Pathobiology of Immunodeficiency DisorderSistem kekebalan tubuh terdiri dari jaringan kompleks sel dan produk sel yang bersama-sama memberikan pertahanan defensif terhadap patogen. Setiap kondisi yang menghasilkan cacat klinis yang signifikan dalam kekebalan disebut gangguan imunodefisiensi, dan berbagai gangguan tersebut terjadi pada populasi manusia.

Salah satu cara yang paling berguna mengkategorikan gangguan ini adalah membedakan antara imunodefisiensi kongenital, yang merupakan hasil dari mutasi bawaan dan imunodefisiensi, yang disebabkan oleh racun, virus atau imunodefisiensi agents. Congenital eksogen lainnya umumnya menjadi nyata pada masa bayi dan relatif jarang diperoleh: sebagai kelompok bentuk yang paling serius menimpa tidak lebih dari satu di 10000 anak yang lahir di Amerika Serikat. Sebaliknya, imunodefisiensi yang diperoleh lebih umum sebagai sebuah kelompok dan kejadian keseluruhan gangguan ini telah meningkat tajam dalam beberapa dekade terakhir. Sebagian besar peningkatan ini karena perkembangan teknologi medis. Sebagai contoh, hormon glukokortikoid, radiasi ion, dan obat-obatan sitotoksik kuat telah merevolusi transplantasi organ dan pengobatan autoimun dan penyakit ganas, tetapi sering disertai dengan signifikan dan bahkan mengancam jiwa, penekanan fungsi imun normal. Penekanan kekebalan iatrogenik disebabkan oleh agen tersebut dalam bentuk yang paling umum dari immunodeficiency juga dapat terjadi sebagai akibat dari infeksi atau malnutrisi, atau sebagai komplikasi tidak langsung penyakit lain seperti keganasan hematologi, gangguan kolagen-vaskular, atau gagal ginjal.Kebanyakan gangguan immunodeficiency berpengaruh utama pada satu komponen tertentu dari sistem kekebalan tubuh. Gangguan yang diberikan dapat, misalnya, menghasilkan penurunan selektif-sel B, sel T, fagosit atau melengkapi fungsi. Beberapa gangguan yang paling parah mempengaruhi T-sel dan fungsi sel-B, menghasilkan kondisi yang dikenal sebagai imunodefisiensi gabungan yang berat (SCID). Cacat selektif dalam komponen lain, seperti sel-sel pembunuh alami atau protein fase akut, juga terjadi tetapi sangat jarang. Daftar tabel 1 menggambarkan beberapa bentuk yang berbeda dari immunodeficiency, dikategorikan menurut cacat dominan yang mereka hasilkan. Adalah penting untuk mengingat bahwa fungsi sistem kekebalan paling normal melibatkan interaksi antara beberapa jenis sel, sehingga cacat dalam satu mungkin memiliki efek merusak luas. Sifat dari cacat pada individu yang terkena mungkin mudah untuk diidentifikasi , misalnya, jenis sel tertentu benar-benar ada atau jelas cacat. Bagaimanapun, dalam banyak kasus sel-sel yang hadir dalam jumlah yang normal atau bahkan meningkat tetapi secara fungsional cacat; diagnosis maka mungkin memerlukan tes khusus limfosit atau fagosit fungsi in vitro. Jenis-jenis infeksi pada orang dengan imunodefisiensi menyediakan petunjuk penting untuk cacat yang mendasari (Tabel 2). Gangguan fagosit biasanya mengakibatkan infeksi bakteri kronis dan berulang. Kekurangan dalam B-sel atau pelengkap fungsi juga meningkatkan kerentanan terhadap bakteri, tetapi terutama untuk bakteri dikemas yang harus di opsonisasi oleh imunoglobulin (Ig) atau melengkapi komponen untuk dibunuh oleh fagosit. Cacat sel-T sebaliknya, dapat menyebabkan infeksi bakteri, virus, atau jamur yang parah. Salah satu ciri khas immunodeficiency adalah kerentanan terhadap patogen oportunistik, organisme yang tidak berbahaya untuk orang dengan sistem kekebalan tubuh yang utuh, namun dapat menyebabkan penyakit biasa atau fatal dalam sebuah host immunocompromised. Contoh oppurtunists tersebut meliputi cytomegalovirus dan virus vaccinia, ragi Candida albicans, jamur seperti Pneumocystis carinii, Cryptococcus, dan Aspergillus dan parasit toxoplasma gondii.

Pada bagian berikut, kita secara singkat menyoroti beberapa imunodefisiensi kongenital yang dipilih, menekankan mereka yang paling umum, yang memberikan wawasan yang signifikan dalam kekebalan normal, atau yang cacat molekuler yang mendasari dikenal. Sisa dari bab ini kemudian dikhususkan untuk bentuk viral diinduksi penting immunodeficiency, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)SELECTED CONGENITAL IMMUNODEFICIENCY

X-Linked Agammaglobulinemia (XLA)

X-Linked Agammaglobulinemia (XLA) adalah sindrom herediter resesif yang mempengaruhi laki-laki dan hasil dari cacat pada pematangan sel-B. Seperti imunodefisiensi sel-B lainnya, biasanya menjadi nyata antara usia 4 sampai 12 bulan, bertepatan dengan penurunan kadar antibodi maternal diturunkan dalam darah. Laki-laki yang terkena memiliki sedikit beredar limfosit B dewasa, dan sel-sel plasma yang absen dari jaringan limfoid perifer. Sejalan dengan itu, tingkat semua isotipe Ig serum yang nyata berkurang. Pro sel B dan Pre B ditemukan dalam jumlah yang normal di dalam sumsum tulang, tetapi sel-sel Pra B memiliki tingkat proliferasi sangat berkurang, menyiratkan bahwa sel B ontogeny ditangkap pada tahap ini. Bayi yang terkena mengembangkan infeksi bakteri yang serius dan berulang, biasanya dengan organisme encapsulated seperti Streptokokus atau Haemophilus influenzae. Infeksi paru-paru dan sinus mendominasi, tapi osteomielitis, sepsis dan meningitis yang tidak biasa. Sel T tampak normal dan kekebalan virus umumnya utuh, tapi ada peningkatan risiko mengembangkan poliomyelitis paralitik jika anak diinokulasi dengan vaksin polio hidup yang dilemahkan. Sebelum ketersediaan gammaglobulin intravena (IVIG) untuk menggantikan antibodi serum, XLA biasanya mengakibatkan kematian sebelum usia 40. Sejak diperkenalkannya IVIG selama dua dekade terakhir, anak-anak yang terkena dampak sekarang dapat berharap untuk hidup dengan masa hidup normal.

Cacat genetik di XLA telah dipetakan pada gen yang ditunjuk Bruton tyrosine kinase (BTK), yang terletak di perbatasan Xq21.3-Xq22. Produk gen BTK adalah sitoplasma protein tyrosine kinase dengan homologi Src, dan tampaknya terlibat dalam sinyal tranduksi sel B. Ini mungkin membantu sinyal transit yang diperlukan untuk pematangan sel-pra B. Mutasi telah diidentifikasi di semua domain dari protein BTK; yang terlokalisasi dalam domain kinase yang paling sering dikaitkan dengan kurangnya jumlah sel B. Mutasi pada domain lainnya memungkinkan perkembangan sel-sel B; kasus tersebut disebut sebagai "atypical" XLA.

Hyper-Immunoglobulin M Syndrome

Hyper-Ig sindrom M (HIGM1) adalah sindrom langka yang dihasilkan dari cacat bawaan dalam CD40 ligan disebut gp39 (atau CD40L), protein yang diekspresikan diaktifkan limfosit CD4 + T-helper. Fungsi normal GP 39 adalah untuk mengikat CD40 permukaan limfosit B dan mengirimkan bantuan T-sel (lihat bab 8); itu sangat penting untuk merangsang isotipe-switching dengan sel memori B. Pasien dengan HIGM1 mengungkapkan sedikit atau tidak ada gp39 dan sebagai hasilnya mampu menghasilkan sejumlah kecil IgG atau IgA antibodi. Kadar IgM serum, bagaimanapun, adalah normal atau bahkan meningkat. Konsentrasi sel B dalam darah dan organ perifer juga normal, meskipun pusat germinal yang absen. Menariknya, sel B dari HIGM1 dapat dirangsang untuk memproduksi non IgM isotipe invitro bila terkena gp39 eksogen, yang menyatakan bahwa mereka secara intrinsik normal. Sel T kekebalan juga tampak normal kecuali untuk kerentanan dijelaskan pneumoncytis pneumonia. Neutropenia juga umum.

