PATOLOGIA DE TRANSPLANT

Vizite: ? Nota: ?

PUBLICITATE

Plata onlineAsigurari on line cu plata prin card.AllianzDirect.roCASCO online ieftinAllianzDirect magazin online. Completezi, semnezi si platesti online. Castigi timpwww.AllianzDirect.rofeminisHoroscop saptamanalAstrele te intampina cu...www.feminis.ro

l2r13rx

Primele incercari in domeniu au fost incununate de succes pe la mijlocul secolului XX (1954- transplantul renal). Incepand cu 1990, transplantarea de organe a devenit un procedeu terapeutic major pentru pacientii cu boli ajunse in stadiul final. Se transplanteaza astazi:- rinichi- inima (cu sau fara plaman)- ficat- pancreas (cu sau fara rinichi)- plaman- piele- cornee- maduva osoasa (autotransplant sau allotransplant)- timus (sau numai celule stem)- intestin subtire- substantia nigraIn principiu, un organ grefat (grefon) poate proveni de la acelasi individ: autogrefa (lucru posibil, de exemplu, in cazul pielii sau maduvei osoase); de la un frate geaman identic: isogrefa (situatie extrem de favorabila, dar foarte rara in practica); de la un alt individ in cadrul aceleiasi specii: allogrefa (este situatia cea mai frecvent intalnita); sau de la un individ apartinand altei specii: xenogrefa. Grefonul poate proveni de la un individ in vivo, fapt ce limiteaza foarte mult numarul donorilor potentiali intr-un caz dat, sau de la cadavru (ideal cat mai aproape de debutul mortii clinice), fapt ce ridica numeroase probleme, in diferite planuri, incepand cu cele

organizatorice (recoltare, transport, atribuirea grefonului unei anumite gazde) si continuand cu cele morale, deontologice, legislative, religioase, etc.De domeniul viitorului, inca, este obtinerea de grefoane prin procedeul clonarii.Realizarea unui transplant este o munca de echipa, in care diferiti specialisti coopereaza in diferite momente. Selectarea cazurilor apartine clinicienilor din diferite specialitati, care sunt chemati sa aleaga pentru transplant asemenea pacienti la care nici un alt procedeu terapeutic nu mai poate da rezultate, dar a caror boala sa nu recidiveze la grefon. Diferite categorii de clinicieni, explorationisti, medici de laborator si anatomo-patologi intervin in aprecierea calitatii morfofunctionale a unui organ susceptibil de a deveni grefon. Imunologii sunt chemati sa ateste compatibilitatea intre grefon si gazda, in timp ce echipe complexe chirurgicale vor efectua transplantarea propriu zisa. Este insa esential de inteles, ca dupa transplantarea propriu zisa, pacientul trebuie urmarit complex, competent si eficient, pentru a se minimaliza efectele terapiei imunosupresoare, pentru a se surprinde cat mai precoce aparitia fenomenelor de rejet, sau a altor procese patologice care pot afecta grefonul.Genetica procesului de transplantare (de allogrefa).Sistemul imun al gazdei joaca rolul central in procesul de deosebire a selfului de nonself. Rejectarea allogrefei devine astfel principalul factor care limiteaza folosirea pe scara larga a procedeelor de transplantare. Supravegherea imuna a organismului este realizata de un complex de gene, numit complexul major de histocompatibilitate (MHC), parte a unei familii de supergene localizate pe bratul scurt al cromozomului 6. Produsii proteici ai MHC functioneaza ca molecule de recunoastere ale selfului, grupati in trei clase de molecule diferite. Moleculele din Clasa I, sunt denumite, respectiv, HLA-A, HLA-B si HLA-C, aceste molecule fiind prezente pe toate celulele nucleate ale organismului. Moleculele din Clasa II apartin de trei sisteme antigenice majore numite, respectiv, HLA-DR, HLA-DQ si HLA-DP, si se gasesc pe celulele ce prezinta si proceseaza antigenele (macrofage, celule dendritice, limfocite B si T activate), precum si pe endoteliile vasculare si pe unele tipuri de celule epiteliale, prezente in unele focare inflamatorii. Molecule din Clasa III (de tipul citokinelor si al unor proteine din cascada complementului), sunt interesate si ele in procesul de rejectare a transplantului.Incompatibilitatile HLA intre grefon (allogrefa) si sistemul imun al primitorului, declanseaza fenomenul de rejet, care consta in distrugerea celulelor grefei prin citotoxicitate anticorpo- sau cito-dependenta. In cazul anumitor grefe (in special cea de maduva osoasa), se poate produce fenomenul invers, denumit boala grefa contra gazda (BGCG), in care limfocitele T din grefon, recunosc drept straine celulele gazdei, pe care incearca sa le elimine.Fenomenul de rejet.Rejetul allogrefei poate fi clasificat (si descris) in functie de diferite criterii: organul grefat, timpul scurs de la grefare, mecanismul rejetului, modificarile histopatologice inregistrate. In cele ce urmeaza vom urma criteriul timpului scurs de la grefare, comentand mecanismele implicate si exemplificand leziunile histopatologice, in special, cu cele de la nivelul rinichiului, singurul organ care se transplanteaza in prezent in Cluj.Rejetul supraacut survine scurt timp dupa transplantare (minute, ore), uneori cand bolnavul se afla inca pe masa de interventie. Se admite ca fenomene si leziuni similare, pot apare in grefon pana la o saptamana dupa transplantare. In prezent, cand tipizarea tesuturilor inainte de transplantare se face sistematic, rejetul supraacut este foarte rar.

