Patogenesi delle patologie immunomediate di interesse odontoiatrico

Patogenesi patologie Patogenesi patologie immunomediate di immunomediate di interesse odontoiatricointeresse odontoiatrico

Torino, 04/09/2008Torino, 04/09/2008

Obiettivi di apprendimentoObiettivi di apprendimento

Patologie del sistema immunitarioPatologie del sistema immunitario Generalità sull’autoimmunità e criteri di Generalità sull’autoimmunità e criteri di

definizione di una malattia autoimmunedefinizione di una malattia autoimmune Esempi di patologie autoimmuni di interesse Esempi di patologie autoimmuni di interesse

odontoiatricoodontoiatrico– LESLES– Sindrome di SjSindrome di Sjöögrengren– S. di BehcetS. di Behcet– Dermatosi bolloseDermatosi bollose

Classificazione dei Classificazione dei disordini immunidisordini immuni

Ipersensibilità/allergiaIpersensibilità/allergia ImmunodeficenzeImmunodeficenze Patologie autoimmuniPatologie autoimmuni Malattie immunoproliferativeMalattie immunoproliferative





Reazioni di ipersensibilitàReazioni di ipersensibilità

Tipo I (ipersensibilità immediata)Tipo I (ipersensibilità immediata)– entro due ore dal contatto con gli allergeni

– si legano ad anticorpi IgE già attaccati a: mastcellula granulocita basofilo

– Rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione: Istamina Fattori chemiotattici eosinofili


Tipo I (ipersensibilità immediata)Tipo I (ipersensibilità immediata)– I sintomi allergici, legati all’ubicazione della mastcellula:

Congestione sinusale Broncocostrizione, crisi asmatica Orticaria ed eczema Artrite Infiammazione mucosa intestinale malassorbimento Cefalea, disturbi della memoria e mancanza di

concentrazione a livello nervoso


Tipo IV (Tipo IV (dipendente dai linfociti T)– Reazione di tipo

ritardato– Contatto tra

l’allergene e la superficie mucosa T sensibilizzati cascata infiammatoria 36-72 ore dal contatto

– Assenza coinvolgimento di Ab

Evidenze di autoimmunitàEvidenze di autoimmunità

Prove diretteProve dirette– Trasferimento della malattia Trasferimento della malattia

mediante Abmediante Ab SperimentaleSperimentale Materno-fetaleMaterno-fetale Ad animaliAd animali

Prove indiretteProve indirette– Trasferimento della malattia Trasferimento della malattia

mediante cellule T autoreattive mediante cellule T autoreattive in topi SCIDin topi SCID

– Induzione di malattia mediante Induzione di malattia mediante infusione di AutoAg in animaliinfusione di AutoAg in animali

– Identificazione nelle lesioni di:Identificazione nelle lesioni di: AbAb Linfociti TLinfociti T

– Modelli geneticiModelli genetici– Auto Ab o linf T self reattiviAuto Ab o linf T self reattivi

Classificazioni Classificazioni patogenetichepatogenetiche

Da difetti Da difetti generalizzati della generalizzati della selezione o selezione o omeostasi linfocitariaomeostasi linfocitaria

Da risposta aberrante Da risposta aberrante a particolari Aga particolari Ag

Da risposta Da risposta organo-specificaorgano-specifica

Da risposta Da risposta sistemicasistemica

Dogma centrale Dogma centrale dell’immunologiadell’immunologia

Delezione clonale Delezione clonale delle cellule delle cellule autoreattive autoreattive

Repertorio linf T e B Repertorio linf T e B riconosce Ag esogeni riconosce Ag esogeni

specificispecifici

Permanenza di Permanenza di un basso livello di un basso livello di autoimmunitàautoimmunità

Tolleranza centraleTolleranza centrale

Kamradt T. NEMJ, 2001;344:655-64

Tolleranza perifericaTolleranza periferica

Kamradt T. NEMJ, 2001;344:655-64

Cause e meccanismiCause e meccanismi

Suscettibilità geneticaSuscettibilità genetica– Cluster familiariCluster familiari– HLAHLA

Stimoli ambientali esterniStimoli ambientali esterni– Mimetismo molecolareMimetismo molecolare– Attivazione linfocitaria policlonale (Superantigeni)Attivazione linfocitaria policlonale (Superantigeni)

Triggers endogeniTriggers endogeni– Rottura dell’anergia T nel timoRottura dell’anergia T nel timo– Rilascio di Ag sequestratiRilascio di Ag sequestrati– Mancata soppressione Mancata soppressione – Mancata delezione clonaleMancata delezione clonale

Batteriche:

Recettore colinergicoGlicoproteina HSV

Proteina basica della mielinaOttameri HBV octamer

RA DRB1 epitopo T-cellulare condiviso

EBV gp110

Glutamato decarbossilasiCoxsackie B

MiocardioCoxsackie B

Virali:

RA DRB1 epitopo T-cellulare condiviso

E. Coli DNAJ hsp

HLA-DR4Ureasi di Proteus mirabilis

HLA-B27Klebsiella nitrogenase

HLA-B27Shigella flexneri artrogenica

Molecole endogeneMolecole esogene

Mimetismo molecolareMimetismo molecolare

Patologie autoimmuniPatologie autoimmuni

5% popolazione occidentale5% popolazione occidentale Sindromi cliniche caratterizzate Sindromi cliniche caratterizzate

dall’attivazione di linfociti T o B o di entrambidall’attivazione di linfociti T o B o di entrambi Assenza di infezioni sottostanti o di altre Assenza di infezioni sottostanti o di altre

possibili causepossibili cause

Classificazioni patogeneticheClassificazioni patogenetiche

Da difetti Da difetti generalizzati della generalizzati della selezione o selezione o omeostasi linfocitariaomeostasi linfocitaria

Da risposta aberrante Da risposta aberrante a particolari Aga particolari Ag

Da risposta Da risposta organo-specificaorgano-specifica

Da risposta Da risposta sistemicasistemica

CD2

APC APC MHC II

B7 (CD80/86)

CTLA-4

CD40

CD28

B7 (CD80/86)

TCR

CD58 (LFA-3)

CD4CD4++ T T

CellCell

Activation

Activation

Recognition

Adhesion

Activation CD154

Linfociti T*Linfociti T*

CD8+ citotossici (CTL)CD8+ citotossici (CTL)– I killerI killer– Uccidono a contattoUccidono a contatto– Legano il complesso Legano il complesso

Ag:MHCIAg:MHCI– Ag citosolici (es. viruses)Ag citosolici (es. viruses)– Inducono apoptosiInducono apoptosi– Citotossicità specifica e Citotossicità specifica e

direzionaledirezionale Perforine, granzimaPerforine, granzima

– Producono pure citochineProducono pure citochine IFN-IFN-, TNF, TNF

CD4+ helper CD4+ helper – ““I burocrati”I burocrati”– Dirigono altre cellule a fare il Dirigono altre cellule a fare il

lavoro sporcolavoro sporco Legano le APC mediante il Legano le APC mediante il

complesso complesso Ag:MHC IIAg:MHC II Dirigono altre cellule effettrici Dirigono altre cellule effettrici