Sindrom hiper-IgM terjadi baik dalam bentuk resesif terkait-X dan autosomal, tapi ekspresi gp39 cacat telah dikonfirmasi hanya untuk penyakit terkait-X. Cacat yang bertanggung jawab atas bentuk-X terkait ke Xq26.3-q27.1, dan biasanya terdiri dari mutasi dalam domain ekstraselular gp39. Anak laki-laki yang terkena biasanya mengembangkan infeksi bakteri piogenik berulang pada paru-paru, sinus, dan telinga tengah pada usia 1-3 tahun. Kemudian, mereka dapat berkembang menjadi kanker lympoid.(terutama IgM + B-cell intestinal lymphomas) dan gangguan autoimun seperti hemolytic anemia or thrombocytopenia. Seperti pada XLA, IVIG adalah terapi utamanya.X-Linked Severe Combined Immunodeficiency

X Linked Gabungan Immunodeficiency Berat (SCID) menyumbang sekitar 40 persen dari semua kasus SCID, dan hasil dari mutasi di Xq13 pada gen yang mengkode bersama subunit dari interleukin (IL) -2, IL-4, IL-7 , IL-9, dan IL-15 reseptor sitokin. Masing-masing reseptor ini diekspresikan pada sel T yang belum matang dan B- limfosit prekursor dan sangat penting untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel tersebut pada tahap tertentu ontogeni. Gangguan mutasi rantai menginaktivasi kelima reseptor sitokin dan menyumbang fenotip parah X-linked SCID. Anak laki-laki yang terkena memiliki timus hipoplasia dan sangat berkurang atau tidak terdeteksi jumlah sirkulasi sel T. Sel B tampak normal; Namun, kekurangan sel T helper dalam defisit sel B fungsional dengan hypogammaglobulinemia mendalam.

Seperti dalam bentuk lain dari SCID, adanya penyakit ini biasanya diungkapkan oleh, infeksi berulang yang berat pada awal masa bayi. Ini biasanya termasuk infeksi oportunistik seperti pneumonia karena P Carini, cytomegalovirus, atau virus parainfluenza, yang dimulai sebelum usia 3 bulan. Masalah umum lainnya termasuk diare sekretori, infeksi enterovirus kronis, dan infeksi candida mulut yang parah. Meskipun berat intrinsiknya, X-linked SCID hampir selalu dapat disembuhkan dengan transplantasi sumsum tulang dari saudara histocompatible atau orang tua. Kehadiran sistem kekebalan tubuh benar-benar meningkatkan kemungkinan transplantasi sukses, karena potensi untuk menolak sumsum donor dikurangi.Deficiency ZAP 70

Langka, autosomal resesif dari SCID telah dikaitkan dengan cacat di ZAP-70, sebuah protein tyrosine kinase sitoplasma yang berpartisipasi dalam reseptor sel T (TCR) transduksi sinyal. Berbeda dengan pasien dengan X-linked SCID, mereka yang kekurangan ZAP-70 memiliki sel T darah normal atau meningkat jumlahnya .Bagaimanapun juga seluruh sel-T yang beredar adalah CD 4+, dan gagal untuk respon terhadap antigen TCR-dimediasi atau rangsangan mitogenik. Sel CD8 + T yang belum matang dapat ditemukan di timus, tetapi gagal untuk mencapai kematangan dan tidak dilepaskan ke darah. Fenotip gangguan ini menunjukkan bahwa ZAP-70 diperlukan untuk TCR sinyal dalam mematangkan sel T CD4 + , dan juga untuk seleksi positif dari sel CD8 + dalam timus, meskipun fungsi yang tepat yang tetap tidak diketahui. Gambaran klinis defisiensi ZAP-70 dinyatakan tidak bisa dibedakan dari bentuk lain dari SCID, dan penyakit ini bisa disembuhkan dengan transplantasi sumsum tulang.Adenosine Deaminase Deficiency

Adenosine deaminase adalah enzim yang mengkatalisis konversi adenosin untuk inosin sebagai bagian dari purin jalur katabolik. Tidak adanya enzim ini diperkirakan menghasilkan akumulasi metabolit beracun yang istimewa untuk limfosit T. ADA juga telah diusulkan untuk memiliki kegiatan lain, seperti kemampuan untuk mengikat CD26 permukaan, yang mungkin membuatnya penting untuk kelangsungan hidup sel-T. Cacat pada gen ADA, yang terletak di lengan panjang distal kromosom 20, mencapai setengah dari semua kasus autosomal resesif SCID. Gangguan ini ditandai dengan jumlah sangat berkurang dari T-sel dan sel-B dalam darah dan dengan tidak adanya imunitas humoral atau selular. Timus, tonsil, dan kelenjar getah bening tidak terdeteksi. Diagnosis dapat dilakukan dengan mengukur aktivitas ADA dalam sel darah merah. Pada kebanyakan pasien dengan defisiensi ADA, infeksi oportunistik khas SCID berkembang pada awal masa bayi, kadang-kadang disertai kelainan tulang karakteristik. Namun, beberapa anak kekurangan ADA tidak mengembangkan gejala sugestif SCID hingga mencapai 5 sampai 15 tahun, ini karena mereka membawa mutasi yang mengurangi, tetapi tidak menghilangkan, aktivitas ADA dalam limfosit mereka. Transplantasi histocompatible sumsum tulang adalah pengobatan pilihan. Alternatif, terapi enzim-pengganti menggunakan suntikan intravena glycolated sapi kompleks protein ADA sebagian dapat mengembalikan fungsi kekebalan tubuh.Wiskott Aldrich Syndrome

Sindrom Wiskott Aldrich (WAS) adalah immunodeficiency resesif terkait-X ditandai dengan cacat di kedua limfosit dan trombosit fungsi. T dan B limfosit yang hadir dalam jumlah humoral, namun seluler dan imunitas humoral serius terganggu dan menurun dengan usia. Penyakit ini biasanya didiagnosis pada bayi laki-laki, yang mengembangkan trombositopenia, perdarahan di kulit dan saluran cerna, eksim, dan infeksi bakteri berulang, sering sebelum usia 6 bulan. Infeksi khas pada masa bayi termasuk pneumonia, otitis media, meningitis, dan sepsis akibat streptococcus pneumonia atau mikroorganisme dikemas lainnya. Pada pasien yang lebih tua, infeksi dengan virus herpes dan P. carinii terjadi sebagai akibat dari memburuknya fungsi sel-T, dan keganasan limfoid (terutama yang berkaitan dengan virus Epstein-Barr). Komplikasi lain WS termasuk fenomena autoimun seperti anemia hemolitik dan arthritis.

Dalam gen yang rusak WS disebut wasp and maps untuk Xp11.22-p11.23. Wasp baru-baru ini di kloning, namun fungsinya belum diketahui. Leukosit dari pasien dengan WS mengurangi jumlah mengungkapkan yang sangat-O glikosilasi permukaan sialoglycoprotein CD43, yang karena itu telah terlibat dalam gangguan ini.Chronic Granulomatous Disease

Penyakit granulomatosa kronis (CGD) adalah kelompok mewarisi kelainan yang ditandai oleh infeksi berulang dan peradangan granulomatosa, yang disebabkan oleh kegagalan jalur mikrobisida oksidatif pada neutrofil. Aktivitas anti mikroba dalam neutrofil tergantung pada fungsi kompleks NADPH oksidase yang ketika diaktifkan, menghasilkan hidrogen peroksida dan metabolit oksigen reaktif yang membunuh mikroba. Berbagai bentuk CGD telah dianggap berasal dari cacat dalam empat unsur yang terpisah dari oksidase kompleks ini: dua melibatkan protein sitosol (Phox-47 dan Phox-67) yang penting untuk aktivitas NADPH oksidase-normal, sedangkan yang lainnya melibatkan dua komponen membran terkait (Phox-91 dan Phox-22) sitokrom b-558, elemen terminal dalam rantai transpor elektron. Gen untuk Phox-91 terletak pada kromosom X dan bertanggung jawab untuk bentuk-X terkait CGD; semua gen yang terlibat lainnya autosomal.

