse des vx de gros et
moyen calibre : aorte , branches de la carotide externe…• Thromboses artérielles fréquentes
Anapath : panartérite inflammatoire subaiguë, segmentaire et focale,
granulomateuse (non nécrosante), touchant les 3 tuniques :– épaississement fibreux de l’intima (puis thrombose intraluminale)– média +/- adventice : infiltrat inflam, granulome contenant des histiocytes et des
cellules géantes au contact de la limitante élastique interne (infiltrat lymphoïde avec surtt LT4 et PNN, sans nécrose fibrinoïde massive)
– Néoangiogènese de l’adventice – destruction de la limitante élastique interne– destruction des cellules musculaires lisses de la média, entraînant une fibrose– inflammation des vasa vasorum
Signes cliniques Parfois signes de PPRDébut insidieux, sur plusieurs mois : Asthénie, AEG, AAAFièvre modérée : 38-38,5°C
Céphalées uni ou bilatérales, d’intensité variables
Selon la branche de la carotide externe touchée :• Artère temporale : céphalées temporales, artères saillantes, indurées, douloureuses, rouges,
pouls dim ou aboli
• Artère occipitale : douleurs occipitales, parfois nécrose du scalp, douleur cuir chevelu• • Artère linguale : douleurs, parfois nécrose du bout de langue
• Artère faciale : douleur et œdème périorbitaire et otalgie
• Artère maxillaire interne : claudication intermittente de la mâchoire
• Occlusion de l’artère ophtalmique (carotide interne) ou de ses branches (ciliaires, OACR) : cécité monoculaire, soit brutale, soit prodromes ; diplopie possible
Attente visuelle • Atteinte visuelle : 3 mécanismes possibles : NOIAA, OACR, NORB
Manifestations : amaurose, diplopie, douleurs orbitaires, BAV
• NOIAA (neuropathie ischémique antérieure aigüe) : ischémie de la tête du nerf optiqueFO : pâleur, œdème papillaire, rares hémorragies péripapillaires
• OACR : au FO : macula rouge cerise, œdème de la papille du nerf optique (ischémie des branches ciliaires), puis papille atrophique en 24-48h, +/-œdème rétinien ischémique
• Neuropathie optique rétrobulbaire (NORB) aigüe : FO : normal
Formes cliniques inhabituelles • Atteinte SNC : AVC, démence, sd confusionnel, dépression…
• Atteinte neuro périph, – par atteinte des vasa vasorum : – mononeuropathie multiple, – atteinte oculomotrice
• Artères pulm : toux chronique…
• Cœur, aorte – sd arc aortique par arterite : anévrisme aortique ,
IAo ,dissection; – IDM; ischémie MS>MI
• Artères rénales : HTA
• Artères dig : infarctus mésentérique
Examen complémentaire • aucun examen ne doît retarder le ttt si signes ophtalmo
• Sd infl important : VS > CRP (>50) (la CRP peut être normale)• NFS/Pl : anémie inflammatoire, thrombocyte, +/- HLPPN • BH : cholestase + AC antimito neg• Urée/Créat, protéïnurie des 24h• EPP : hyperfibrinémie, hyper α2, hyper γ polyclonale
• Echo-doppler carotidien et temporal : utile si bon échographiste
• Biopsie de l’artère temporale :– Indication : fièvre isolé long, AEG + cholestase anictèrique, ischémie chez S. âgé – Pvt d’au moins 3 cm, guidée par clin ou écho-doppler, peut être faite jusqu’à 10
j après le début du ttt– Anapath. Peut être négatif car artérite segmentaire
• FO, angiographie
• Bilan préthérapeutique (corticoïdes) : Glycémie, Uré/Créat, bilan lipidique, ECG
Critères diagnostics ACP
• > 50 ans• Céphalées récentes• Sensation de ↓ de battement de l’a.