MacrofagiMacrofagi Linf BLinf B

Utilizzano diffusamente le Utilizzano diffusamente le citochinecitochine

CD4 + Th1/Th2*CD4 + Th1/Th2*

Th1Th1

Th2Th2

Th0Th0

IL-2IL-2

TNFTNF

IFNIFN

IL-4IL-4

IL-5IL-5

IL-10IL-10

Immunità cellulo mediataImmunità cellulo mediata

Immunità umoraleImmunità umorale

IL-12IL-12

IL-10IL-10

IL-12, IFNIL-12, IFN

IL-4IL-4

• Attivano i macrofagi e CTL

• Facilitano l’immunità cell-mediata

• Inibiscono la proliferazione Th2

• Attivano i linf B Ab

• Facilitano l’immunità umorale

• Inibiscono la proliferazione Th2





Definizione di LESDefinizione di LES

Malattia cronica Malattia cronica autoimmune sistemicaautoimmune sistemica

Infiammazione dei Infiammazione dei tessuti colpititessuti colpiti

PresentazionePresentazione e e decorso variabiledecorso variabile

IncidenzaIncidenza annua: annua: – 3/100.000 caucasici3/100.000 caucasici– 30/100.000 neri30/100.000 neri

PrevalenzaPrevalenza in aumento in aumento– Dati contrastanti (5-Dati contrastanti (5-

12/10000)12/10000)

Cause di morteCause di morte: : – malattia attivamalattia attiva– AterosclerosiAterosclerosi– InfezioniInfezioni– APSAPS– RischioRischio: :

– renerene– Trombocitopenia Trombocitopenia – Attività all’esordioAttività all’esordio

EsordioEsordio: qualsiasi età: qualsiasi età– Donna: 15-60 anniDonna: 15-60 anni– > 60 Uomo > 60 Uomo

Femmine/MaschiFemmine/Maschi: 8/1: 8/1

Manifestazioni cliniche del LESManifestazioni cliniche del LES

31%Sedimento “attivo”

14%Sindrome nefrosicaRenali

6%Polmonite lupica

31%Pleurite

13%Valvulopatia

3%Insuff. cardiaca

12%Miocardite

2%PericarditeCardiorespiratorie

79%Mialgia

91%Artrite e/o artralgieMuscoloscheletriche

-Perdita di peso

41%FebbreCostituzionali

Pistiner et al. 1991

570 pz

Manifestazioni


-Alterazioni cognitive

(stimate 50%)

5%Neuriti periferiche

6%Sindromi convulsive

5%PsicosiSN

16%Piastrinopenia (< 100.000)

51%Leucopenia (< 4500)

30%Anemia (Hb< 11 g/dl)

-AdenomegaliaEmato-linfatiche

1%Enterorragie

8%Crisi dolorose addominali

-AsciteGastroenteriche


570 pz

Manifestazioni


37%Fotosensibilità

4%Orticaria

25%Raynaud

19%Erosioni mucose orali e/o nasali

31%Alopecia

23%Lesioni discoidi

34%Eritema malare a farfallaCutaneo-vascolari


570 pz

Manifestazioni

Manifestazioni cliniche del Manifestazioni cliniche del LESLES

Eritema malareEritema malare Eritema discoideEritema discoide


Depositi di C3 in una biopsia cutaneaDepositi di C3 in una biopsia cutanea


Artrite simil-reumatoideArtrite simil-reumatoide Fenomeno di RaynaudFenomeno di Raynaud


Eritema del Eritema del cavo oralecavo orale

PericarditePericardite


PleuritePleurite

Criteri diagnostici (ACR) 1982Criteri diagnostici (ACR) 1982

Positività non motivata da farmaciAb antinucleo

a) Positività per cellule LE b) Positività per anti nDNA

c) Positività per anti-Sm d) Test falsamente positivi per LUEAlterazioni immunologiche

[a) o b) o c) o d)]

a) Anemia emolitica con reticolocitosi

b) Leucopenia < 4000 / mm3 in 2 o più occasioni

c) Linfopenia < 1500 / mm3 in 2 o più occasioni

d) Piastrinopenia < 100.000 / mm3 non motivata da farmaci

Coinv. Ematologico

[a) o b) o c) o d)]

a) Crisi convulsive b) psicosiCoinv. Neurologico

a) Proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o > 3+

b) Cilindruria e/o GRCoinvolgimento renale

a) Pleurite b) pericardite Sierosite [a) o b)]

Artrite non erosiva, 2 o + articolazioni perifericheArtrite

Ulcerazioni alla mucosa oro-naso-faringea poco dolenti Ulcere orali

Rash cutaneo per inusuale reazione al soleFotosensibilità

Chiazze eritematose, rilevate con cheratosi desquamanteRash discoide

Eritema malare, piano o rilevato, risparmio pieghe naso-labialiRash malare

DefinizioneCriteri

Farmaci e LESFarmaci e LES Farmaci lupus inducenti:Farmaci lupus inducenti:

– IdralazinaIdralazina– ProcainamideProcainamide– IsoniazideIsoniazide– PractololoPractololo– D-penicillaminaD-penicillamina– AnticonvulsivantiAnticonvulsivanti– ClorpromazinaClorpromazina– BetabloccantiBetabloccanti– EtosuccimideEtosuccimide– TiouracileTiouracile– TrimetadioneTrimetadione– L-DOPAL-DOPA– FenilbutazoneFenilbutazone– ChinidinaChinidina– ReserpinaReserpina– Acido aminosalicilicoAcido aminosalicilico

Farmaci che possono Farmaci che possono esacerbare un LES esacerbare un LES preesistente:preesistente:– Contraccettivi oraliContraccettivi orali– SulfonamidiSulfonamidi– Penicillina e derivati Penicillina e derivati

(Betalattamici)(Betalattamici)– GriseofulvinaGriseofulvina– Sali d'oroSali d'oro– LabetaloloLabetalolo– AminoglutetimideAminoglutetimide– Acido nalidixicoAcido nalidixico– Vaccinazioni Vaccinazioni – Farmaci contenenti gruppi Farmaci contenenti gruppi

sulfidrilici (Fluimucil, ...)sulfidrilici (Fluimucil, ...)

Patogenesi del LESPatogenesi del LES

Ab anti ds-DNA ad alto titolo Ab anti ds-DNA ad alto titolo caratteristica tipica del LES caratteristica tipica del LES

Alcuni di questi Ab sono patogeneticiAlcuni di questi Ab sono patogenetici Predisposizione al LES Predisposizione al LES formazione Ab formazione Ab

anti ds-DNA patogenetici anti ds-DNA patogenetici mancata mancata downregolazione di tali Abdownregolazione di tali Ab

Caratteristiche anti ds-DNACaratteristiche anti ds-DNA

1957: Prima descrizione1957: Prima descrizione Sottogruppo degli Ab antinucleari = Ab che Sottogruppo degli Ab antinucleari = Ab che

riconoscono:riconoscono:– ss-DNAss-DNA– ds-DNAds-DNA– EntrambiEntrambi

Isotipo:Isotipo:– IgMIgM– Sottoclassi di IgGSottoclassi di IgG

Caratteristiche anti ds-DNACaratteristiche anti ds-DNA

IgM anti ss-DNA IgM anti ss-DNA – Presenti in molti soggetti normali Presenti in molti soggetti normali Ab naturali Ab naturali – Bassa affinità Bassa affinità – Riconoscono:Riconoscono:

– DNA DNA – Altri Ag self (tireoglobulina, miosina, ...)Altri Ag self (tireoglobulina, miosina, ...)