Pasien dengan CGD rentan terhadap infeksi oleh organisme katalase-positif seperti Staphylococcus aureus, Serratia, pseudomonas, Aspergillus, dan kandida. Diagnosis CGD disarankan oleh kegagalan neutrofil untuk menghasilkan sebuah ledakan oksidatif berikut fagositosis in vitro, dan dikonfirmasi oleh ketidakmampuan mereka untuk membunuh S.aureus dalam uji laboratorium. Pilihan pengobatan saat ini terutama mengandalkan antibiotik profilaksis dan interferon- (IFN-), tetapi transplantasi sumsum tulang dan terapi gen sel induk juga sedang berusaha.THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND THE ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME

Meskipun keberadaannya pertama kali diakui sedikit lebih dari satu dekade yang lalu, human immunodeficiency virus (HIV) saat ini peringkat sebagai penyebab paling umum dari immunodeficiency yang fatal di seluruh dunia. Sebuah virus lemah yang tidak bisa bertahan lama di luar tubuh, HIV ditularkan relatif tidak efisien bahkan melalui rute yang disukai heteroseksual atau homoseksual hubungan, transfusi darah, inokulasi intravena, atau dari ibu ke anaknya yang belum lahir. Namun demikian, rute-rute ini transmisi sudah cukup untuk menghasilkan pandemi HIV global, dengan perkiraan 13 juta orang yang terinfeksi, termasuk hampir satu juta di Amerika Serikat. Kebanyakan, dan mungkin semua, dari mereka yang terinfeksi akhirnya mengembangkan sindrom defisiensi imun (AIDS), sebuah immunodeficiency T-sel yang mendalam yang membuat mereka rentan terhadap infeksi oportunistik, keganasan yang tidak biasa, sistem kerusakan saraf pusat, dan komplikasi sering fatal lainnya. Saat ini, tidak ada pengobatan yang memuaskan, lebih dari 220.000 orang di Amerika Serikat saja telah meninggal, dan penyakit ini terus menyebar.

Fig 1. Schematic depiction of an HIV virion

Immunodeficiency syndrome yang diperoleh luar biasa tidak hanya untuk konsekuensi menakutkan, tetapi juga untuk sifat patogen itu sendiri. HIV adalah retrovirus, dan RNA virus yang harus menuliskan genom ke dalam DNA dan masukkan DNA ini ke dalam kromosom sel inang untuk ditiru. Bentuk DNA kromosom dari genom retrovirus, yang dikenal sebagai provirus yang merupakan parasit molekuler yang berfungsi seperti sebuah gen seluler: dalam bentuk ini, gen virus dapat dinyatakan oleh enzim seluler untuk menghasilkan protein virus dan RNA genomik, yang kemudian merakit menjadi partikel-partikel virus baru. HIV merupakan salah satu dari dua retrovirus yang diketahui menyebabkan penyakit pada manusia. (Yang lain, Human T lymphotropic virus (HTLV), dijelaskan dalam bab 14). HIV juga unik karena selektif menginfeksi sel-sel yang mengekspresikan permukaan CD4, termasuk Helper T limfosit dan sel monosit / makrofag lineage. Dampaknya terhadap CD4 + sel kritis terletak di jantung disfungsi kekebalan bencana yang terjadi di AIDS. Melalui aplikasi terpadu virulogy dasar, biologi sel, imunologi, dan teknik genetika molekuler, kita telah belajar banyak tentang HIV dalam waktu yang relatif singkat. Sebagai pembahasan berikut akan menunjukkan, bagaimanapun, banyak jawaban yang penting masih menghindari kami, dan kami hanya memiliki pemahaman yang paling dasar tentang bagaimana patogen kecil ini menghasilkan suatu penyakit yang merusak.

Dalam diskusi berikut, pertama kita akan mempertimbangkan gen dan protein HIV dan bagaimana ekspresi mereka diatur pada tingkat molekuler. Kami akan selanjutnya memeriksa urutan peristiwa yang terjadi selama infeksi dari sel tunggal dan kemudian khas perjalanan klinis penyakit HIV. Ini akan diikuti dengan gambaran dari beberapa teori saat ini patogenesis HIV, kemungkinan pendekatan untuk profilaksis dan terapi, dan beberapa model hewan untuk mempelajari HIV atau virus yang terkait. Sepanjang diskusi ini, singkatan "HIV" akan digunakan untuk merujuk pada jenis-1 bentuk virus, yang merupakan patogen pandemi utama. Jenis-2 bentuk HIV akan dipertimbangkan secara singkat di bagian penutup.The Human Immunodeficiency Virus Virion and Nonvirion Proteins.

Human immunodeficiency virus adalah organisme tampak sederhana. Dilihat secara skematis (Gambar 1), partikel HIV, atau virion, terdiri dari amplop lipid bola yang mengelilingi inti protein silinder, di mana terletak RNA virus genom. Inti terdiri terutama dari polipeptida disebut protein kapsid (p24), yang merupakan hasil pembelahan proteolitik dari protein prekursor virus yang disebut Gag. Di dalam masing-masing inti adalah dua salinan dari RNA genomik 9-kb bersama dengan dua enzim, disebut reverse transcriptase dan integrase, yang kedua produk pembelahan Pol protein virus. Lapisan ganda lipid amplop berasal dari membran plasma dari sel inang yang virion terbentuk, tetapi juga mengandung banyak salinan sepasang glikoprotein virus, yang disebut gp120 dan gp41, yang dihasilkan dari prekursor yang disebut gp160 atau Env. Glikoprotein amplop ini proyek luar dari permukaan virion dan bertanggung jawab untuk menengahi lampiran virus tertentu ke permukaan CD4 + sel target.

The virion HIV demikian diciptakan terutama dari produk tiga protein prekursor utama (Gag, Pol, dan env) yang umum untuk semua retrovirus. HIV, bagaimanapun, milik subkelompok retroviral yang berbeda, yang disebut lentivirus itu, yang genom juga kode untuk protein tambahan. Ini yang terakhir protein disajikan dalam sel inang yang terinfeksi dan tampak mengatur pertumbuhan virus atau sifat-sifat sel yang terinfeksi. HIV encode setidaknya enam protein tersebut. Dua ini, yang disebut Tat dan Rev, mengatur aspek penting dari ekspresi gen virus dan benar-benar penting untuk replikasi HIV.

Sebuah ketiga yang disebut Nef, tidak diperlukan untuk pertumbuhan virus dalam kultur sel, tetapi bertindak melalui mekanisme yang tidak diketahui untuk mempromosikan replikasi tingkat tinggi dalam host utuh. Fungsi, protein tiga sisa HIV (Vpu, Vpr, dan Vif) muncul halus dan belum sepenuhnya dipahami. Beberapa sifat fisik yang besar dan aktivitas biologis dari berbagai protein HIV dirangkum dalam tabel 3.Organization and Expression of the Human Immunodeficiency Virus Genome

Genom HIV dapat dipahami paling mudah dengan mempertimbangkan bentuk provirus linear, yang merupakan template DNA dari gen yang diekspresikan (Gbr.2). Provirus adalah 9 kb panjang, dengan sepasang mengulangi identik panjang terminal (Ltrs) pada ujung-ujungnya dan sembilan gen virus yang dikenal di antara. Pada retrovirus, istilah "gen" yang diterapkan pada setiap daerah yang mengkode protein virus; tidak seperti gen seluler, ini tidak memiliki promotor yang terpisah. Gen HIV yang dikemas erat bersama-sama dan dalam beberapa kasus tumpang tindih satu sama lain dalam berbagai frame membaca translasi. The coding region untuk setiap protein membentuk terus menerus open reading frame tunggal (ORF), kecuali untuk Tat dan Rev, yang masing-masing terbelah dua.

5 'LTR berisi satu-satunya promotor transkripsi di provirus tersebut; ketika aktif, promotor ini menimbulkan transkrip primer yang unik yang memulai dalam 5 'LTR, meluas di panjang penuh provirus, dan ini polyadenylated dalam 3' LTR. Dengan demikian, provirus HIV hanya memiliki promotor tunggal dan hanya menghasilkan satu jenis transkrip primer, yang agak lebih pendek dari provirus karena tidak memiliki urutan luar setiap LTR. Setiap salinan yang diberikan dari transkrip primer dapat memiliki salah satu dari tiga nasib. Mungkin diekspor ke sitoplasma dan kemudian dikemas dalam virion baru, di mana ia menjabat sebagai RNA virus genom. Atau, mungkin memasuki sitoplasma untuk diterjemahkan, karena merupakan satu-satunya mRNA HIV yang mengkode Gag dan Pol protein. Akhirnya transkrip primer dapat disambung dalam inti dalam berbagai cara untuk menghasilkan lebih dari 30 mRNA alternatif menentukan tujuh protein HIV lainnya. Untuk menghasilkan mRNA-env tertentu, misalnya, transkrip mengalami peristiwa splicing tunggal yang menghilangkan Gag dan Pol ORFs. Produksi-atau Tat - sukan daerah specifik mRNA membutuhkan sambatan ini sama, bersama dengan yang lain yang menghilangkan sebagian besar Env ORF.