temporale• VS>50 mm• Vascularite et infiltration lymphocytaire et
PNN, cellules géantes à BAT
Diagnostic différentiel • Devant BAV
– Ophtlamoplégie, rétinopathie
• Devant céphalées nocturne– Paget (hyperpulsativité tempo)– Infections ORL, stomato– Neuro : méningite, encéphalite, TumC, névralgie du V, algie vascu – Takayashu : femme jeune, ischémie MS, AEG, VS– PAN : angéite nécrosant, nécrose fibrinoïde, cellules géantes– Wegener – Amylose : douleur articulaire, infiltration hepatique, splénique. Biopsie salivaire ou
rectal inflitrat amyloïde–
• AEG + fièvre + sd inflam– Kc, hemopathie, infection systemique
Traitement en urgence
• (avant tout résultat d’examen complémentaire si atteinte ophtalmo)
• Sans signe oculaire : prednisone – Dose d’attaque (0,5 mg/kg/j ) jusqu’à normalisation VS (1 mois environ, mesure 1/sem) et signes cliniques (qqs j)– puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : ↓10mg/15j jusqu’à
30mg; puis ↓5mg/15j jusqu’à 10mg; puis ↓1/15j ), à maintenir pdt 18 mois au moins– ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) : pdt fortes doses de corticoïdes
• Avec signes oculaires, neuro ou viscéraux : – Dose d’attaque IV pdt 48h : bolus de [Solumédrol] 500mg 3fois par jour– Puis prednisone 1 mg/kg/j PO jusqu’à normalisation VS et signes cliniques (1 mois environ)– puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : 10mg/j), à maintenir
pdt 2 ans au moins– ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) si signes visuels menacants, manif
préocclusives, thrombocytose
- Mesures associées aux corticoïdes, bilan préthérapeutique
• Surveillance : clin, VS, CRP ; corticoïdes : ts les mois pdt 3 mois, puis tous les 3 mois (pas consensus)
Évolution
• Sensible à la corticothérapie• Bon pronostic si ttt, guérison en 2-3 ans • Cécité irréversible si ischémie aiguë, risque important
d’atteinte de l’œil controlatéral
• Rechutes fréquentes lors décroissance corticoïdes– Infection, interaction médoc– ↓trop rapide, mauvaise compliance
• Récidive jusqu’à 10 ans post traitement
Maladies inflammatoires primitives
• Primum movens – Anomalie de régulation de l’immunité naturelle– Souvent contexte génétique– Survenue en poussées (facteur déclenchant
environnemental) et réversibilité entre poussées
Maladies inflammatoires primitives
• Complément– Déficit d’inhibiteur de C1 estérase
–L’œdème angioneurotique
Œdème angioneurotique
• Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures
L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase) mutée
Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase
• Le déficit =formation accrue de C2 kinine entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème)
Forme génétique– Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est
réduite). Fréquence : 1/1000• Forme acquise
– Apparition d’une protéine anormale (syndromes lymphoprolifératifs) ou d’un autoanticorps qui inhibe l’activité de l’inhibiteur
Œdème angioneurotique
Œdème angioneurotique
• Diagnostic– Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase– Chute de C4
• Traitement– Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des
androgènes faibles (danatrol)– Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-
aminocaproïque
• Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : une vieille histoire !
FMFSiegal et al. 1945
Fièvre hibernienneWilliamson et al. 1982
Urticaire familiale au froid
Kyle et al. 1940
Hématopoïèse cycliqueHahenman et al. 1958
Pseudo-FMFVan der Meer et al. 1984
Muckle-WellsMuckle et Wells 1962
HyperIgDPrieur et al. 1983
CINCA/NOMIDPrieur et al. 1981 PAPA
Lindor et al. 1997
Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748-57.
• McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33-44. Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479-86.
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept !
Anomalies monogéniques d'un composé des voies de l'immunité innée- Protéines adaptatrices de l'inflammasome- Récepteurs (PRR)- Enzymes
Dérégulation d'un mécanisme de l'inflammation
Manifestations clinico-biologiques spécifiques
TNF IL-1
La Lettre du Rhumatologue
Caractéristiques génétiques des fièvres périodiques
FMFTRAPS
Fièvre Hibernienn
e
Hyper- IgD
Muckle Wells
UFF CINCA
Ethnie Bassin méditerranéen
Europe du Nord
Hollande Albanie Irlande
Europe du Nord
Europe du Nord
sporadique
Mode de transmission
Autosomique récessif
Autosomique dominant
Autosomique récessif
Autosomique dominant
Autosomique dominant
Autosomique dominant
génétique Gène MEVFGène
TNFRSF1AMVK CIAS1. CIAS1. CIAS1.