IgG anti ds-DNA IgG anti ds-DNA – Rari nei soggetti saniRari nei soggetti sani– Alta affinitàAlta affinità– Scarsa cross-reattività Scarsa cross-reattività

Pattern ANA omogeneo, HEp2 (x400)

Pattern ANA Speckled, HEp2 cells (x400)

Ruolo anti DNARuolo anti DNA

IgG anti ds-DNA:IgG anti ds-DNA:– Diagnosi di LESDiagnosi di LES– Spesso correlano con l’attività di malattia e con il Spesso correlano con l’attività di malattia e con il

rischio di glomerulonefriterischio di glomerulonefrite IgM anti ds-DNA:IgM anti ds-DNA:

– Nefritogeni ?Nefritogeni ? Anti ss-DNA:Anti ss-DNA:

– Nefritogeni Nefritogeni ? ?

Ag riconosciuti da anti DNAAg riconosciuti da anti DNA

Anti ds-DNAAnti ds-DNA– Scheletro di Scheletro di

riboso-fosfatoriboso-fosfato

– Coppie di Basi Coppie di Basi (CG, AT) (CG, AT)

– Epitopi Epitopi conformazionali conformazionali della doppia elica della doppia elica (B DNA o Z DNA)(B DNA o Z DNA)

Anti ss-DNA:Anti ss-DNA:– Basi azotateBasi azotate– NucleosidiNucleosidi– NucleotidiNucleotidi– OligonucleotidiOligonucleotidi– Scheletro di Scheletro di

riboso-fosfatoriboso-fosfato

Patogenicità Ab anti-DNAPatogenicità Ab anti-DNA

Crosreattività con altri Ag Crosreattività con altri Ag – LamininaLaminina– EparansolfatiEparansolfati– Collagene IVCollagene IV– DNA o nucleosomi intrappolati nelle MBDNA o nucleosomi intrappolati nelle MB– Cromatina e nucleosomiCromatina e nucleosomi

Capacità di fissare il complementoCapacità di fissare il complemento Affinità per il DNAAffinità per il DNA Carica elettrica degli Ab o degli ICCarica elettrica degli Ab o degli IC

Origine Ab anti DNAOrigine Ab anti DNA

Ab naturali Ab naturali – IgM anti ss-IgM anti ss-

DNA e dsDNADNA e dsDNA– Bassa affinità Bassa affinità – Scarsa Scarsa

specificitàspecificità

BEVRA HANNAHS, NEJM 1998


Ab naturali Ab naturali – Possibile Possibile

switch isotipico switch isotipico IgM IgM IgG IgG aumento aumento patogenicitàpatogenicità

– Mutazioni Mutazioni somatiche somatiche IgG ad alta IgG ad alta affinità affinità GN GN BEVRA HANNAHS, NEJM 1998


Possibili agenti inducenti:Possibili agenti inducenti:– Sostanze chimiche (Es. pristano)Sostanze chimiche (Es. pristano)– Batteri (DNA, fosfolipidi di parete complessi DNA-Batteri (DNA, fosfolipidi di parete complessi DNA-

proteine) proteine) – VirusVirus– Complessi riboproteiciComplessi riboproteici– Complessi DNA-proteineComplessi DNA-proteine

Cromatina Cromatina NucleosomiNucleosomi


Ruolo linfociti T:Ruolo linfociti T:– Attivati spt dai Attivati spt dai

nucleosomi nucleosomi Induzione linf B a Induzione linf B a produrre IgG anti DNAprodurre IgG anti DNA



Via classicaVia classica

Via alternativaVia alternativa

TrattamentiTrattamenti

SteroidiSteroidi ImmunosoppressoriImmunosoppressori

– AzaAza– CycCyc– MtxMtx– CiaCia– MMFMMF– Terapia immunoablativa Terapia immunoablativa

con o senza trapianto di con o senza trapianto di cellule staminali cellule staminali

Antimalarici di sintesiAntimalarici di sintesi

Terapia ormonaleTerapia ormonale– DeidroepiandrosteroneDeidroepiandrosterone– BromocriptinaBromocriptina

TalidomideTalidomide DapsoneDapsone Megadosi IgVenaMegadosi IgVena C1Q based C1Q based

immunoabsorptionimmunoabsorption Anti CD154/CTLA4-IgAnti CD154/CTLA4-Ig Terapie anticitochinicheTerapie anticitochiniche Immunotolleranza Immunotolleranza

mediante iniezione mediante iniezione nucleosidinucleosidi





S. di SjS. di Sjöögren: modelli gren: modelli patogeneticipatogenetici

Non Obese Diabetic mouse (NOD)Non Obese Diabetic mouse (NOD) flusso salivareflusso salivare linf T CD4+ e citochine tipo Th1linf T CD4+ e citochine tipo Th1– Induzione Ag MHC IIInduzione Ag MHC II

Topi MRL/lpr Topi MRL/lpr – Ab Ab SSASSA– Infiltrato CD4+Infiltrato CD4+

S. di SjS. di Sjöögren: modelli gren: modelli patogeneticipatogenetici

Topi knock-out per il TGFTopi knock-out per il TGF– Infiltrati linfocitari ghiandole oculari e salivariInfiltrati linfocitari ghiandole oculari e salivari

Topi IQI/Jic Topi IQI/Jic – Sesso femminileSesso femminile– Infiltrati linfocitari delle ghiandole salivariInfiltrati linfocitari delle ghiandole salivari– Induzione Ag MHC II cellule epitelio Induzione Ag MHC II cellule epitelio

ghiandolareghiandolare– ANAANA

S. di SjS. di Sjöögren: patogenesigren: patogenesi

Ghiandola Ghiandola 3,4,5,63,4,5,6

VasiVasi

Linfo Linfo 11

Citochine Citochine 22

Nuclei salivari Nuclei salivari e lacrimalie lacrimali

Input corticaleInput corticale

Superficie Superficie mucosamucosa

EFFEFF AFFAFF

CD 44v6+vi (NHL)CD 44v6+vi (NHL) epitopo spreading + clonal expansion epitopo spreading + clonal expansion IL1, INFg, TNFa (IL1, INFg, TNFa ( metalloproteinasi metalloproteinasi degradazione matrice) degradazione matrice) Ab a recettore muscarinico M3 (?)Ab a recettore muscarinico M3 (?) Infiammazione/citotossicità Infiammazione/citotossicità cellule mucina secernenti cellule mucina secernenti EBV, retrovirus, HCVEBV, retrovirus, HCV Cells ghiandolari esprimenti HLA II e SSB/LaCells ghiandolari esprimenti HLA II e SSB/La

S. di SjS. di Sjöögren: criteri diagnosticigren: criteri diagnostici EEC Criteri diagnostici (1994) > 4 di:EEC Criteri diagnostici (1994) > 4 di:

– Sintomatologia oculareSintomatologia oculare– Sintomatologia oraleSintomatologia orale– Semeiologia oculare (Schirmer 5 mm/m’, Rosa Bengala)Semeiologia oculare (Schirmer 5 mm/m’, Rosa Bengala)– * Istopatologia (focus-50 mononucleate-score * Istopatologia (focus-50 mononucleate-score ¼ mm) ¼ mm)– Coinvolgimento salivare (scinti o sialografia parotidea)Coinvolgimento salivare (scinti o sialografia parotidea)– * Auto-anticorpi (SSA/Ro, SSB/La, ANA, FR)** Auto-anticorpi (SSA/Ro, SSB/La, ANA, FR)*

* * performance se inclusi (revisione 1998) performance se inclusi (revisione 1998)

S. di SjS. di Sjöögren: criteri diagnosticigren: criteri diagnostici

Malattia probabile 2 di

Schirmer e Bengala 1+

Ridotta secrezione salivare

Tumefazione ghiandolare ricorrente

Japanese criteriaMalattie definita 2 di

Schirmer e Bengala 2+

Bio ghiandolare

Sialografia

2 di

Sialometria non provocativa

Scintigrafia

Bio ghiandola salivare minore

Copenaghen criteria 2 di

Schirmer (< 10 mm/5’)