Promotor HIV, seperti yang gen seluler, terdiri dari beberapa pendek, urutan DNA diskrit yang melayani situs yang mengikat bagi faktor transkripsi. Di antara faktor-faktor seluler yang telah dilaporkan untuk mengikat promotor HIV dan mengatur aktivitasnya, mungkin yang paling penting adalah NF-kB. NF-kB adalah konstitutif dinyatakan dalam T-limfosit, tetapi memperoleh kemampuan untuk mengikat DNA dan mengaktifkan transkripsi hanya dalam menanggapi rangsangan tertentu yang mengaktifkan sel (lihat Bab 8). Promotor HIV hampir sepenuhnya tidak aktif dalam absen dari NF-xB, tetapi meningkatkan aktivitas (bahkan mungkin tidak ada) sampai sel T itu sendiri menjadi aktif. Demikian pula, paparan dari makrofag yang terinfeksi ke berbagai sitokin dapat menstimulasi transkripsi HIV dalam mendorong NF-xB

Ketika provirus HIV bentuk pertama dalam sel yang baru terinfeksi, atau ketika provirus didirikan pertama diaktifkan, ekspresi sepenuhnya tergantung pada faktor-faktor seluler, karena tidak ada protein virus baru yang belum diproduksi. Faktor seluler saja, namun, hanya mampu mempertahankan ekspresi tingkat rendah yang sangat transkrip HIV primer, bahkan dalam sel aktif, seperti transkripsi memulai jarang dari promotor HIV dan sering berakhir prematur hanya jarak pendek ke dalam genom. Transkrip beberapa panjang penuh HIV yang menghasilkan semua menjalani penyambungan dalam inti dan, seperti RNA seluler, tidak diekspor ke sitoplasma sampai mereka telah benar-benar disambung. Ini sepenuhnya disambung mRNA kode untuk protein regulator Tat, TEV dan Nef, tetapi tidak untuk virion protein struktural Gag, Pol, dan env. Dengan demikian, aktivasi provirus diperkirakan awalnya untuk menghasilkan tingkat rendah transkripsi HIV dan ekspresi protein regulator saja, tanpa produksi virion. Keadaan ini sering disebut awal, atau peraturan, fase siklus hidup HIV.

Setelah provirus yang telah menghasilkan sejumlah besar Tat dan Rev, namun ekspresinya berubah secara dramatis. Tat dan Rev menumpuk di dalam inti sel yang terinfeksi, di mana mereka masing-masing mengikat khusus untuk HIV RNA. Protein tat mengikat struktur stem loop pendek, yang disebut TAR, yang ditemukan di 5'end ekstrim dari semua transkrip HIV. Ini mengikat terjadi karena setiap transkrip sedang disintesis, dan posisi Tat di dekat promotor. Ketika terikat dengan cara ini ke RNA yang baru lahir, Tat muncul untuk berinteraksi dengan faktor-faktor seluler promotor, menghasilkan ditandai (mungkin 1000 kali lipat) peningkatan sintesis full-length provirus transkrip. Oleh karena itu faktor transkripsi, tetapi berbeda dari kebanyakan faktor-faktor seperti dalam hal mengikat RNA.Rev, di sisi lain, mengontrol nasib transkrip HIV setelah mereka diproduksi. Protein Rev mengikat khusus untuk unspliced dan tunggal disambung HIV RNA di dalam inti dan, dan sebagai hasilnya, memungkinkan RNA ini akan diangkut keluar dari inti sebelum penyambungan selesai. Binding terjadi pada elemen RNA, yang disebut RRE, yang terletak di dalam THW Env ORF dan hanya ditemukan pada transkrip primer HIV dan RNA yang mengandung pengkodean urutan Env. Akibatnya, Rev mengikat hanya kepada mereka transkrip yang dapat berfungsi sebagai mRNA untuk Gag, Pol, atau Env. Dengan membiarkan RNA ini untuk masuk sitoplasma dan diterjemahkan, Rev mengaktifkan sintesis protein struktural virion. Efek gabungan dari Tat dan Rev menentukan akhir, atau produktif, fase siklus hidup HIV, yang ditandai dengan tingkat tinggi provirus transkripsi dan oleh produksi virion baru.

Ekspresi protein HIV individual tergantung noy hanya pada pengolahan RNA alternatif, tetapi juga pada translasi khusus dan peristiwa pasca translasi. Banyak mRNA HIV adalah peristiwa multicistronic, yaitu, mereka termasuk dua atau lebih tandem atau tumpang tindih ORFs dan dapat diterjemahkan untuk menghasilkan lebih dari satu protein. Contoh contoh sangat luar biasa adalah Pol ORF, yang tidak mengandung kodon start sendiri dan karenanya harus selalu diterjemahkan melalui proses yang disebut frameshifting ribosom. Frameshifting berlangsung selama penjabaran panjang penuh HIV mRNA ribosom bebas menerjemahkan Gag ORF normal, sebagian kecil (sekitar 5 persen) tergelincir mundur oleh satu nukleotida pada titik tertentu pada mRNA, dan pindah ke frame membaca Pol . Ribosom bergeser kemudian terus menerjemahkan melalui Pol ORF untuk menghasilkan protein fusi Gag / Pol. Dengan demikian, terjemahan dari hasil transkrip primer baik Gag dan Gag / Pol protein, di sekitar 20: 1 molar rasio. Protein prekursor ini kemudian dibelah oleh virally dikodekan oleh bagian dari ORF Pol. Pembelahan ini hasil (dari Gag) tiga protein struktural matriks yang ditunjuk, kapsid (p24), dan nukleokapsid, dan (dari Pol) empat enzim protease virus yang dirancang, reverse transcrptase, RNase H, dan integrase (Gambar 2).

Glikoprotein amplop diproduksi melalui jalur yang terpisah. Terjemahan mRNA Env-spesifik mengambil tempat di polysomes membran-terikat dari retikulum endoplasma kasar (RER), dan menghasilkan prekursor glikosilasi tunggal yang berlabuh di membran RER oleh domain transmembran dekat terminal C-nya. Prekursor ini (gp160) selanjutnya dibelah di satu situs dengan protease seluler RER. Bagian C-terminal (gp41) tetap berlabuh sebagai protein membran integral, sedangkan N-terminal (gp120) sebagian asosiasi noncovalently dengan gp41 pada aspek lumenal membran RER. The gp120 / dimer gp41 kemudian diangkut oleh vesikel ke permukaan sel, yang akan dijemput oleh partikel virion baru mereka tunas luar melalui membran plasma.The Human Immunodeficiency Virus Replication Cycle in a Target Cell

The human immunodeficiency virus istimewa menginfeksi sel CD4 + manusia, dan efeknya pada sel-sel ini menjelaskan fitur klinis pada penyakit HIV. Sel-sel utama yang ditargetkan in vivo adalah limfosit T helper serta semua jenis makrofag, termasuk monosit darah, histiosit, dan mikroglia sel-sel otak. Kecenderungan untuk sel-sel ini mencerminkan fakta bahwa protein CD4 bertindak sebagai reseptor khusus untuk virion HIV, seperti yang akan dijelaskan lebih lanjut. Fc dan reseptor komplemen dapat memberikan alternatif cara menargetkan HIV menjadi makrofag, karena partikel virus biasanya dilapisi dengan antibodi atau opsonins lainnya in vivo. Jenis sel manusia tertentu yang kurang CD4 (seperti endotel, neuronal, dan sel-sel epitel) juga dapat terinfeksi oleh HIV dalam kondisi laboratorium, namun sejauh mana ini terjadi pada infeksi alami tidak diketahui.

Setelah virion HIV bebas berikatan dengan CD4 + sasaran sel (Gambar 3), bilayers lipid dari amplop dan plasma membran larut dalam satu sama lain dalam proses yang disebut fusi, dan dengan cara ini entri keuntungan inti virus ke sitoplasma. Reaksi pengikatan dan fusi yang dilakukan oleh glikoprotein selubung virus gp120 dan gp41. Setiap pasang gp120 dan gp41 membentuk heterodimer, dengan gp41 tertanam dalam amplop dan gp120 melekat longgar ke luar melalui ikatan nonkovalen untuk gp41. Mengikat CD4 dilakukan oleh gp120. CD4 / gp120 interaksi saja, bagaimanapun, tidak cukup untuk memungkinkan HIV untuk masuk ke dalam sel; misalnya, ekspresi artifisial diinduksi CD4 manusia pada sel tikus dengan izin HIV mengikat, tetapi tidak masuk. Ini berarti bahwa setidaknya satu sifat selular lainnya, mungkin suatu protein atau makromolekul permukaan lain yang hadir pada sel manusia, tetapi tidak pada sel tikus, berfungsi sebagai kofaktor penting untuk masuk HIV. Identitas kofaktor ini tidak diketahui, tetapi ada bukti langsung yang menunjukkan bahwa berinteraksi dengan daerah di gp 120, yang dikenal sebagai lingkaran V3, yang berbeda dari domain CD4 mengikat. Ketika terikat CD4 dan kofaktor diduga, gp120 diperkirakan mengalami perubahan konformasi yang mengungkap asam daerah hidrofobik 15-amino pada N-terminus dari gp41 yang mendasari. Daerah hidrofobik ini kemudian melekat sendiri ke dalam membran sel target dan menyebabkan ia menyatu dengan amplop, sehingga inti virus dilepaskan ke dalam sitoplasma.