Mecanism. Respingerea grefei este explicata prin prezenta la gazda transplantului, a unor anticorpi citotoxici, circulanti, preformati (rezultati dintr-o expunere anterioara la antigen), ce lezeaza vasele (endoteliile) grefonului, producand tromboze, inflamatie acuta (atragerea de PMN) si necroza. Initierea unor fenomene de coagulopatie de consum, va conduce la hemoragii in grefa. Se constata hipocomplementemie, trombocitopenie, precum si complexe imune circulante.Rejetul acut reprezinta cea mai frecventa forma de rejet. El poate apare de la saptamani la ani dupa transplant, fiind potential reversibil sub tratament. El poate fi mediat prin intermediul limfocitelor T (rejet acut celular), sau prin mecanisme umorale (rejet acut vascular-umoral). Se produc leziuni vasculare de tipul endotelitei (endotelialitei) cu limfocite T si macrofage, sau de tipul vasculitei, cu necroza fibrinoida si infiltrate cu macrofage si polinucleare neutrofile. Un alt punct de atac il reprezinta structurile epiteliale la nivelul carora apar leziuni de tubulita (rinichi), leziuni de ducte biliare (ficat), infiltrate peribronsice (plaman). Se mai pot gasi infiltrate interstitiale cu limfocite T, macrofage, polinucleare neutrofile si eozinofile.Rejetul cronic apare mai rar decat cel acut, de regula dupa un timp mai indelungat (o luna- ani) dupa realizarea transplantului. Aparitia fenomenelor de rejet cronic produce lezarea ireversibila a grefei, conducand la insuficienta functionala definitiva a acesteia. Patogeneza este incerta, la aparitia fenomenelor de rejet cronic conducand, probabil, mai multe tipuri de injurii. Majoritatea autorilor sunt de acord ca repetate episoade criptice (subclinice) de rejet acut, constituie modalitatea patogenetica probabila a instalarii modificarilor din rejetul cronic. Dintre leziunile inregistrate, atrag atentia modificarile vasculare, pentru care se foloseste termenul de vasculopatie de transplant (rejet vascular cronic). Acestea seamana cu cele din arterioscleroza idiopatica, precum si cu cele din ateroscleroza homogrefelor venoase, folosite in bypass-ul coronarian. Are loc o proliferare intimala (endarterita obliterativa), in care se gasesc histiocite spumoase, celule musculare, fibroblaste, precum si limfocite T. Spre deosebire de ateroscleroza, in vasculopatia de transplant procesul este concentric, difuz si continuu pana la nivelul ramurilor mici. Alaturi de vasculopatie se mai observa leziuni epiteliale de tipul atrofiei tubulare (rinichi), disparitiei ductelor biliare interlobulare (ficat), sau al bronsiolitei obliterante (plaman), urmate de fibroza acestor structuri.Boala grefa contra gazda (BGCG)Aceasta situatie patologica particulara, apare mai frecvent dupa transplantul de:maduva osoasa, ficat si intestin subtire. Mecanismul pare a fi: respingerea de catre limfocitele T ale grefei, a tesuturilor recunoscute ca “straine”, ale gazdei.Boala acutaApare in primele 80-90 de zile de la transplantare si se caracterizeaza clinic prin triada : dermatita (rash), enterita (diaree secretorie) si hepatita minima (1). Leziunile cutanate iau aspectul unui rash maculopapular eritematos si pruriginos, localizat la fata, urechi, palme, plante, dupa care se poate generaliza. Din punct de vedere microscopic, se observa distructie de celule bazale, alaturi de un infiltrat limfoidal sarac. Aspectul seamana destul de bine cu cel intalnit in lupusul eritematos incipient, dar principalul diagnostic diferential se face (mai ales in primele trei saptamani) cu efectul toxic al chemoterapiei si iradierii. De aceea este bine sa ne abtinem de la biopsie in primele saptamani dupa transplant, iar in continuare sa folosim biopsii repetate (tot la cateva zile). Leziunile intestinale apar clinic sub forma unei diarei asociata rashului cutanat, in timp ce