Breakup time

Rosa bengala

San Diego criteria (1998) Cheratocongiuntivite secca obiettivabile

Xerostomia

Biopsia o autoanticorpi

S. di SjS. di Sjöögren: forme clinichegren: forme cliniche

Idiopatica Idiopatica Secondaria a:Secondaria a:

– ARAR– LESLES– SclerodermiaSclerodermia– PolimiositePolimiosite– Cirrosi biliareCirrosi biliare– Infezione HIV o HCVInfezione HIV o HCV– Protesi mammaria al siliconeProtesi mammaria al silicone

S. di SjS. di Sjöögren: forme clinichegren: forme cliniche

+

6

1.2

4.5

82 %

61 %

Primaria

+Ab dotto

2 microglobulina salivare

3.5N° foci mm2

3.6 Flusso parotideo (ml/min)

2.9 Durata media sintomi

14 %Gonfiore ghiandolare

18 %Grave cheratocongiuntivite

Secondaria

Manifestazioni oraliManifestazioni orali

Manifestazioni ghiandolari Manifestazioni ghiandolari della SSdella SS

Manifestazioni oculariManifestazioni oculari

IstologiaIstologia

S. di SjS. di Sjöögren: manifestazioni gren: manifestazioni extraghiandolariextraghiandolari

17 %Febbre

17 %Nefropatia

20 %

21 %

34 %

35 %

38 %

57 %

Tireopatia

Porpora

Raynaud

Leucopenia

Astenia

Artralgie

1 %

1 %

3 %

5 % 8 %

10 %

Pancreatite

Splenomegalia

Malattie linfoproliferative

S. ostruttiva polmonare

Trombocitopenia

Neuropatia periferica

S. di SjS. di Sjöögren: patologia clinicagren: patologia clinica

§ Alti titoli associati a vasculite e fibrosi polmonare

* Alti titoli associati ad interessamento extraghiandolare

30-60%* § Ab anti SSB/La

40-70%* § Ab anti SSA/Ro (52Kd RNP)

80-90%ANA (omogeneo o speckled)

45-70%* FR

80%Ipergammaglobulinemia

90%VES (con PCR bassa)

10%Leucopenia

25%Anemia da malattia cronica

S. di SjS. di Sjöögren: diagnosi gren: diagnosi differenzialedifferenziale

Ipovitaminosi A, diete, dimagramentoIpovitaminosi A, diete, dimagramento Ipo-ipertiroidismo, menopausaIpo-ipertiroidismo, menopausa Dermatite seborroica, pemfigoide oculareDermatite seborroica, pemfigoide oculare Lesioni traumatiche o da ustione della superficie oculareLesioni traumatiche o da ustione della superficie oculare Lenti a contatto, colliri con conservantiLenti a contatto, colliri con conservanti Connettiviti (AR, LES, sclerodermia), sarcoidosi, Connettiviti (AR, LES, sclerodermia), sarcoidosi,

amiloidosiamiloidosi Farmaci (antiipertensivi, antiaritmici, antidepressivi, Farmaci (antiipertensivi, antiaritmici, antidepressivi,

antiparkinsoniani, ansiolitici, neurolettici, antiemetici, antiparkinsoniani, ansiolitici, neurolettici, antiemetici, estroprogestinici)estroprogestinici)

Infezione da HIVInfezione da HIV Xerosi senileXerosi senile

Xerostomia: GeneralitàXerostomia: Generalità

Xerostomia = bocca seccaXerostomia = bocca secca Sintomo di differenti patologieSintomo di differenti patologie Peggiora la qualità di vitaPeggiora la qualità di vita

– Abitudini alimentari, difficoltà di nutrizioneAbitudini alimentari, difficoltà di nutrizione– Alterazioni del gustoAlterazioni del gusto– Difficoltà a parlareDifficoltà a parlare– Difficoltà a indossare protesi dentarieDifficoltà a indossare protesi dentarie

suscettibilità a carie dentarie e patologie del suscettibilità a carie dentarie e patologie del periodontoperiodonto

Xerostomia: Fattori causali Xerostomia: Fattori causali generaligenerali

Patologie autoimmuniPatologie autoimmuni– Artite reumatoideArtite reumatoide– Sindrome di SjogrenSindrome di Sjogren

– LupusLupus– SarcoidosiSarcoidosi

Infezioni Infezioni – HIV/AIDSHIV/AIDS– EBVEBV– HCV HCV

Disordini endocriniDisordini endocrini– Diabete MellitoDiabete Mellito

Disordini neurologiciDisordini neurologici– Morbo di ParkinsonMorbo di Parkinson– Sclerosi multiplaSclerosi multipla– Danni neuronali Danni neuronali

traumatici o traumatici o iatrogeniiatrogeni

Malattie cronicheMalattie croniche– AmiloidosiAmiloidosi

AnemiaAnemia StressStress

Xerostomia: Fattori causali Xerostomia: Fattori causali generaligenerali

Anoressia e Bulimia Nervosa Anoressia e Bulimia Nervosa – Vomito e abuso di lassativiVomito e abuso di lassativi– AntidepressiviAntidepressivi

MenopausaMenopausa– Problemi gengivali (gengivostomatite menopausale):Problemi gengivali (gengivostomatite menopausale):

SecchezzaSecchezza Presenza di leucosiPresenza di leucosi Sanguinamenti frequenti Sanguinamenti frequenti

– Sensazioni di bocca urenteSensazioni di bocca urente

Xerostomia: Fattori causali Xerostomia: Fattori causali FarmaciFarmaci

È la più comune causa di diminuito flusso È la più comune causa di diminuito flusso salivare soprattutto nei soggetti > 65salivare soprattutto nei soggetti > 65

> 400 provocano xerostomia> 400 provocano xerostomia– Chemioterapia antitumorale Chemioterapia antitumorale modificano sia il modificano sia il

flusso che la composizione della salivaflusso che la composizione della saliva

AntipsicoticiAntiparkinsonAntispasticiAnticonvulsivanti

Analgesici oppioidi

Anticolinergici (atropina)

Barbiturici BroncodilatatoriAntidepressivi triciclici

DegongestionantiAnoressizzantiMiorilassanti

Sedativi-IpnoticiAntiipertensivi

AnsioliticiDiureticiAnfetamineAntiistaminici

Xerostomia: Fattori causali Xerostomia: Fattori causali localilocali

Neoplasie delle ghiandole salivari o dei dotti Neoplasie delle ghiandole salivari o dei dotti escretori (Es. carcinomi, linfomi)escretori (Es. carcinomi, linfomi)

Rimozione di tumori delle ghiandole salivari Rimozione di tumori delle ghiandole salivari Disfunzioni funzionaliDisfunzioni funzionali

– Difficolta a masticare Difficolta a masticare incremento cibi liquidi incremento cibi liquidi riduzione flusso salivareriduzione flusso salivare

Radioterapia antineoplasticaRadioterapia antineoplastica– Trattamento di tumori di testa, collo ed orali Trattamento di tumori di testa, collo ed orali

xerostomia da danno permanente post irradiazionexerostomia da danno permanente post irradiazione

Xerostomia: Approccio Xerostomia: Approccio diagnosticodiagnostico

Analisi dei sintomi e segniAnalisi dei sintomi e segni Analisi delle secrezioni salivariAnalisi delle secrezioni salivari Diagnostica per immaginiDiagnostica per immagini ScintigrafiaScintigrafia Biopsia delle ghiandole salivari minoriBiopsia delle ghiandole salivari minori Altri esami di laboratorioAltri esami di laboratorio