Setelah masuk sel tuan rumah, reverse transcriptase virus disimpan dalam partikel inti menggunakan trifosfat deoxynucleoside seluler untuk menghasilkan linear, untai ganda salinan DNA dari genom RNA. Bentuk aktif yang dominan reverse transcriptase adalah heterodimer dari dua peptida (p50 dan p65) berasal dari poliprotein Pol virus; keduanya identik kecuali p65 yang mencakup wilayah N terminal tambahan yang memiliki aktivitas RNase H, yaitu., kemampuan untuk membelah untai RNA dari kopel RNA / DNA. RNase H bertindak untuk mencerna bagian dari template RNA selama transkripsi terbalik, sehingga ketika proses selesai template RNA asli telah dihancurkan. Seperti DNA polimerase lain, reverse transcriptase HIV membutuhkan primer untuk memulai sintesis, dan untuk tujuan ini memanfaatkan lysyl-tRNA seluler yang hybridizes dengan wilayah yang disebut situs pengikatan primer dekat ujung 5 'dari template RNA genom. Transkripsi terbalik dimulai pada primer tRNA ini dan terjadi melalui urutan langkah-langkah yang umum bagi semua retrovirus dan tidak akan rinci di sini. Dalam proses ini, bagian dari setiap LTR yang hilang dari RNA genomik dikembalikan, sehingga produk DNA untai ganda pada dasarnya adalah identik dengan sebuah provirus terintegrasi.Hal ini penting untuk mengenali, bagaimanapun, bahwa reverse transcriptase sering memperkenalkan mutasi sementara sintesis DNA dan bahwa, tidak seperti polymerase selular, tidak memiliki kapasitas untuk memperbaiki mutasi ini. Hasil Asa, DNA virus jarang memiliki tepat urutan yang sama seperti RNA virus yang pertama kali masuk sel. Rata-rata, hampir 10 mutasi titik diperkenalkan secara acak ke dalam genom HIV selama konversi ke dalam DNA. Ini adalah sumber utama dari variabilitas struktur antara strain HIV (lihat di bawah).

Reverse transkripsi terjadi di sitoplasma, dan seluruh proses ini RNA dan DNA tetap dalam kompleks yang terdiri dari banyak protein virus yang membentuk partikel inti asli. Kompleks nukleoprotein ini adalah kira-kira ukuran ribosom (160S), dan struktur dan komposisi yang tepat yang tidak diketahui. Setelah transkripsi terbalik selesai, kompleks ini translokasi ke dalam inti sel inang sehingga DNA virus yang mengandung dapat diintegrasikan ke dalam kromosom. Jika sel inang yang berkembang biak, kompleks dapat memasukkan inti ketika amplop nuklir rusak selama mitosis; ini mungkin adalah jalur utama masuknya nuklir HIV dalam sel T diaktifkan, dan merupakan satu-satunya jalur yang tersedia untuk sebagian besar retrovirus lain, bagaimanapun, kompleks HIV juga dapat translokasi melalui pori-pori membran nuklir utuh dalam membelah sel. Jalur ini tergantung setidaknya sebagian pada sinyal nuklir translokasi dalam matriks virus dan protein Vpr, yang merupakan komponen dari kompleks nukleoprotein. Aktif nuklir jalur impor memungkinkan HIV menginfeksi makrofag, yang memiliki kapasitas mitosis sedikit atau tidak ada.

The human immunodeficiency virus DNA kemudian terintegrasi ke host kemudian mengintegrasikan ke dalam kromosom inang melalui serangkaian reaksi yang dilakukan oleh integrase, yang merupakan komponen lain dari partikel inti. Anzyme luar biasa ini memiliki setidaknya tiga kegiatan: (1) mengenali ujung DNA virus linear dan mempersiapkan mereka untuk integrasi dengan exonucleolytically menghapus dua basis dari masing-masing 3 'akhir; (2) itu endonucleolytically memotong kedua untai DNA inang di lokasi integrasi; dan kemudian (3) itu kovalen ligates duplex virus ke dalam DNA kromosom. Pilihan situs integrasi muncul lebih atau kurang acak, dalam hal ini tidak memerlukan melengkapi jelas betweeen urutan DNA virus dan tuan rumah. HIV dapat mengintegrasikan ke salah satu kromosom, tetapi mengintegrasikan paling sering di daerah transcriptionally aktif, karena ini memiliki terbuka, mudah diakses kromatin konformasi.Secara umum, hanya provirus tunggal terintegrasi dalam setiap sel yang diberikan. Ini kemudian menjadi fitur permanen genom sel, dan diteruskan ke semua sel anak selama mitosis. Setiap kali host T cell atau makrofag menjadi aktif, terutama oleh stimulus yang diaktifkan NF-xB, provirus dapat menjadi aktif juga. Hal ini masih kontroversial, namun, apakah provirus HIV pernah benar-benar tidak aktif (sebuah negara yang dikenal sebagai latency viral benar). Latency HIV benar mungkin terjadi, misalnya, dalam beristirahat sel memori T, tapi ini tidak pernah terbukti. Nampaknya paling provirus HIV ditranskripsi terus, tetapi pada tingkat yang dapat sangat bervariasi dalam menanggapi rangsangan fisiologis.

Dalam aktivasi cukup lama atau intens, provirus dapat melewati fase regulasi siklus hidup untuk memasuki fase produktif (lihat di atas), di mana protein struktural virus dan RNA genom mulai dinyatakan dalam sitoplasma. Proses di mana asosiasi ini untuk membentuk virion matang disebut perakitan, dan berlangsung di dekat membran plasma (Gbr. 3). Urutan yang tepat dimana perakitan terjadi diketahui, tetapi langkah-langkah utama dapat dibayangkan hipotetis sebagai berikut. Glikoprotein amplop membentuk kelompok-kelompok kecil pada membran permukaan sel, dengan gp120 memproyeksikan untuk eksterior. Ini bergabung dengan polyproteins Gag, yang masing-masing jangkar itu sendiri pada aspek dalam dari membran plasma dengan cara modifikasi miristil di N-terminal nya. Urutan dekat C-terminus setiap poliprotein Gag dapat mengikat secara khusus untuk locus RNA yang disebut sinyal kemasan, atau situs , di RNA virus genom, dan interaksi ini mungkin bertanggung jawab untuk menargetkan RNA genom HIV khusus dalam virion baru lahir. Setelah sepasang RNA genom menjadi terikat, salinan tambahan Gag polimerisasi sekitar mereka untuk membentuk partikel inti, yang juga berisi salinan fe reverse transcriptase dan integrase. Setelah polimerisasi ini selesai, partikel inti dengan muatannya tunas RNA luar dan mencubit off dari permukaan sel, membawa dengan itu membran amplop sekitarnya kaya gp120 dan gp41. Selama atau segera setelah proses pemula, Gag dibelah (oleh protease virus) menjadi tiga produk yang lebih kecil; protein C-terminal nukleokapsid (yang tetap terikat pada RNA), kapsid pusat (p24) protein (yang membentuk sebagian besar inti), dan protein matriks myristilated N-terminal (yang tetap berhubungan dengan wajah bagian dalam amplop). Setelah perpecahan ini selesai, virion bebas sepenuhnya matang dan dapat mengikat dan masukkan sel target baru, sehingga memulai lagi siklus lain infeksi.The Natural History of Human Immunodeficiency Virus Disease.Gambaran klinis penyakit HIV bervariasi antara individu, tetapi paling sering mengikuti pola digambarkan pada Gambar. 4. Dengan dalam 1 sampai 3 minggu setelah terinfeksi, 40 sampai 70 persen dari individu mengembangkan "mononucleosis-like" sindrom mirip dengan yang terjadi pada banyak infeksi virus akut lainnya. Sindrom HIV akut ini 1 sampai 3 minggu dan terakhir biasanya ditandai dengan sakit kepala, demam, nyeri otot, limfadenopati luas, nyeri orbital retro, lesu, dan malaise. Selama fase akut ini, tingginya tingkat hidup HIV dan protein p24 kapsid (indikator umum digunakan produksi virion) yang terdeteksi dalam darah sebagai virus bereplikasi dan menyebarkan menginfeksi limfosit CD4 + T dan makrofag seluruh tubuh. Konsentrasi sel CD4 + T dalam darah (yang biasanya sekitar 1.300 sel / mm3) menurun sementara, dalam bayangan menyenangkan dari apa yang ada di depan.

