ACUMULACIONES INTRACELULARES Acumulaciones intracelulares Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas es la acumulacin intracelular de cantidades anormales de diversas sustancias. Las sustancias pueden ser de dos grandes tipos:1).Una sustancia celular normal, acumulada en exceso, como agua, lpidos, protenas e hidratos de carbono; 2) una sustancia anormal, ya sea exgena, como mineral o productos de agentes infecciosos, o endgena como un producto de sntesis o metabolismo anormal. La mayora de los acumulaciones intracelulares, son atribuibles a cuatro tipos de anomalas: Una sustancia endgena normal se produce a una velocidad normal o aumentada, pero la velocidad de metabolismo es inadecuada para su eliminacin. Ej., cambio graso heptico.. Una sustancia endgena anormal, tpicamente el producto de un gen mutado, se acumula por defectos en el plegamiento y transporte de las protenas y por la incapacidad de degradar las protenas anormales de forma eficiente. Un ejemplo de este grupo son la acumulacin de 1-antitripsina mutada en los hepatocitos y de diversas protenas mutadas en los trastornos degenerativos del sistema nervioso central. Una sustancia endgena normal se acumula por defectos, en general hereditarios, en las enzimas necesarias para el metabolismo de la sustancia. Ej., de enfermedades; son los defectos genticos en las enzimas implicadas en el metabolismo de los lpidos y los hidratos de carbono, acumulados especialmente en los lisosomas. Se deposita una sustancia exgena anormal y se acumula porque la clula no dispone de maquinaria enzimtica para degradar la sustancia ni tiene capacidad para transportarla a otros sitios. Ej., la acumulacin de partculas de carbn y sustancias qumicas no susceptibles de ser metabolizadas como el slice. Lpidos Todos los tipos fundamentales de lpidos pueden acumularse en las clulas: triglicridos, colesterol y sus esteres y fosfolpidos. Los fosfolpidos son componentes de las figuras de mielina. Adems los complejos anormales de lpidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades por depsito lisosmico. Esteatosis (cambio graso) El trmino esteatosis y cambio graso describe una acumulacin anormal de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas. Se ve frecuentemente en el hgado rgano importante implicado en el metabolismo de las grasas, tambin se puede ver en corazn, msculo y rin. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, mal nutricin proteica, diabetes mellitus, obesidad y anorexia, abuso de alcohol. Diferentes mecanismos son explican la acumulacin de triglicridos en el hgado.. La liberacin de triglicridos de los hepatocitos necesita de la asociacin de apoprotenas para sintetizar las lipoprotenas, que pueden ser transportadas por la sangre hacia los tejidos. La acumulacin de triglicridos a nivel heptico se puede deber a una entrada excesiva o un metabolismo y exportacin defectuosos de los lpidos. Morfologa En los rganos comprometidos, el cambio graso aparece como vacuolas claras dentro de las clulas del parnquima, del Hgado, corazn u otras. Para ver la grasa, es necesario utilizar tinciones especiales, como, Sudan IV u Oil Red 0, ambas dan una coloracin naranja-rojo a los lpidos. Hgado. La degeneracin grasa empieza con el desarrollo de inclusiones diminutas, ligadas a la membrana (liposomas), pegadas estrechamente al RE. Ocasionalmente las clulas se rompen, y los glbulos de grasa constituyen quistes de grasa. Corazn. Los lpidos se encuentran en el msculo cardaco en forma de pequeas gotculas, que adoptan dos patrones: En uno, la hipoxia moderada prolongada, como la que se produce en la anemia grave, provoca depsitos intracelulares de grasa, creando una apariencia macroscpica de bandas de miocardio amarillento alternando con bandas ms oscuras rojo-marrn (efecto atigrado). El otro patrn de cambio graso est producido por una hipoxia ms profunda o por alguna forma de miocarditis (por ej., difteria) y muestra miocardiocitos ms uniformemente afectados. Colesterol y esteres de colesterol El metabolismo del colesterol est bien regulado, de tal manera que la mayora de las clulas utilizan el colesterol para la sntesis de membranas sin acumulaciones intracelulares de colesterol o de sus esteres. Su acumulacin se ver en algunos procesos patolgicos: Aterosclerosis. En las placas de aterosclerosis, las clulas musculares lisas y los macrfagos de la capa intima de la aorta y de las grandes arterias se rellenas de vacuolas lipdicas (colesterol y sus esteres). Agujas largas en espacio extracelular (cristales de esteres de colesterol). Estas clulas rellenas tienen una apariencia espumosa (clulas espumosas), y su acumulacin en la ntima produce los ateromas amarillos cargados de colesterol, caractersticos de este serio trastorno. Xantomas. Acumulacin intracelular de colesterol en macrfagos, en estadios de hiperlipidemia adquiridos o hereditarios. Se encuentran cmulos de clula espumosas en tejido sub-epitelial y tendones, donde dan lugar a masas tumorales conocidas como xantomas. Inflamacin y necrosis. Los macrfagos espumosos a veces se encuentran en sitios de inflamacin y lesin, debido a la fagocitosis de colesterol de las membranas de las clulas lesionadas, incluyendo clulas parenquimatosas, leucocitos y eritrocitos. Colesterolosis. Se refiere a la acumulacin focal de macrfagos cargados de colesterol en la lmina propia de la vescula biliar. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Esta enfermedad por depsito lisosmico se debe a mutaciones que afectan a una enzima implicada en el trfico de colesterol y que determina la acumulacin de colesterol en varios rganos. Protenas Los acumulaciones intracelulares de protenas se manifiestan como gotculas eosinfilas redondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Al M/E se pueden ve como masas amorfas, fibrilares o cristalinas. En pocos casos se depositan en el espacio extracelular (amiloidosis). Esta acumulacin tiene diversas causas: Gotculas de reabsorcin en los tbulos renales proximales, que se ven en las nefropatas asociadas a prdida de protenas por la orina (proteinuria). Las protenas que se acumulan pueden ser protenas secretadas normalmente, pero que se producen en exceso, como ocurre en ciertas clulas plasmticas comprometidas en la sntesis activa de inmunoglobulinas ( inclusiones eosinfilas o cuerpos de Russell). Transporte intracelular y secrecin de protenas crticas defectuosos. En la deficiencia de 1-antripsina, las mutaciones de las protenas retrasan de un modo significativo su plegamiento, lo que permite la aparicin de productos intermediarios plegados de forma parcial, que se agregan en el RE del hgado y no se secretan. La deficiencia resultante de la enzima circulante provoca enfisema. En muchos de estos procesos, las lesiones no se producen slo por la prdida de la funcin de las protenas, sino tambin por el estrs del RE causado por las protenas mal plegadas, que culmina con la muerte de las clulas por apoptosis. Acumulaciones de protenas del citoesqueleto. Existen varios tipos de protenas del citoesqueleto, los microtbulos (20-25nm de dimetro), los filamentos de actina delgados (6-8nm), los gruesos filamentos de miosina (15nm), y los filamentos intermedios (10nm). Los filamentos intermedios que aportan un andamiaje intracelular flexible que organiza el citoplasma y resiste las fuerzas que se aplican sobre la clula, se dividen en cinco clases: Filamentos de queratina (caractersticos de las clulas epiteliales), neurofilamentos (neuronas), filamentos de desmina (clulas musculares), filamentos de vimentina (clulas de tejido conjuntivo) y filamentos gliales (astrocitos). Las acumulaciones de filamentos de queratina y neurofilamentos se asocian a determinados tipos de lesiones celulares. La hialina alcohlica es tpica de la hepatopata alcohlica y est constituida principalmente por filamentos intermedios de queratina. El ovillo neurofibrilar presente en el encfalo de la enfermedad de Alzheimer est constituido por neurofilamentos y otras protenas. Agregacin de protenas anormales. Las protenas anormales o plegadas de forma errnea pueden depositarse en los tejidos e interferir con la funcin normal. Los depsitos pueden ser intracelulares, extracelulares o de ambos tipos, y los agregados pueden ser causa de cambios patolgicos de forma directa o indirecta. Algunas variantes de amiloidosis se clasifican dentro de este grupo de enfermedades. Cambio hialino El trmino hialino se refiere, habitualmente, a una alteracin dentro de las clulas o en el espacio extracelular que confiere la apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos teidos con H/E. Las acumulaciones intracelulares de protenas descritas antes (gotculas de reabsorcin, cuerpos de Russell, hialina alcohlica de Mallory), son ejemplos de depsitos hialinos intracelulares). En la hipertensin prolongada y en la diabetes mellitus, las paredes de las arteriolas se hialinizan, sobre todo a nivel renal, en relacin con la extravasacin de protenas plasmticas y el depsito de material de membrana basal. Glucgeno El glucgeno es un fuente de energa de acceso rpido que se almacena en e citoplasma. El exceso de depsitos intracelulares de glucgeno se ve en pacientes con anomalas en el metabolismo de la glucosa o del glucgeno. La tincin con carmn Best o el cido perydico de Schiff (APS) imparte un color entre rosa y violeta al glucgeno. La diabetes mellitus es el principal ejemplo de un trastorno de metabolismo de la glucosa. En esta enfermedad el glucgeno se encuentra en las clulas epiteliales de los tbulos renales, en los hepatocitos, en las clulas de los islotes de Langerhans y en los miocardiocitos. El glucgeno tambin acumula dentro de las clulas en un grupo de trastornos, todos genticos, referidos colectivamente como enfermedades del almacenamiento de glucgeno o glucogenosis. Pigmentos Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son constituyentes normales de las clulas (melanina), mientras que otras son anormales y se coleccionan en la clulas solamente en circunstancias especiales. Pueden ser exgenos, provenientes del exterior, y endgenos, sintetizados dentro el propio cuerpo. Pigmentos exgenos. El ms frecuente es el carbn, o polvo de carbn, que es un contaminante areo ubicuo en la vida urbana. Cuando se inhala, es captado por los macrfagos alveolares y se transporta a travs de los canales linfticos regionales de la regin traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento ponen negros los tejidos pulmonares, se le llama antracosis. Pueden inducir reaccin fibroblstica o incluso enfisema, y producir una grave enfermedad conocida como neumoconiosis del minero de carbn. Pigmentos endgenos. La lipofuscina es un pigmento