Xerostomia: SintomiXerostomia: Sintomi

Secchezza delle fauciSecchezza delle fauci Sensazione di brucioreSensazione di bruciore Difficoltà a mangiare e deglutireDifficoltà a mangiare e deglutire Irritazione della linguaIrritazione della lingua Difficoltà a parlareDifficoltà a parlare AlitosiAlitosi Sete frequenteSete frequente Difficoltà ad indossare protesi dentarie Difficoltà ad indossare protesi dentarie Alterazioni del gustoAlterazioni del gusto

Xerostomia: SegniXerostomia: Segni

Carie e disordini Carie e disordini periodontali periodontali progressiviprogressivi

Labbra a angoli della Labbra a angoli della bocca secchi ed bocca secchi ed ulceratiulcerati

Lingua arrossata e Lingua arrossata e seccasecca

Xerostomia: Analisi secrezioni Xerostomia: Analisi secrezioni salivarisalivari

Velocità di flusso salivareVelocità di flusso salivare– Masticazione di paraffina Masticazione di paraffina

per 5’ per 5’ raccolta di tutta la raccolta di tutta la saliva in un contenitore saliva in un contenitore graduatograduato

– Volume totaleVolume totale– Flusso salivare in ml/minFlusso salivare in ml/min

< 0.7 ml/min: pz a rischio< 0.7 ml/min: pz a rischio 1.0 ml/min: normale1.0 ml/min: normale

– Buona accuratezzaBuona accuratezza pH salivarepH salivare Sialocolture Sialocolture

Xerostomia: diagnostica per Xerostomia: diagnostica per immaginiimmagini

Sialografia:Sialografia:– Fastidiosa per il pzFastidiosa per il pz– Distruzione dell’arborizzazione duttale (SS) Distruzione dell’arborizzazione duttale (SS) – Presenza di calcoliPresenza di calcoli– Ostruzione da parte di neoplasieOstruzione da parte di neoplasie

Ecografia e RMN:Ecografia e RMN:– Identificazione delle stesse lesioni evidenziate dalla Identificazione delle stesse lesioni evidenziate dalla

sialografiasialografia– Identificazione lesioni extra duttaliIdentificazione lesioni extra duttali

Scintigrafia parotidea nella SSScintigrafia parotidea nella SS

NormaleNormale Sindrome di SjogrenSindrome di Sjogren

Xerostomia: Biopsia Xerostomia: Biopsia ghiandole salivari minorighiandole salivari minori

Xerostomia: Analisi Xerostomia: Analisi immunologicheimmunologiche

Fattore reumatoideFattore reumatoide FANFAN nDNAnDNA ENAENA

– SS-ASS-A– SS-BSS-B

Proteine faqse acutaProteine faqse acuta VESVES Sierologia perSierologia per

– HCVHCV– HBVHBV– HIVHIV– EBVEBV

Ig totaliIg totali QPE QPE EmocromoEmocromo Profilo epaticoProfilo epatico Profilo renaleProfilo renale AmilasiAmilasi GlicemiaGlicemia

ENAENA

ELISAELISA Western blotWestern blot

LENLEN

Xerostomia: Imaging Xerostomia: Imaging sistemicosistemico

Rx toraceRx torace Ecografia addominaleEcografia addominale

Xerostomia: TerapiaXerostomia: Terapia

NB: La maggior parte dei trattamenti sono NB: La maggior parte dei trattamenti sono sintomaticisintomatici

Identificare le possibili cause:Identificare le possibili cause:– Farmaci Farmaci sostituire con altri farmaci sostituire con altri farmaci – Sindrome di Sjogren Sindrome di Sjogren

FANS FANS Antimalarici di sintesi Antimalarici di sintesi Terapia steroideaTerapia steroidea Metotrexate, Ciclosporina, CiclofosfamideMetotrexate, Ciclosporina, Ciclofosfamide Ig VenaIg Vena Terapia antilinfomatosa: chemioterapia, anti CD20Terapia antilinfomatosa: chemioterapia, anti CD20 Antidepressivi triciclici, GabapentinAntidepressivi triciclici, Gabapentin


UmettantiUmettanti– Sorsi frequenti di acquaSorsi frequenti di acqua– Gel orali (Oralbalance)Gel orali (Oralbalance)

Stimolanti la secrezione salivareStimolanti la secrezione salivare– Caramelle senza zuccheroCaramelle senza zucchero– Pilocarpina (Salagen): 5 mg qidPilocarpina (Salagen): 5 mg qid– Bromexina (Bisolvon): 8 mg qidBromexina (Bisolvon): 8 mg qid– Betanecolo (Urecholine): 5 mg qidBetanecolo (Urecholine): 5 mg qid

Consigli nutrizionaliConsigli nutrizionali– Evitare bevande gasate o contenenti caffeinaEvitare bevande gasate o contenenti caffeina– Evitare tabacco ed alcoliciEvitare tabacco ed alcolici– Cibi secchi, speziati, acidi o salati Cibi secchi, speziati, acidi o salati dolore e secchezza orale dolore e secchezza orale– Aumentare il consumo di liquidiAumentare il consumo di liquidi– Evitare i cibi contenenti zuccheri Evitare i cibi contenenti zuccheri carie carie


Prevenzione delle cariePrevenzione delle carie– Istruzioni di igiene oraleIstruzioni di igiene orale– Trattamento con fluoroTrattamento con fluoro– Sciacqui con clorexidinaSciacqui con clorexidina

Preventzione delle candidosiPreventzione delle candidosi– Nistatina in sospensione orale (Mycostatin)Nistatina in sospensione orale (Mycostatin)





Malattia di BehcetMalattia di Behcet

Vasculite caratterizzata da:Vasculite caratterizzata da:– Ulcere orali (98%)Ulcere orali (98%)– Ulcere genitali (80%)Ulcere genitali (80%)– Uveite o irite (75%)Uveite o irite (75%)– Coinvolgimento dermatologico (70%)Coinvolgimento dermatologico (70%)

FollicolitiFollicoliti PiodermaPioderma Vesciche, papule, pustoleVesciche, papule, pustole Eritema nodosoEritema nodoso

– Coinvolgimento articolare (65%)Coinvolgimento articolare (65%) Artralgie, artriti monoarticolari (spt ginocchia)Artralgie, artriti monoarticolari (spt ginocchia)


Vasculite caratterizzata Vasculite caratterizzata da:da:– Vasculite piccoli, medi e Vasculite piccoli, medi e

grossi vasigrossi vasi TromboflebitiTromboflebiti TrombosiTrombosi Trombosi cava sup e inf Trombosi cava sup e inf Budd-ChiariBudd-Chiari

– SNC (Neuro Bechet) (18%) SNC (Neuro Bechet) (18%) MeningoencefaliteMeningoencefalite Sordità sensineurale Sordità sensineurale

progressivaprogressiva Tinnito e vertigineTinnito e vertigine

– Coinvolgimento Coinvolgimento respiratoriorespiratorio

Ulcere nasali, Ulcere nasali, laringee, tracheali e laringee, tracheali e mucosemucose

– GIGI Sintomi aspecifici: Sintomi aspecifici:

coliche, nausea, coliche, nausea, vomito, diarreavomito, diarrea

– Rene:Rene: GlomerulonefritiGlomerulonefriti Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica

– Amiloidosi (molto rara)Amiloidosi (molto rara)


Ulcere oraliUlcere orali– Di tipo aftosoDi tipo aftoso– DolentiDolenti– Localizzate suLocalizzate su

LabbraLabbra GengiveGengive LinguaLingua PalatoPalato OrofaringeOrofaringe


Ulcere genitaliUlcere genitali– glande e glande e

scrotoscroto– Vagina, Vagina,

clitorideclitoride– Simili alle oraliSimili alle orali

Behcet’s DiseaseBehcet’s Disease

Occhio:Occhio:– Irite, iridocicliteIrite, iridociclite– IpopionIpopion– Possono provocare Possono provocare

esiiti cicatrizialiesiiti cicatriziali– UveiteUveite– PapillitiPapilliti– Neuriti otticheNeuriti ottiche– Complicazioni:Complicazioni:

GlaucomaGlaucoma CatarattaCataratta Cecità.Cecità.