examenul microscopic evidentiaza leziuni focale ale criptelor, manifestate prin necroza uni- sau pluricelulara in celulele criptale bazale sau suprabazale. In cazurile grave criptele au un aspect”explodat”. Principalele diagnostice diferentiale se fac cu infectia cu virus citomegalic, iar in primele saptamani cu injuria radioterapica. Leziunile hepatice apar clinic dupa cele cutanate si digestive. Uneori este vorba numai despre cresterea usoara a bilirubinei si fosfatazei alcaline in ser, dar alteori suferinta este mai complexa, cuprinzand: boala venoocluziva (hepatomegalie, ascita masiva), sindrom hepatorenal sau encefalopatie (2). In cadrul bolii venoocluzive (considerata a fi rezultatul efectului toxic al radiochimioterapiei asupra endoteliilor venelor centrolobulare) se gaseste: staza si hemoragii centrolobulare, alaturi de leziuni endoteliale la nivelul venelor centrale, cu depunere de fibrina si fibroza sinusoidala pericentrolobulara. Mai pot apare modificari de hepatita lobulara si portala (triadita), dificil de diferentiat de o hepatita virotica (mai ales cu virus hepatitic C), intrucat apar modificari de apoptoza si infiltrate limfoidale la nivelul canalelor biliare.Boala cronicaEste un sindrom care apare intre 80 si 400 de zile dupa transplantul medular, asociindu-se cu imunodeficienta prelungita (3). Modificarile sunt variate: leziuni cutanate lichenoide, sindrom sicca,sclerodermie (ocazional) si hepatita, mimand o boala mixta de tesut conjunctiv. Leziunile cutanate seamana clinic si histologic cu lichenul plan. Exista acantoza cu orto- sau parakeratoza si un bogat infiltrat rotundonuclear la jonctiunea dermo-epidermica. Apare interesarea foliculilor pilosi si a glandelor sudoripare. Uneori se dezvolta o paniculita asociata cu scleroza grasimii subcutanate, care uneori conduce la sclerodermie. Se mai pot asocia fenomene de fibroza esofagiana, dar numai rareori fibroza afecteaza si alte viscere. Biopsia de buza, practicata dupa 3-4 luni si dupa un an de la transplant, ofera posibilitatea de a examina modificarile epidermice (apoptoza, satelitoza), dar si pe cele ale glandelor salivare minore (leziuni ductale, sialadenita secundara, fibroza), care pot orienta in directia unui sindrom sicca. Leziunile linguale pot fi severe si au un aspect lichenoid. Leziunile gastro-duodenale apar sub forma unor leziuni criptale (explicand greturile si anorexia, observate clinic). Leziunile hepatice pot fi fara echivalent clinic, sau pot conduce la ciroza hepatica. Se poate gasi ductopenie, precum si infiltrate rotundonucleare, ce ridica mereu problema diagnosticului diferntial cu o hepatita virotica C, cronica. Suferinta venoocluziva persista. Leziunile pulmonare se datoresc mai degraba efectului toxic al radiochimioterapiei, fiind de tipul fibrozei pulmonare interstitiale si al lezarii alveolare difuze.Conditii ce pot afecta grefonul inainte de transplantareDaca problema rejetului, acut sau cronic, poate fi considerata principala complicatie in domeniul transplantologiei, practica nemijlocita a scos in evidenta si alte categorii de suferinte, anterioare transplantarii, ce pot compromite buna functionare a grefonului, putand uneori, prin sumare, sa agraveze fenomenele de rejet, sau cele de toxicitate ale terapiei cu imunosupresoare. De aceea, a devenit o practica curenta, biopsierea viitorului grefon (4).Patologia tumoralaTumorile maligne extracraniene constituie o contraindicatie absoluta de folosire a unui organ, ca transplant. Cel mai probabil, asa ceva se poate intampla in cazul diseminarilor metastatice dintr-un melanom ocult, sau dintr-un limfom limfocitic cu celule mici, ce evoluiaza clinic silentios. Grefele renale pot contine mici carcinoame cu celule renale