Antibodi terhadap protein HIV (seperti gp120 dan p24) umumnya muncul dalam darah dalam waktu 1 sampai 4 minggu setelah infeksi dan kenaikan seluruh penyakit akut, meskipun individu langka tetap seronegatif hingga 6 bulan. Limfosit T sitotoksik spesifik HIV (CTL) muncul pada waktu yang sama, dan menjelaskan sebagian untuk peningkatan sirkulasi sel CD8 + T. Bersama-sama, antibodi dimediasi dan respon imun seluler biasanya mampu menekan penyakit akut, sehingga gejala mereda, beredar CD4 + sel tingkat kembali normal dan virus antigen sebagian besar menghilang dari darah dengan di 4 sampai 8 minggu setelah infeksi.

Penyakit akut umumnya diikuti dengan periode berkepanjangan di mana pasien masih relatif asimtomatik. Panjang periode ini bervariasi, tetapi bisa berlangsung selama lebih dari satu dekade di beberapa individu. Meskipun provirus dapat dideteksi di banyak sel selama ini, konsentrasi partikel virus bebas dalam darah sangat rendah, pengamatan yang awalnya berpikir untuk menunjukkan tingkat rendah replikasi virus. Kita sekarang tahu, bagaimanapun, bahwa hal ini tidak terjadi. Sebaliknya, setelah disebarkan secara luas selama tahap awal injeksi, virus terus mereplikasi aktif dan terus menerus di situs di seluruh tubuh. Replikasi seperti ini paling jelas dalam kelenjar getah bening dan organ limfoid lainnya, di mana RNA virus, protein dan virion disintesis dalam jumlah yang relatif besar. Sebagian besar virion yang dihasilkan selama fase ini segera menjadi dilapisi dengan preformed antibodi spesifik HIV, menjadi terjebak dalam jaringan limfoid sebagai kompleks antigen / antibodi, dan dicegah dari memasuki aliran darah. Namun demikian, sejumlah kecil virion HIV dapat dideteksi dalam darah setiap saat pada orang yang terinfeksi, konsentrasi mereka naik dan turun dalam pola yang tidak menentu yang mungkin mencerminkan negara aktivasi berfluktuasi dari Sel T yang terinfeksi dan makrofag. Selain itu, beberapa pasien yang benar-benar tanpa gejala selama periode ini; kebanyakan pengalaman limfadenopati gigih dan berkeringat episodik di malam hari, diare, atau penderitaan non spesifik lainnya.Dengan demikian tampak bahwa secara klinis, fase "diam" itu benar-benar waktu pertempuran pitched , selama replikasi HIV besar diadakan kurang lebih di cek oleh respon imun antivirus yang kuat. Sepanjang waktu ini, miliaran limfosit CD4 + T diduga meninggal setiap hari baik sebagai akibat langsung atau tidak langsung dari infeksi (lihat di bawah), dan ini harus diganti oleh proliferasi sel baru. Sayangnya, setiap CD4 + limfosit baru itu sendiri target untuk infeksi HIV, dan aktivasi yang terjadi sebagai bagian dari respon imun juga mengaktifkan virus, yang menyebabkan siklus terus menerus dari reinfeksi.

Sejalan waktu, sistem kekebalan tubuh secara progresif hancur. Mekanisme destruktif belum sepenuhnya dipahami (lihat di bawah), tetapi efek mereka akhirnya menjadi jelas di semua organ limfoid. Yang paling jelas adalah penipisan bertahap tetapi progresif limfosit CD4 + T di semua situs di mana mereka biasanya ditemukan, termasuk kelenjar getah bening, limpa, timus, dan darah perifer. TH1 subset sel CD4 + T cenderung habis lebih cepat dan berat daripada bagian TH2, sehingga kekebalan sel-dimediasi terutama dikompromikan. Ketika sel T CD4+ menjadi habis, sel-sel limfoid lain juga terpengaruh sebagai hasil: sel B dan CD8 + sel T, yang sering sangat aktif pada tahap awal infeksi HIV, tergantung pada sel T helper CD4 untuk mendukung proliferasi dan fungsi mereka, dan sehingga mereka juga menurun jumlahnya dari waktu ke waktu.

Virus ini juga mempengaruhi sel-sel pendukung penting dalam organ limfoid. Sebagai contoh, sel dendritik folikular (FDC) di folikel limfoid menanggung kepadatan tinggi reseptor Fc permukaan; ini memungkinkan sel untuk menangkap antigen / antibodi kompleks, yang kemudian ditampilkan ke limfosit memori di folikel. Melalui mekanisme ini, virion HIV antibodi terikat terjebak sangat efisien dalam folikel, dan ini tampaknya memiliki efek merusak pada FDC. Dengan waktu, jaringan FDC yang mendukung masing-masing folikel memburuk, sampai folikel sendiri menghilang. Folikel yang mencolok absen dari jaringan limfoid pada penyakit HIV stadium, yang mengakibatkan hilangnya memori imunologi bahwa struktur ini biasanya membantu untuk mempertahankan.

Dibandingkan dengan sel T, makrofag tampaknya bertahan untuk waktu yang lama setelah infeksi HIV, bahkan ketika mereka secara aktif memproduksi virus. Infeksi, bagaimanapun, mengganggu presentasi antigen dan kegiatan makrofag lainnya yang diperlukan untuk fungsi kekebalan tubuh. Sama pentingnya, makrofag yang terinfeksi menjadi waduk sebagai jangka panjang untuk HIV, dan mampu melanjutkan mensintesis dan melepaskan virion baru setelah populasi sel T telah habis. Memang, dalam tahap akhir penyakit HIV, karena sistem kekebalan tubuh berkurang kehilangan kemampuan untuk mengandung infeksi, tingkat sirkulasi protein HIV dan virion benar-benar meningkatkan, mungkin karena terus replikasi virus dalam makrofag. Peningkatan titer virus serum ini masuk ke tahap akhir penyakit HIV: Pembentukan AIDS.

Gambaran klinis AIDS menyerupai, dalam banyak hal, orang-orang dari setiap mendalam, terutama immunodeficiency sel T lainnya. Dengan runtuhnya sistem kekebalan tubuh mereka, individu yang terkena dapat mengalami berbagai infeksi oportunistik, terutama pneumonia Pneumocystis, kandidiasis, toksoplasmosis, atau disebarluaskan infeksi jamur herpesviral, cytomegaloviral, atau invasif, apapun yang bisa berakibat fatal. Ini umumnya tidak muncul sampai setelah jumlh sel T CD4 + yang beredar turun di bawah 100 sampai 200 sel / mm3. Beberapa pasien mengalami keganasan vaskular disebut Sarkoma Kaposi (lihat di bawah), tetapi kanker oportunistik yang lebih umum seperti limfoma immunoblastic (terutama dari sistem saraf pusat) juga dapat terjadi. Manifestasi lain yang umum adalah ensefalopati AIDS, yang manifestasi dapat berkisar dari kehilangan memori atau kepribadian perubahan ringan sampai parah demensia. Patogenesis penyakit neurologis terkait HIV adalah hampir sepenuhnya diketahui, tetapi tampaknya hasil dari infeksi HIV dari sel mikroglia otak daripada neuron.

Diagnosis AIDS menunjukkan bahwa orang yang terkena telah mengembangkan komplikasi serius, meskipun sifat yang tepat dari komplikasi ini dapat bervariasi tergantung pada lokasi geografis dan eksposur masa lalu untuk patogen. Di Afrika misalnya, AIDS memanifestasikan dengan diare kronis dan penurunan berat badan yang parah paling umum. Berbagai kemungkinan manifestasi terlihat pada pasien AIDS Amerika Utara cukup luas, dan diagnosis umumnya dibuat hanya ketika kriteria tertentu terpenuhi; umumnya, ini mencakup bukti serologis infeksi HIV dan satu atau lebih komplikasi seperti Sarkoma Kaposi atau infeksi oportunistik. Orang HIV-seropositif yang memiliki komplikasi yang signifikan tetapi yang tidak sepenuhnya memenuhi kriteria ini diklasifikasikan sebagai memiliki AIDS terkait kompleks, atau ARC. Beberapa komplikasi akut AIDS dapat dikontrol dengan pengobatan yang tepat, tetapi sebagian besar akhirnya akan kambuh. Hal ini tidak biasa bagi seseorang untuk bertahan hidup selama lebih dari 4 tahun setelah menerima diagnosis AIDS.Theories of Human Immunodeficiency Virus Pathogenesis

Mengapa limfosit CD4 + T dari orang yang terinfeksi HIV mati? Ini adalah pertanyaan yang paling mendasar dalam patogenesis HIV, tetapi belum bisa dijawab dengan memuaskan. Mekanisme yang diusulkan beberapa dibahas di bawah. Namun, beberapa di antaranya hanya hipotetis, dan tidak ada bukti terutama untuk menyalahkan deplesi sel T yang terlihat pada AIDS.