Behcet’s DiseaseBehcet’s Disease


TestTest– Patergy testPatergy test– HLA B-51HLA B-51– Ulcere nasali, laringee, tracheali e mucoseUlcere nasali, laringee, tracheali e mucose– Coinvolgimento di:Coinvolgimento di:

SNCSNC IntestinoIntestino Arterite dei grossi vasiArterite dei grossi vasi


Trattamento:Trattamento:– AzatioprinaAzatioprina– MetotrexateMetotrexate– CCSCCS– TalidomideTalidomide





Definizione dermatosi bollose Definizione dermatosi bollose autoimmuniautoimmuni

Dermatosi Dermatosi bollosebollose a patogenesi a patogenesi autoimmuneautoimmune Autoanticorpi Autoanticorpi malattiamalattia e e tessutotessuto specificispecifici Diretti contro Ag presenti nella cute e nelle mucose Diretti contro Ag presenti nella cute e nelle mucose

normalinormali– Pemfigo Pemfigo Ag sulla superficie dei cheratinociti Ag sulla superficie dei cheratinociti– Pemfigoide Pemfigoide Ag a livello della mebrana basale Ag a livello della mebrana basale

epidermicaepidermica

Numerosi altre patologie bollose sono state Numerosi altre patologie bollose sono state individuate recentemente individuate recentemente Ag componenti dei Ag componenti dei complessi desmosomiali o emisdesmosomialicomplessi desmosomiali o emisdesmosomiali

Struttura della cute Struttura della cute

Funzioni della cute Funzioni della cute

Epidermide Epidermide – Protezione da infezioni e Protezione da infezioni e

agenti nocivi (soprattutto agenti nocivi (soprattutto polari)polari)

– Protezione dalla perdita di Protezione dalla perdita di liquidi liquidi

Derma: Derma: – SostegnoSostegno– NutrimentoNutrimento


Adesione cellula-cellula Adesione cellula-cellula desmosomi desmosomi


Adesione cellula-cellula Adesione cellula-cellula desmosomi desmosomi

Adesione a livello della Adesione a livello della giunzione dermo-giunzione dermo-epidermica epidermica emidesmosomi e emidesmosomi e strutture sottostantistrutture sottostanti

DesmosomiDesmosomi

Strutture di giunzione Strutture di giunzione intercellulare presenti intercellulare presenti principalmente a livello principalmente a livello dei tessuti epitelialidei tessuti epiteliali

Placca di attacco Placca di attacco elettrodensa elettrodensa inserzione di filamenti inserzione di filamenti intermedi di cheratinaintermedi di cheratina

DesmosomiDesmosomi

Glicoproteine Glicoproteine transmembranatransmembrana

Desmogleina (1-3)Desmogleina (1-3) Desmocollina (1-3)Desmocollina (1-3) Famiglia delle Famiglia delle

caderinecaderine caderine caderine desmosomalidesmosomali

Adesione fra Adesione fra cheratinociti cheratinociti legami legami omofiliciomofilici

Modificato da Hashimoto, Arch. Dermatol. Res. 2003

DesmosomiDesmosomi

Proteine Proteine citoplasmatichecitoplasmatiche

Desmoplachina I/IIDesmoplachina I/II– Proteina più abbondante Proteina più abbondante

a livello della placca a livello della placca – Lega direttamente i Lega direttamente i

filamenti intermedi filamenti intermedi attraverso il dominio C attraverso il dominio C terminaleterminale

PlacoglobinaPlacoglobina – Lega Dsg1 e Dsg3Lega Dsg1 e Dsg3– Regola la loro attività di Regola la loro attività di

adesioneadesione


DesmosomiDesmosomi


Placofillina 1Placofillina 1 EnvoplachinaEnvoplachina PeriplachinaPeriplachina DesmoiochinaDesmoiochina


DesmosomiDesmosomi


Desmoplachina, Desmoplachina, envoplachina e envoplachina e periplachina periplachina famiglia famiglia delle plachine delle plachine

Placoglobina e Placoglobina e placofillina 1placofillina 1famiglia famiglia del supergene del supergene “armadillo”“armadillo”


Definizione: PemfigoDefinizione: Pemfigo

Presenza di bolle intraepidermichePresenza di bolle intraepidermiche Acantolisi = separazione delle cellule Acantolisi = separazione delle cellule

epidermiche le une dalle altreepidermiche le une dalle altre Legame in vivo di IgG dirette contro la Legame in vivo di IgG dirette contro la

superficie cellulare dei cheratinocitisuperficie cellulare dei cheratinociti Presentazione variabile: da forme Presentazione variabile: da forme

localizzate a forme diffuselocalizzate a forme diffuse

Classificazione: PemfigoClassificazione: Pemfigo

Pemfigo volgarePemfigo volgare Pemfigo foliaceoPemfigo foliaceo

– Pemfigo eritematosoPemfigo eritematoso Pemfigo paraneoplasticoPemfigo paraneoplastico Pemfigo a deposito di IgAPemfigo a deposito di IgA


Plectina, desmoplachina, BP230, envoplachina, periplachina, p170, Dsg3, Dsg1 (Dsc)

Ig GPemfigo paraneoplastico

Dsg1 e/o Dsg3Ig GShift da pemfigo vegetante a foliaceo

EterogeneiIg GPemfigo farmaco-indotto

Dsg1 (Dsg3)Ig GPemfigo erpetiforme

Dsg1Ig GPemfigo eritematoso

Dsg1Ig GPemfigo foliaceo

Dsg3+Dsg1Ig GPemfigo vegetante

Dsg3+Dsg1Ig G– MucocutaneoDsg3Ig G– Delle mucose

Pemfigo volgare

AgIgPatologia


Dsg1 + Ig G– Colombiano

Dsg1, Dsg3Ig G– Tunisino

Dsg1 (Dsg3, Dsc1–3?)Ig G– Brasiliano (Fogo selvagem)

Pemfigo endemico

Dsc1–3Ig A / Ig GPemfigo IgG/IgA

Dsg1Ig A– Pemfigo foliaceo a IgA

Dsg3Ig A– Pemfigo volgare a IgA

SconosciutoIg A– Tipo IEN

Dsc1Ig A– Tipo SPD

Pemfigo a IgA

AgIgPatologia

Epidemiologia: PemfigoEpidemiologia: Pemfigo

M=FM=F Età media: 50-60 anni (Range ampio)Età media: 50-60 anni (Range ampio)

Pemfigo volgarePemfigo volgare

Bolle che originano a Bolle che originano a livello dell’epidermide livello dell’epidermide profonda profonda al di al di sopra dello strato sopra dello strato basalebasale

Scott, South. Med. J. 2003


Bolle che originano a Bolle che originano a livello dell’epidermide livello dell’epidermide profonda profonda al di al di sopra dello strato sopra dello strato basalebasale