(1% din cazuri, intr-o serie)(5). In asemenea situatii, organul trebuie inlocuit, dar exista si alternativa intreruperii tratamentului imunosupresor, permitandu-se astfel rejectarea celulelor tumorale prin alloraspuns (6).Tumorile benigne si masele pseudotumorale, sunt eventualitati mai frecvente in practica patologului transplantolog, printre ele: hemangiomul, angiomiolipomul (7), hamartomul si adenomul de ducte biliare, hiperplazia nodulara focala si nodulul necrotic solitar al rinichiului. Importanta biopsiei in asemenea cazuri, consta in excluderea unei metastaze necrotice, mai ales in cazul nodulului necrotic solitar al ficatului (8).Infectii si alte boli ale donoruluiPacientii cu septicemie au fost respinsi in mod traditional, ca sursa de organe pentru transplant, dar azi se intampla ca anatomopatologul sa fie chemat sa ateste structura normala a unui organ, in caz de septicemie meningococica.Infectiile virotice ale donorului pot de asemenea fi transmise gazdei, printre acestea infectiile cu virus hepatitic B si C. Biopsia este necesara pentru a confirma absenta unei activitati semnificative, sau a fibrozei, situatie in care grefa hepatica poate fi mentinuta. Importanta infectiei cu virusul HIV nu mai trebuie accentuata.Anomaliile glomerulare minore, nu constituie o contraindicatie pentru transplant, dupa cum s-au raportat transplanturi reusite de rinichi cu nefrita lupica (9), sau glomerulonefrita postinfectioasa (10). Totusi, in cazul glomerulosclerozei focal segmentare (11), s-au inregistrat esecuri.Modificarile ischemice renale cronice (cum se intalnesc in rinichii donorilor in varsta de peste 75 de ani), atunci cand sunt minime, nu contraindica transplantul (14). Prezenta a mai mult de 15% glomerului sclerozati, este o indicatie de a se transplanta simultan cei doi rinichi (15). O fibroza interstitiala corticala mai mare de 25%, precum si ocluzii vasculare arteriosclerotice mai mari de 25%, trebuiesc privite ca niste contraindicatii relativeAcumulari in grefonSteatoza hepatica severa reprezinta cea mai frecventa contraindicatie in cazul transplantului hepatic. Ea poate fi suspectata pe baza cresterii in volum a ficatului, a culorii sale galbene, sau palide, dar mai ales pe baza rotunjirii marginii sale anterioare. Este de retinut ca perfuzarea grefonului cu solutia de prezervare, il spala pe acesta de eritrocitele continute, fapt ce-i confera un aspect palid. Dintre cele doua forme microscopice de steatoza, cea macroveziculara, mai ales cand afecteaza mai mult de 60% din parenchimul hepatic examinat, se coreleaza clinic cu non-functia grefei (non-functie primara). Dupa transplant, in asemenea cazuri, are loc moartea hepatocitelor distrofice, eliberarea globulelor de grasime, care activeaza cascada coagularii, blocand sinusoidele hepatice. In final se produce necroza hemoragica in grefon. Necroza nu este strict zonala, si lasa nealterate structurile non-hepatocitare (structurile spatiului port, endoteliul sinusoidal). In cazuri mai putin exprimate, non-functia primara se traduce microscopic prin numeroase figuri mitotice si apoptoza extinsa. In cazul unei steatoze macroveziculare moderate, grefonul va functiona sau nu, in functie de conditia donorului inainte de moarte, de durata ischemiei reci si de conditia gazdei. Steatoza microveziculara este frecventa in biopsiile donorilor, fiind corelata cu terapia intensiva din starea preterminal. Ea nu reprezinta o contraindicatie pentru transplant. Totusi, functionarea imediata a grefei poate fi ingreunata (12). Ambele forme de steatoza dispar rapid dupa transplantare.