Infeksi virus human immunodeficiency jelas merupakan racun bagi sel T CD4 +, yang mati dengan cepat ketika terinfeksi HIV in vitro. Dasar sitotoksisitas ini belum bisa didirikan, meskipun ada bukti bahwa ekspresi tingkat tinggi protein HIV individu atau asam nukleat mungkin langsung merugikan. Sel-sel yang terinfeksi yang mengekspresikan protein HIV pada permukaan mereka, apalagi, menjadi sasaran untuk imunologi pembunuhan in vivo. Pada tingkat halus, gp120 dan produk tertentu gen HIV lainnya (seperti Nef) diduga mengganggu ekspresi protein CD4 seluler (dan mungkin dari reseptor permukaan lainnya) dan juga dapat mengganggu kemampuan reseptor ini untuk mengirimkan sinyal ke interior sel. Salah satu dari efek ini mungkin mengurangi respon kekebalan sel T yang terinfeksi dan membatasi proliferasi dan kelangsungan hidup. Kematian sel yang terinfeksi saja, bagaimanapun, mungkin tidak memadai untuk menjelaskan deplesi sel T, karena hanya sebagian kecil (diperkirakan 5 sampai 10 persen) dari sel T CD4 + pada orang yang terinfeksi HIV sebenarnya terinfeksi virus . Mengingat tingkat tinggi di mana limfosit baru biasanya diproduksi, seseorang mungkin mempertanyakan apakah membunuh hanya sel T terinfeksi akan cukup untuk menguras populasi.

Ini menunjukkan bahwa tindakan mekanisme lain untuk membunuh (atau mencegah produksi) tidak terinfeksi sel T CD4+ pada orang yang terinfeksi. Beberapa efek tidak langsung "pengamat" pembunuhan ini mungkin timbul dari pembentukan sinsitium: sel yang terinfeksi HIV dapat mengekspresikan gp120 permukaan dan gp41, dan begitu (seperti virion HIV) memiliki kecenderungan untuk mengikat dan bersatu dengan sel yang mengekspresikan permukaan CD4. Melalui cara ini, sel yang terinfeksi tunggal dapat bersatu dengan (dan membunuh) puluhan sel CD4 yang tidak terinfeksi dalam kondisi percobaan, dan proses yang sama mungkin terjadi setidaknya sampai batas tertentu in vivo. Hal ini juga mungkin bahwa gp120 menumpahkan pasif dari permukaan suatu sel yang terinfeksi mungkin mengikat CD4 pada sel-sel lain, dan akibatnya membunuh atau fungsional tidak aktif (energi) mereka. Adsorpsi gp120 juga bisa membuat sel rentan terhadap pembunuhan oleh sitotoksisitas sel antibodi-bergantung (ADCC) atau CTLs. Penumpahan protein HIV Tat juga mungkin memiliki efek, karena (sangat) Tat dapat diambil oleh sel-sel dari medium sekitarnya dan bisa mengubah ekspresi gen seluler penting. Namun, belum diketahui bagaimana umumnya pembentukan sinsitium atau virus shedding protein terjadi in vivo, atau apakah proses ini benar-benar berkontribusi terhadap patogenesis.

Beberapa bukti oleh kematian sel di AIDS berasal dari temuan bahwa limfosit darah perifer dari orang yang terinfeksi HIV tampak normal rapuh dan mati lebih cepat dari biasanya (sering dengan apoptosis) setelah dikeluarkan dari tubuh. Sel-sel mati termasuk yang tidak terinfeksi T limfosit CD4 + dan CD8 +, serta sel CD4 + yang terinfeksi. Telah diusulkan bahwa infeksi HIV memprovokasi sekresi normal limfokin dan monokin (terutama TNF) yang mungkin disebabkan apoptosis. Sebuah pandangan alternatif adalah bahwa batas membran gp120 mungkin berfungsi sebagai superantigen, merangsang stimulasi tingkat rendah dari sel-sel normal dan memicu apoptosis

Karena tidak ada proses di atas jelas mendominasi, dan beberapa yang cukup spekulatif, tampaknya paling aman untuk saat ini untuk melihat patogenesis HIV sebagai proses multifaktorial. Ini belum mungkin muncul bahwa efek paling parah dari hasil HIV dari efek kumulatif dari berbagai derangements halus kompleks, halus, interaksi antara peraturan sel kekebalan. Dengan khusus menginfeksi makrofag dan sel T CD4+, HIV pasti mengganggu presentasi antigen dan sel T helper, dan ini, pada gilirannya, cenderung merusak aktivasi dan proliferasi semua sel limfoid, memicu bangsal spiral ke bawah. Pada saat yang sama, infeksi thymocytes dan cedera tidak langsung ke FDC dan sel pendukung lainnya diam-diam kerusakan infrastruktur dari sistem kekebalan tubuh dan mengurangi kemampuannya untuk memperbaiki diri.

Faktor-faktor lain mempengaruhi jalannya dan keparahan penyakit HIV pada host individual. Salah satunya adalah variabilitas urutan ekstrim dari virus sendiri. Seperti halnya retrovirus lain, urutan genom HIV sangat bervariasi antara virion, secara luas karena sifat rawan kesalahan transkripsi terbalik. Memang, HIV tidak harus dilihat sebagai entitas genetik yang unik, melainkan sebagai kumpulan strain virus serupa tapi berbeda disebut quasi-spesies. Genom HIV individu dapat berbeda sampai dengan 6 persen nucleutides keseluruhan, dan protein env yang mereka hasilkan bisa berbeda sampai dengan 50 persen dari asam amino. Oleh karena itu nampaknya virion HIV individu bisa memiliki potensi patogen yang sangat berbeda, meskipun ini belum terbukti. Sayangnya, mutasi tertentu memberi resistensi untuk masing-masing dari sejumlah kecil obat antiretroviral sekarang tersedia (lihat di bawah), dan mutan virus resisten cepat datang ke mendominasi pada orang dirawat dengan obat tersebut. Faktor tuan rumah juga dapat mempengaruhi penyakit. Meskipun tidak ada penanda genetik tuan rumah telah ditemukan untuk memberikan secara dramatis meningkat atau menurun resistensi terhadap HIV, sebuah jumlah yang sangat kecil orang tetap bebas gejala selama 15 tahun atau lebih setelah infeksi. Ada beberapa saran yang HLA haplotipe pengaruh perkembangan AIDS. Hal ini mungkin tidak mengejutkan untuk gangguan sel immunoregulatory. Selain itu, tampak bahwa infeksi bersamaan dengan organisme lain dapat mempercepat timbulnya AIDS; beberapa mengusulkan bahwa Mycoplasma memiliki unik penting dalam hal ini, tapi kasus yang sama kuat dapat dibuat untuk banyak agen lainnya. Beberapa efek buruk dapat mengakibatkan dari koinfeksi sel individu dengan HIV dan virus lain, karena banyak virus yang tidak terkait menghasilkan protein regulator yang mengaktifkan transkripsi HIV di bawah kondisi percobaan. Tetapi efek yang paling signifikan mungkin disebabkan oleh aktivasi makrofag yang terinfeksi HIV dan sel T yang terjadi selama responces kekebalan terhadap resiko setiap patogen insidental, dan yang cenderung untuk merangsang replikasi HIV dalam sel-sel. Mengulangi respon imun kecil dari jenis apa pun karena itu mungkin merusak pada orang yang terinfeksi HIV. Akhirnya, sifat responces kebal terhadap HIV mungkin juga menentukan: kekebalan humoral sendiri tampaknya tidak cukup untuk perlindungan jangka panjang, tanggapan butCTL mungkin lebih efektif, dan sel CD8 + T telah diusulkan untuk menengahi, meskipun kurang dipahami, efek penekanan yang signifikan pada replikasi HIV CD4 + sel yang terinfeksi. Salah satu fitur yang paling menjengkelkan dari patogenesis HIV adalah bahwa penyakit ini biasanya berkembang meskipun kuat antivirus seluler dan humoral respon imun oleh tuan rumah.Kaposi Sarcoma

Keganasan vaskular Kaposi sarcoma (KS) adalah manifestasi pertama dari AIDS harus diakui, namun asal-usul dan penyebab seluler tetap menjadi misteri. Sebelumnya ditemui hanya sebagai penyakit sporadis sangat langka di Afrika dan Mediterania, KS ditemukan dalam 40 persen kasus AIDS selama tahun-tahun awal epidemi, meskipun untuk alasan yang tidak diketahui sekarang terjadi pada kurang dari 20 persen kasus. tumor terdiri dari massa terorganisir sel atipikal yang menyerupai kapiler atau sel endotel limfatik, dan bahwa bentuk saluran pembuluh darah anastomosing sempit. Biasanya muncul di kulit, dan dapat bermetastasis luas. KS terjadi lebih sering di antara pasien AIDS homoseksual dibandingkan mereka dari kelompok risiko lain, seperti penerima transfusi atau penyalahguna obat intravena, menunjukkan bahwa hal itu mungkin disebabkan oleh patogen oportunistik menular seksual. Bukti terbaru berimplikasi virus herpes baru yang disebut herpes manusia virus 8 (HHV-8), dalam gangguan ini. Sekresi parakrin faktor angiogenik, atau protein HIV Tat, juga telah diusulkan untuk berperan.