If diretta ed indirettaIf diretta ed indiretta depositi diffusi fra le depositi diffusi fra le cellule epidermiche cellule epidermiche


Presentazione:Presentazione:– Pemfigo vegetante di Pemfigo vegetante di

HallopeauHallopeau– Pemfigo vegetante di Pemfigo vegetante di

NeumannNeumann– Pemfigo volgare diffusoPemfigo volgare diffuso

Ag coinvoltiAg coinvolti– Mucoso Mucoso Dsg3 Dsg3– Mucocutaneo Mucocutaneo

Dsg3+Dsg1Dsg3+Dsg1


Scott, South. Med. J. 2003

• Ulcerazioni superficiali ed irregolari

• Ricoperte da fibrina

Pemfigo fogliaceoPemfigo fogliaceo

Bolle che originano Bolle che originano superficialmente superficialmente strato granulosostrato granuloso

Patogenesi: cenni storiciPatogenesi: cenni storici

1964: 1964: Beutner e JordonBeutner e Jordon Ab circolanti Ab circolanti anti superficie anti superficie cheratinocitaria in pz con pemfigo volgarecheratinocitaria in pz con pemfigo volgare

1982: 1982: Anhalt et alAnhalt et al. . iniezione intraperitoneale in topi iniezione intraperitoneale in topi neonati di IgG isolate da sieri di pazienti affetti da PV o neonati di IgG isolate da sieri di pazienti affetti da PV o PF PF bolle caratteristiche bolle caratteristiche gli gli auto-Abauto-Ab sono sono patogeneticipatogenetici

1994: 1994: Amagai et alAmagai et al. . Dsg1 e Dsg3 ricombinanti Dsg1 e Dsg3 ricombinanti adsorbimento degli Asb patogenetici dal siero di adsorbimento degli Asb patogenetici dal siero di pazientipazienti ruolo ruolo Ab anti Dsg1/Dsg3Ab anti Dsg1/Dsg3 nella formazione nella formazione della bolledella bolle

1997: 1997: Ishii et alIshii et al. . ELISAELISA per per Dsg1/Dsg3Dsg1/Dsg3 analisi analisi routinaria IgG nel siero routinaria IgG nel siero elevata sensibilità e elevata sensibilità e specificitàspecificità

Auto Ab sono patogenetici Auto Ab sono patogenetici nel pemfigo: evidenzenel pemfigo: evidenze

Il siero di pz con PV posto su cellule in Il siero di pz con PV posto su cellule in coltura coltura danno istologico del PV danno istologico del PV

Trasferimento passivo in topi neonati Trasferimento passivo in topi neonati malattiamalattia

PV transitorio in neonati nati da madri PV transitorio in neonati nati da madri affetteaffette

Auto Ab sono patogenetici Auto Ab sono patogenetici nel pemfigo: evidenzenel pemfigo: evidenze

Il siero di pz con PV posto su cellule in Il siero di pz con PV posto su cellule in coltura coltura danno istologico del PV danno istologico del PV

Trasferimento passivo in topi neonati Trasferimento passivo in topi neonati malattiamalattia

PV transitorio in neonati nati da madri PV transitorio in neonati nati da madri affetteaffette

Modelli animali Modelli animali Modelli su topo neonato

Bolle subepidermicheAntisiero di coniglio contro l’epilgrina purificata

Pemfigoide cicatriziale anti-epiligrina (laminina 5)

Bolle subepidermicheAntisiero di coniglio contro il dominio BP180 NC16a di topo

Pemfigoide bulloso

Nessunal lesione cutaneaIg di pazienteEritema multiforme

Acantolisi a livello basaleIg di pazientePemfigo paraneoplastico

Acantolisi a livello granulosoIg di pazientePemfigo foliaceo

Acantolisi a livello basaleIg di pazientePemfigo volgare

Lesioni indotteAb trasferitiPatologia

Patogenesi pemfigo volgarePatogenesi pemfigo volgare

IgG anti desmogleina IgG anti desmogleina III (130-kDa )III (130-kDa )

Molti sieri reagiscono Molti sieri reagiscono anche contro la Dsg Ianche contro la Dsg I

Patogenesi pemfigo fogliaceoPatogenesi pemfigo fogliaceo

IgG anti IgG anti desmogleina I (160-desmogleina I (160-kDa )kDa )

Patogenesi della formazione Patogenesi della formazione delle bolledelle bolle

Legame degli Auto Ab alle Dsg Legame degli Auto Ab alle Dsg impedimenti impedimenti sterici sterici rottura dell’adesione rottura dell’adesione

L’adesione fra cellule può mantenersi se sono L’adesione fra cellule può mantenersi se sono funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 = teoria della funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 = teoria della compensazionecompensazione

Teoria della compensazioneTeoria della compensazione

Cute:Cute: Dsg1 Dsg1 intera intera

epidermideepidermide Dsg3 Dsg3 2-3 strati 2-3 strati

profondiprofondiMucosa oraleMucosa orale

Dsg3 Dsg3 intero intero epitelio epitelio

Dsg1Dsg1 minimamente minimamente espressoespresso


Pemfigo FoliaceoPemfigo Foliaceo Anti Dsg1 Anti Dsg1

– Acantolisi strati Acantolisi strati superficiali superficiali epidermideepidermide

– Mucosa orale Mucosa orale indenneindenne


Pemfigo volgare a Pemfigo volgare a dominanza dominanza

mucosamucosa Anti Dsg3 Anti Dsg3

– Epidermide Epidermide quasi indenne quasi indenne

– Acantolisi strati Acantolisi strati basali epitelio basali epitelio oraleorale


Pemfigo volgare Pemfigo volgare

MucocutaneoMucocutaneo Anti Dsg3 + Dsg1 Anti Dsg3 + Dsg1

– Acantolisi strati Acantolisi strati

basali epidermide basali epidermide – Acantolisi strati Acantolisi strati

basali epitelio basali epitelio oraleorale


Shift PVM Shift PVM PVMC PVMC PV dominanza PV dominanza

mucosa (anti-Dsg3) mucosa (anti-Dsg3)

PV mucocutaneo PV mucocutaneo (anti Dsg3 e Dsg1) (anti Dsg3 e Dsg1)

TrattamentoTrattamento

PV mucosa orale PV mucosa orale (anti-Dsg3)(anti-Dsg3)

Patogenesi della formazione Patogenesi della formazione delle bolledelle bolle

Legame degli Auto Ab alle Dsg Legame degli Auto Ab alle Dsg impedimenti impedimenti sterici sterici rottura dell’adesione rottura dell’adesione

L’adesione fra cellule può mantenersi se sono L’adesione fra cellule può mantenersi se sono funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 = teoria della funzionali o la Dsg1 o la Dsg3 = teoria della compensazionecompensazione

Importanza AbImportanza Ab

Impedimento stericoImpedimento sterico– Topi knockout x Dsg3 Topi knockout x Dsg3

lesioni acantolitiche lesioni acantolitiche mucosa orale mucosa orale

– Legame Ab-Ag Legame Ab-Ag interferenza con interferenza con l’adesione via l’adesione via placoglobina placoglobina

– Cheratinociti in cultura Cheratinociti in cultura placoglobina - placoglobina -