insoluble, conocido tambin como, (lipocromo) o pigmento del desgaste. La lipofuscina est compuesta de polmeros de lpidos y fosfolpidos que forman complejos con las protenas, sugiriendo que se deriva de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. Este pigmento suele verse granular amarillo-marrn. La lipofuscina no es lesiva para la clula o sus funciones; su importancia radica en que es un signo delator de lesin por radicales libres y peroxidacin lipdica. La melanina es un pigmento endgeno, de color marrn-negro, formado cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidacin de la tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. El nico pigmento que se podra incluir en este grupo sera el cido homogentsico, un pigmento negro que ocurre en pacientes con alcaptonuria, una enfermedad metablica rara. Aqu el pigmento se deposita en piel, cartlago y tejido conectivo, y esta pigmentacin se denomina ocronosis. La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina, de color amarillo dorado a marrn, granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las clulas. En las clulas se deposita unido a una protena, la apoferritina, formando micelas de ferritina. Cuando hay un exceso local o sistmico de hierro, la ferritina forma grnulos de hemosiderina, que se ven fcilmente con el M/O. El exceso local se relaciona con la hemorragia en los tejidos y el mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es el cardenal comn. Tras la hemorragia local, al principio el rea est de color rojo-azul.. Los eritrocitos extravasados en el foco de la lesin son fagocitados en unos das por los macrfagos, que degradan la hemoglobina y recuperan el hierro. Tras eliminar el hierro, la molcula del hemo se convierte en primer lugar en biliverdina (bilis verde), y posteriormente en bilirrubina (bilis roja). Cuando se produce una sobrecarga sistmica de hierro, se puede depositar hemosiderina en muchos rganos y tejidos, un proceso proceso llamado hemosiderosis. Las principales causas de hemosiderosis son: 1) aumento de absorcin del hierro de la dieta; 2)anemias hemolticas en las que los eritrocitos liberan cantidades anormales de hierro, y 3)transfusiones de sangre repetidas porque los eritrocitos transfundidos son una carga exgena de hierro. Morfologa El pigmento de hierro tiene apariencia granular tosco y dorado, depositado dentro del citoplasma de las clulas. Cuando la causa bsica es la rotura localizada de hemates, primero la pigmentacin se encuentra en los fagocitos del rea. La acumulacin ms extrema de hierro en una enfermedad hereditaria llamada hemocromatosis, se asocia con dao en el hgado, corazn y pncreas, dando lugar a fibrosis del hgado, insuficiencia cardaca y diabetes mellitus. La bilirrubina es el pigmento normal ms importante que se encuentra en la bilis. Deriva de la hemoglobina pero no contiene hierro. (El exceso de este pigmento en clulas y tejidos, ictericia). Calcificacin patolgica La calcificacin patolgica es el depsito anormal en los tejidos de sales calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Calcificacin distrfica y metastsica. Calcificacin distrfica La calcificacin distrfica se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo de coagulacin, caseosa o por licuefaccin, y en focos de necrosis enzimtica de la grasa. Morfologa Histolgicamente, con la tincin de H/E las sales de calcio tienen una apariencia granular, basfilo, y en ocasiones agregado. Con el transcurso del tiempo puede formarse hueso heterotpico en los focos de calcificacin. Patogenia En la patogenia de esta calcificacin, la va final comn es la formacin de mineral de fosfato clcico cristalino en forma de una apatita parecida a la hidroxiapatita del hueso. El calcio se concentra en vesculas rodeadas de membrana en las clulas a travs de un proceso que se inicia por las lesiones de la membrana y que sigue varios pasos: 1)El ion calcio se liga a los fosfolpidos presentes en la membrana de la vescula;2)las fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos fosfato, que se unen al calcio; 3) El ciclo de unin del calcio y el fosfato se repite, lo que aumenta las concentraciones locales y produce un depsito cerca de una membrana, y 4)se produce un cambio estructural en la disposicin de los grupos de calcio y fosfato, que da lugar a un microcristal, que se que de puede propagar y originar ms depsitos de calcio. Calcificacin metastsica Puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. Tambin agrava la calcificacin distrfica. Hay cuatro causas principales de hipercalcemia, 1)secrecin aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con resorcin sea subsiguiente; 2)Destruccin del tejido seo, que ocurre en los tumores primarios de mdula sea ( por ej., mieloma mltiple, leucemia), o metstasis esquelticas (CA de mama), recambio seo acelerado (enfermedad de Paget); 3)trastornos relacionados con la vitamina D, como la intoxicacin por vitamina D, sarcoidosis, e hipercalcemia idioptica de la infancia Sndrome de Williams (sensibilidad anormal a la vitamina D), 4)Insuficiencia renal, que produce retencin de fosfato con un hiperparatiroidismo secundario. La calcificacin metastsica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta, principalmente, a los tejidos intersticiales de la mucosa gstrica, riones, pulmones, arterias sistmicas y venas pulmonares.