Strategies for prevention or treatment of Human Immunodeficiency Virus Infection.

Human immunodeficiency virus dapat ditularkan hanya di antara manusia, dan kita tidak bisa, tentu saja, belajar transmisi tersebut eksperimental. Studi epidemiologi, bagaimanapun, menunjukkan bahwa penularan HIV dapat terjadi melalui kontak seksual, infus produk darah yang terinfeksi, dan penggunaan jarum suntik terkontaminasi, dan oleh transplasenta atau intrapartum rute. Peningkatan prosedur skrining untuk transfusi darah pada dasarnya telah dieliminasi penularan melalui rute ini. Tidak ada bukti untuk transmissibility melalui kontak biasa, oleh vektor serangga, melalui aerosol, atau bahkan melalui berbagi sikat gigi, tempat tidur, peralatan makan, dan peralatan lainnya. Petugas kesehatan dapat terinfeksi jika terluka oleh jarum terkontaminasi HIV atau instrumen lain, tapi risikonya relatif rendah: hanya 1 di 250 seperti hasil eksposur infeksi.Upaya untuk mengembangkan vaksin pelindung terhambat oleh berbagai rintangan praktis. Salah satunya adalah variabilitas ekstrim HIV, karena setiap vaksin yang berguna harus memberi perlindungan terhadap berbagai strain yang berbeda. Ada alasan untuk percaya bahwa bentuk dilemahkan HIV dapat diciptakan (mungkin dengan menonaktifkan gen Nef) yang dapat digunakan untuk imunisasi, tetapi kemungkinan bahwa virus ini mungkin tetap patogen membuatnya tidak dapat diterima untuk menguji mereka pada manusia. Dalam hal apapun, tentu saja pengamatan yang waspada terhadap penyakit HIV diperlukan untuk menentukan apakah vaksin tersebut aman dan efektif. Teknik DNA rekombinan telah memungkinkan untuk mensintesis protein virus individu yang tidak membawa risiko penularan, tetapi tidak jelas mana protein HIV mungkin efektif sebagai vaksin, terutama karena disebabkan secara alami responces kekebalan terhadap resiko HIV itu sendiri tidak melindungi orang yang terinfeksi dari AIDS . Persiapan seperti mungkin berguna sebagai vaksin terapi untuk meningkatkan kekebalan tubuh pada orang yang sudah terinfeksi, tetapi nilai dari pendekatan ini adalah belum terbukti.

Obat antivirus yang saat ini digunakan untuk mengobati infeksi HIV termasuk azidotimidin (AZT), dideoxyinosine (ddI), dan dideoxycytidine (ddC), ketiga yang merupakan analog nucleuside yang menghambat transkripsi terbalik. Setelah memasuki sel yang terinfeksi dan mengalami fosforilasi, obat ini digunakan sebagai substrat oleh reverse transcriptase, menjadi dimasukkan ke dalam untai DNA berkembang, dan dengan demikian menghalangi sintesis DNA virus lebih lanjut. AZT efektif pada memperpanjang hidup dalam gejala AIDS dan mengurangi penularan HIV ibu-janin; manfaatnya mungkin dalam mengobati infeksi HIV tanpa gejala yang kontroversial. Penggunaan NRTI sering dilarang oleh efek samping yang parah, seperti toksisitas sumsum tulang. Selain itu, mutasi titik tunggal adalah transcritase sebaliknya dapat memberikan resistensi terhadap masing-masing agen ini, dan strain resisten biasanya datang mendominasi segera setelah pengobatan dimulai. Agen seperti larut CD4 atau dekstran sulfat, yang memblokir HIV dari mengikat sel-sel, sejauh ini mengecewakan dalam uji klinis, karena memiliki inhibitor protease HIV dari atau Tat. Inhibitor berguna target virus lainnya yang potensial, seperti Rev, belum dikembangkan. Beberapa pendekatan terapi gen antivirus sedang dieksplorasi, pada premis bahwa gen resistansi terhadap HIV dapat diidentifikasi dan dimasukkan ke dalam sel-sel; Namun, rintangan teknis utama harus diatasi untuk membuat pendekatan ini praktis. Sampai saat ini, kemajuan paling nyata dalam memperpanjang kehidupan orang yang terinfeksi HIV berasal dari kemajuan dalam mengobati dan mencegah infeksi oportunistik terkait dengan AIDS.

Animal Models of Human Immunodeficiency Virus and Related Lentiviral Infections.

Salah satu hambatan utama untuk memahami patogenesis AIDS adalah kurangnya model hewan yang cocok untuk infeksi HIV. HIV dapat menginfeksi chimpanzes tetapi tidak menghasilkan penyakit pada mereka, dan itu tidak akan menginfeksi sel-sel dari jenis lain baik monyet maupun spesies nonprimate. Tikus transgenik telah diciptakan dimana T sel mengekspresikan CD4 manusia, tetapi reseptor ini tidak cukup untuk memungkinkan infeksi. Salah satu pendekatan untuk memecahkan masalah ini adalah untuk korupsi limfosit manusia perifer darah, atau fragmen dari jaringan limfoid embrionik manusia, ke tikus imunodefisiensi. Sel CD4 + T manusia engrafted pada hewan tersebut dapat terinfeksi dan, sampai batas tertentu, habis oleh HIV, menunjukkan bahwa tikus chimeric tersebut dapat berguna untuk mempelajari patogenesis HIV dan pengujian obat antivirus dan vaksin.

Sejumlah lentivirus non HIV menyebabkan penyakit pada hewan. Ini termasuk kuda menular virus anemia (EIAV), bovine immunodeficiency virus-seperti (BIV), kucing immunodeficiency virus (FIV), dan virus Visna. Setiap patogen karakteristik tertentu dengan HIV, seperti kecenderungan untuk menghasilkan jangka panjang, infeksi persisten makrofag dan menyebabkan kronis, melemahkan penyakit di dalam hewan inang. Virus Visna, misalnya, menyebabkan kondisi neurologis pada domba yang mungkin memiliki beberapa kesamaan dengan demensia AIDS. Model hewan yang telah menumpahkan paling terang pada HIV sampai saat ini, bagaimanapun, adalah penyakit yang terjadi pada monyet Rhesus macaque ketika terinfeksi oleh simian immunodeficiency virus (SIV). Ada beberapa jenis yang berbeda dari SIV, masing-masing yang biasanya menginfeksi spesies tertentu monyet di alam liar untuk menyebabkan infeksi tanpa gejala. Ketika diinokulasi seluruh hambatan spesies kera dalam, namun, beberapa dari virus ini menghasilkan gangguan immunodeficiency mematikan yang erat meniru AIDS, sehingga penurunan CD4 + sel, infeksi oportunistik, dan kematian dalam beberapa bulan. Dari semua lentivirus hewan, SIV adalah terkait erat dengan HIV dalam hal organisasi genom, yang membuatnya model yang sangat berharga untuk mempelajari regulasi gen serta patogenesis. Menariknya, SIV terbaik menyerupai jenis-2 bentuk HIV (HIV-2) virus ditemukan terutama di Afrika Barat dan sebagian Eropa, yang secara signifikan lebih virulen dari tipe-1 HIV.Ringkasan dan perspective.The Human immunodeficiency menggambarkan masalah klinis yang penting serta daerah menantang untuk penelitian dasar. Mutasi bertanggung jawab untuk beberapa gangguan herediter kini telah diidentifikasi, membuka kemungkinan pengembangan rasional, pendekatan gen berdasarkan diagnosis dan terapi. Selain itu, mutasi dikenal mungkin account untuk tidak lebih dari dua-pertiga dari semua kasus immunodeficiency bawaan, menyiratkan bahwa banyak mutasi yang terjadi secara alami lainnya kekebalan manusia tetap harus ditandai. Hal ini juga rasa sakit sepenuhnya jelas bahwa, meskipun kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang biologi molekuler HIV, beberapa pertanyaan yang paling mendasar tentang patogenesis AIDS belum dijawab. Penelitian tentang gangguan ini akan menghasilkan tidak hanya kemajuan dalam pengobatan mereka, tetapi juga wawasan baru ke dalam fungsi normal dari sistem kekebalan tubuh.DAFTAR PUSTAKA

Sirica, Aphons E. 1996. Cellular and Molecular Pathogenesis. Philadelphia: Lippincott-Raven. Pp 199 - 217

29