Importanza AbImportanza Ab

Attivazione segnali intracitoplasmaticiAttivazione segnali intracitoplasmatici

Produzione attivatore plasminogenoProduzione attivatore plasminogeno

PlasminogenoPlasminogeno

AcantolisiAcantolisi

PlasminaPlasmina

Modello su topo Dsg3Modello su topo Dsg3-/--/-

Amagai M, Clin Invest 2000

Modello su topo Dsg3Modello su topo Dsg3-/--/-

Amagai M, Clin Invest 2000

Pemfigo ed MHC IIPemfigo ed MHC II

DRB1*0402DRB1*0402 DQB1*0503DQB1*0503

Pemfigo paraneoplasticoPemfigo paraneoplastico

Lesioni erosive severe delle mucose orali, Lesioni erosive severe delle mucose orali, oculari ma anche polmonarioculari ma anche polmonari

Associato a tumori ematologiciAssociato a tumori ematologici Prognosi pessimaPrognosi pessima

Pemfigo paraneoplastico: Pemfigo paraneoplastico: patogenesipatogenesi

Ag:Ag:– DSG 1,3DSG 1,3– Desmoplachina I/IIDesmoplachina I/II– BPG 1BPG 1– PeriplachinaPeriplachina– EnvoplachinaEnvoplachina

Ab anti DSGAb anti DSG danno danno cellulare cellulare Ab anti Ab anti desmoplachina, ...desmoplachina, ... Infiltrato infiammatorio Infiltrato infiammatorio e necrosie necrosi

Pemfigo endemicoPemfigo endemico

Pemfigo fogliaceo Brasiliano Pemfigo fogliaceo Brasiliano Fogo Fogo selvagemselvagem– Spt anti Dsg1Spt anti Dsg1– Probabile mimetismo molecolareProbabile mimetismo molecolare

Altre zone di endemia:Altre zone di endemia:– Tunisia Tunisia – ColombiaColombia

EmidesmosomiEmidesmosomi

Pemfigoide bullosoPemfigoide bulloso

Bolle teseBolle tese Base Base

eritematosa eritematosa (urticarioide)(urticarioide)

Più frequente Più frequente negli anzianinegli anziani

Pemfigoide cicatriziale o delle Pemfigoide cicatriziale o delle membrane mucosemembrane mucose

Malattie bollosa Malattie bollosa infiammatoria cronica che infiammatoria cronica che coinvolge principalmente coinvolge principalmente le mucose con o senza le mucose con o senza coinvolgimento mucoso coinvolgimento mucoso

Coinvolgimento oculare Coinvolgimento oculare fino all’amaurosifino all’amaurosi

Pemfigoide cicatriziale o delle Pemfigoide cicatriziale o delle membrane mucosemembrane mucose

Malattie bollosa infiammatoria Malattie bollosa infiammatoria cronica che coinvolge cronica che coinvolge principalmente le mucose con o principalmente le mucose con o senza coinvolgimento mucoso senza coinvolgimento mucoso

Coinvolgimento oculare fino Coinvolgimento oculare fino all’amaurosiall’amaurosi

Immuniistochimica diretta su Immuniistochimica diretta su tessuto perilesionaletessuto perilesionale– Deposito continuo a livello della Deposito continuo a livello della

BMZ di: BMZ di: IgG IgG IgA IgA C3C3

Herpes gestationisHerpes gestationis

Gravidanza e Gravidanza e puerperiopuerperio

Compare in Compare in gravidanze gravidanze successivesuccessive

PruriginosaPruriginosa Contraccettivi oraliContraccettivi orali Ruolo ormoniRuolo ormoni Colpisce anche i Colpisce anche i

neonati neonati

Patogenesi pemfigoidePatogenesi pemfigoide

Patogenesi pemfigoide Patogenesi pemfigoide bollosobolloso

Auto-Ab anti BMZAuto-Ab anti BMZ– Ag 230 kd Ag 230 kd (BPAG-1) (BPAG-1)

100% dei pz100% dei pz Famiglia plachineFamiglia plachine Spreading AgSpreading Ag

– Ag 180 kd Ag 180 kd (BPAG-2) (BPAG-2) 65% dei pz65% dei pz Collageno tipo XVIICollageno tipo XVII PatogeneticoPatogenetico Determinante AgDeterminante Ag

adiacente alla MPadiacente alla MP


Auto-Ab anti BMZAuto-Ab anti BMZ– Ag 180 kd Ag 180 kd (BPAG-2) (BPAG-2)

Trasferimento Ab in Trasferimento Ab in topi BALP/c topi BALP/c

– BolleBolle– Infiltrato ricco di Infiltrato ricco di

leucociti (spt leucociti (spt eosinofili)eosinofili)

– Deposito di IgG e C3Deposito di IgG e C3 Gli auto Ab correlano Gli auto Ab correlano

con l’attività di malattiacon l’attività di malattia

Deposito IgGDeposito IgG

Attivazione complementoAttivazione complemento

Infiltrato PMN Infiltrato PMN

Formazione bolleFormazione bolle

Attività proteasicaAttività proteasica


Patogenesi pemfigoide Patogenesi pemfigoide cicatrizialecicatriziale

Auto-Ab anti BMZAuto-Ab anti BMZ– Trasferimento Trasferimento Ab anti Ag 2 Ab anti Ag 2

del pemfigoide bollosodel pemfigoide bolloso e e laminina-5laminina-5 bolle cutanee bolle cutanee

– Probabilmente patogenetici Probabilmente patogenetici nell’uomonell’uomo

– Trasferimento IgG Trasferimento IgG anti anti laminina 5laminina 5 in topi SCID + in topi SCID + trapianto cute umana trapianto cute umana bolle bolle sottoepidermichesottoepidermiche

– Culture di epitelioCulture di epiteliocongiuntivale umano congiuntivale umano Ab Ab anti subunità di anti subunità di integrina integrina 44 separazione BMZ separazione BMZ

– Legame autoAb – Cicatrici e Legame autoAb – Cicatrici e fibrosi fibrosi Ab anti porzione Ab anti porzione distale BP180distale BP180


Immunità cellulareImmunità cellulare– Infiltrato T cellulare nella congiuntiva di pazienti con Infiltrato T cellulare nella congiuntiva di pazienti con

MMPMMP– T CD4+ T CD4+ alcuni sono attivati (IL2 R+) alcuni sono attivati (IL2 R+)– Cellule di Langerahans Cellule di Langerahans


ImmunogeneticaImmunogenetica– HLA II DQB1*0301 in pemfigoide membrane HLA II DQB1*0301 in pemfigoide membrane

mucosemucose CitochineCitochine

– TGF TGF fibrosi e formazione cicatrici fibrosi e formazione cicatrici ““Spreading degli epitopi”Spreading degli epitopi”

– Autoimmunità o infiammazione Autoimmunità o infiammazione danno danno tissutale tissutale esposizione Ag nascosti esposizione Ag nascosti autoimmunità autoimmunità

– Infiammazione cronica Infiammazione cronica precipita MMP precipita MMP


Rapporto Ab e immunità cellulareRapporto Ab e immunità cellulare– Auto Ab Auto Ab richiamo cellule T ? richiamo cellule T ?– Immunità cellulare Immunità cellulare produzione secondaria di produzione secondaria di

Auto-AbAuto-Ab– Ab + immunità cellulomediata Ab + immunità cellulomediata

Insulto infiammatorio membrane mucose Insulto infiammatorio membrane mucose proteine BMZ + linf T autoreattivi proteine BMZ + linf T autoreattivi stimolazione stimolazione B autoreattivi B autoreattivi AutoAb AutoAb

Linf B Linf B Ab Ab bolle bolle Linf T Linf T Citochine (TGF Citochine (TGF) ) cicatrici cicatrici

Tecnica bioptica per le Tecnica bioptica per le dermatosi bollosedermatosi bollose

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Patogenesi delle patologie immunomediate di interesse odontoiatrico