Acumularea de lipofuscina este frecvent intalnita, mai ales in cazul donorilor in varsta. Diagnosticul diferential cu depunerea de hemosiderina (inainte de coloratiile speciale), se bazeaza pe: acumulare preferentiala in zona 3, asezarea perinucleara, absenta depunerilor pericanaliculare si caracterul non-refractil al acumularii. Acumularile, chiar masive, de lipofuscina nu compromit functionalitatea grefonului, ele eliminandu-se rapid dupa transplantare.Acumularea de hemosiderina, atunci cand este moderata, chiar daca donorul are hemocromatoza genetica, nu reprezinta o contraindicatie pentru transplantare, fierul disparand din grefon, destul de repede. Elementul ce contraindica transplantarea, in asemenea cazuri, il reprezinta fibroza.Acumularea globulelor de a1-antitripsina, respectiv-insuficienta de a1-antitripsina, poate fi transmisa cu ficatul grefat (13), iar in cazul in care recipientul a avut hepatita, depunerea globulelor este accelerata, iar disfunctia grefei se instaleaza mai repede. In acest fel, afectiunea se constituie intr-o contraindicatie pentru transplant.Modificari agonale si modificari din timpul recoltarii grefonuluiAcestea se traduc prin injurie ischemica acuta. Vor apare microtrombi in capilarele glomerulare si/sau necroza tubulara acuta. In ficat, apar hepatocite necrotice izolate si mici agregate leucocitare la nivelul acinilor. Este important ca biopsia sa fie facuta inaintea reperfuziei ficatului, deoarece reperfuzia poate genera modificari similare. Alte modificari agonale la nivelul ficatului pot fi reprezentate de minime infiltrate limfoidale parcelare la nivelul spatiilor portale, steatoza microveziculara si o minima proliferare ductulara, asociata cu infiltrate leucocitate periductale. Injuria ischemica in cazul inimii, poate fi apreciata mai bine functional (16).Patologia de prezervareIn cazul rinichiului, ea se manifesta clinic prin reluarea intarziata a functiei grefonului (flux urinar, creatinina, etc.), lucru ce poate dura zile sau saptamani. Riscul de instalare a patologiei de prezervare, creste cu lungimea perioadei de ischemie rece, administrarea de ciclosporina, nefroscleroza grefonului, etc. (17). Histologic se constata grade variate de necroza tubulara acuta (ischemica). In formele usoare, pot apare arii focale in care se pierde marginea in perie a celulelor epiteliale tubulare proximale, precum si subtierea celulelor tubulare. In formele mai grave, apare vacuolizarea celulelor tubulare, apoi necroza si descuamarea acestora, cu formare de cilindri, denudarea in totalitate a membranelor bazale, depunerea de cristale de oxalat de calciu. Poate coexista un edem interstitial marcat si un minim infiltrat limfoidal, dar hemoragiile lipsesc, in mod caracteristic. Principalul diagnostic diferential se face cu rejetul acut, care prezinta modificari de tubulita si endotelita arteriala. Un diagnostic diferential dificil este cu toxicitatea tubulara acuta la ciclosporina (care de altfel creste riscul de necroza tubulara acuta), in care se gaseste vacuolizarea izometrica a tubilor. Extragerea rinichiului din organismul donorului, suprima micile vase capsulare, fapt ce creiaza o zona de ischemie subcapsulara, de aproximativ 1 mm. La inceput, in aceasta zona, apare edem interstitial si infiltrat limfoidal, insotite de necroza tubulara. In timp, acestea sunt urmate de fibroza interstitiala si atrofie tubulara. La inceput, glomerulii din zona au aspect normal, dar in timp, membrana bazala capsulara se ingroasa, ghemul glomerular colabeaza si in final spatiul subcapsular se colagenizeaza.