Chromosome16p13(1997)
12p13(1999)
12q24(1999)
1q44(2002)
1q44(2002)
1q44(2002)
protéinePyrine
marenostrine
TNF récepteur
1
Mévalonate kinase
CryopyrineNALP3
CryopyrineNALP3
CryopyrineNALP3
Les syndromes auto-inflammatoires
• Comment faire le diagnostic ?– Durée et périodicité de la crise– Fièvre– Des signes cliniques évocateurs® Manifestation articulaire du CINCA® Plaques érysipéloïdes de la FMF® Œdème péri-orbitaire du TRAPS
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :
La Lettre du Rhumatologue
Caractéristiques cliniques des fièvres périodiques
FMF (MP) TRAPS Hyper-
IgDMuckle Wells UFF CINCA
(NOMID)
Fièvre + + + + + +
Duréedes crises
2-7 j 1-40 j 3-7 j 2-3 sem. 1-2 j variable
ArthralgiesArthrites
+ + + + possible Arthropathie déformante
Rash Érysipèloïde
PapuleuxMaculo
papuleux
Urticaire chroniq diffus
Urticaire au froid
urticaire
Déficit auditif - - - +++ - ++
Conjonctivite + +++
adénopathies+++ +++ uvéite
Biologie VS VSVS
IgD et AVS et
hypergamVS VS
Amylose AA +++ + non +++ Possible possible
• MP : maladie périodique ; TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome ;• UFF : urticaire familial au froid ; CINCA : chronic infantile neurologic cutaneous articular
syndrome • NOMID neonatal onset multisystem inflammatory disease
Fièvre méditerranéenne familiale
La Lettre du Rhumatologue
Protéines : senseurs microbiens intracellulaires
Physiopahologie de la FMF
Le gène MEFV code pour la pyrineLa pyrine est organisée en plusieurs domainesDDF (death domain fold, DD death domain, CARD domaine de recrutement des caspases)Elle est impliquée dans apoptose et inflammation Après stimulation ou stress, création de l’inflammasone
Synthesis and secretion of IL-1β and formation of the cryopyrin inflammasome. Après stimulation ou stress, création de l’inflmmasome qui libère la caspase 1 ….
o...
Simon A , van der Meer J W M Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R86-R98
©2007 by American Physiological Society
Maladie périodique : signification des anomalies du gène MEFV
codant pour la pyrine (2)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2002 - D’après Diaz (979) ; Chae (957)
Chez la souris pyrine -/-
(1) IL-1 inflammation
La pyrine «mutée» n’inhibe plus la caspase 1qui clive la pro-IL-1 en IL-1
(2) Apoptose persistancedes monocytes activésproducteurs d’IL-1
La pyrine «mutée» n’active plus les enzymes (caspase 8)responsables de l’apoptose
Quelles stratégies thérapeutiques ?– La colchicine action sur l'inflammasome et le recrutement et l'activité des PNN
Action sur le système microtubulaire (fibroactine) efficacité dans la FMF, la goutte …
!
Les stratégies thérapeutiques des maladies auto-inflammatoires
• Des traitements "étiologiques"
– Récepteurs solubles du TNF (Etanercept) TRAPS … et syndrome hyperIgDTakada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645-50.Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791-2.
– Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra), Canakinumab CAPS (cryopyrinopathies) Goutte ?Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312-4.Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072-3.
Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)
– Etude randomisée, double aveugle, d’une durée de 48 semaines faite en 3 phases :
• 1ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumabsous-cutané
• 2ème phase : ceux ayant une réponse complète après la 1ère phase ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de canakinumab ou un placebo toutes les 8 s pendant une période de 24 s
• 3ème phase : à la fin de la 2ème phase ou à partir d’une rechute, les patients ont reçu au moins 2 doses supplémentaires de canakinumab
– Evaluation de la réponse au traitement : score d’activité de la maladie avec dosage du taux de CRP et de SAA
Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)
– Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe canakinumab (1ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2ème phase de l’étude), et canakinumab (3ème phase de l’étude). L’étoile isolée correspond à une semaine après l’injection ; la double étoile correspond à 8 semaines après l’injection
CanakinumabCanakinumabou placebo
Canakinumab
Fin d’étudeDébut de la phase 3
Début de la phase 2
Phase 1(baseline)
* **
Canakinumab
Placebo Valeur supérieure de la normale
0
10
20
30
40
50
60
Méd
ian
e C
RP
(m
g/l)
Conclusions
– Les syndromes auto-inflammatoires … des affections génétiques aux affections multifactorielles !
– De nombreuses questions en suspens• Variabilité phénotypique• Déclenchement des crises
– Des traitements étiologiques !
La Lettre du Rhumatologue