In cazul ficatului, injuria de prezervare se manifesta clinic in primele doua saptamani de la transplantare, prin cresterea transaminazelor si a bilirubinei si necesita uneori cateva luni pana se rezolva. Severitatea ei (clinica si histologica), depinde de durata ischemiei reci. In forma sa usoara, injuria de prezervare consta din intumescenta hepatocelulara in zona centrolobulara, unde se gaseste si colestaza canaliculara. Se observa, deasemenea hepatocite in apoptoza si figuri mitotice. Spatiile portale sunt de regula neafectate. In formele grave se ajunge la necroza hepatocitara centrolobulara sau chiar panlobulara. In asemenea cazuri apar si leziuni portale ce constau din: proliferare ductulara si colestaza ductala si ductulara. Se gasesc, deasemenea, neutrofile in lumenele ductelor , sau in jurul acestora. In timp, leziunile grave vor conduce la hiperplazie de celule Kupffer si fibroza pericentrolobulara, fapt ce ingreuneaza diagnosticarea unui eventual rejet cronic. Leziunile portale trebuiesc diferentiate de obstructia biliara. Pentru aceasta din urma pledeaza: edemul mai important, ductuli proliferati mai mici, deobicei fara colestaza, precum si lipsa leziunilor hepatocitare in zona centrolobulara.Conditii ce pot afecta grefonul si gazda dupa transplantareInjurii mecanice la nivelul grefonuluiAcestea sunt de cele mai multe ori, probleme legate de tehnica transplantarii, si se manifesta sub forma complicatiilor vasculare, sau a complicatiilor la nivelul structurilor tubulare epiteliale.Complicatiile vasculare, in cazul transplantului renal, constau fie din tromboza arterei renale, fie din tromboza venei renale. Ambele apar mai frecvent la copil, sau cand rinichiul de copil este folosit la un adult. Tromboza arterei renale este caracterizata prin infarct la nivelul parenchimului renal. Leziunile pot fi parcelare si sunt insotite de un infiltrat inflamator minim, alcatuit de neutrofile. Daca grefonul este scos foarte repede, dupa ce tromboza a avut loc, in locul unui infarct manifest se poate gasi doar o necroza tubulara acuta. Tromboza venei renale se manifesta prin edem asociat cu staza hemoragica si infarctare extinsa, dar adeseori parcelara. Nu intotdeauna, chiar printr-o disectie atenta, se poate pune in evidenta tromboza, deoarece segmentul afectat poate sa nu fie prezent in specimenul de nefrectomie. In cazul transplantului hepatic, tromboza de artera hepatica si cea de vena porta, sunt caracterizate prin grade variate de modificari ischemice. In formele usoare se inregistreaza: balonizarea hepatocitelor pericentrolobulare, colestaza canaliculara si steatoza. In formele grave apar: necroza hepatocelulara extinsa pericentrolobular, sau panlobular. Mai ales in cazul trombozei de artera hepatica, leziunile pot fi parcelare, fiind separate intre ele de zone de ficat normal, asa ca o biopsie cu aspect de ficat normal nu exclude o tromboza de artera hepatica.Alte complicatii vasculare comune diferitelor tipuri de transplanturi sunt reprezentate de hemoragii, pseudoanevrisme si fistule arterio-venoase.Complicatiile la nivelul structurilor tubulare, in cazul transplantului renal, se refera la obstructia ureterala si la scurgerea (leak) din ureter. Leak-ul poate fi cauzat de dehiscenta suturilor sau de necroza ischemica a peretelui ureteral. Obstructia are cauze variate, cum ar fi hemoragia intraluminala, sau compresiunea externa prin hematom, sau limfocel. Cu timpul se pot dezvolta stricturi. La nivelul ficatului, obstructia cailor biliare extra- sau intrahepatice au deasemenea cauze variate. Cauze frecvente sunt depozitele de bila la nivelul punctelor de anastomoza, stricturile, sau trombii biliari la nivelul ductelor biliare intrahepatice. Obstructia este adeseori asociata cu ischemia si se manifesta dupa cativa ani de la transplantare. Microscopic, leziunile sunt asemanatoare cu cele gasite la

pacientii non-transplantati: edem al spatiului portal, infiltrat cu neutrofile, proliferare ductulara si colestaza. Modificarile pot fi parcelare.Rareori, se pot inregistra, indiferent de organul transplantat dehiscente de sutura.Infectii oportunisteAcestea sunt datorate imunosupresiei. Virtual, orice categorie de organisme: bacterii, virusuri, ciuperci, sau paraziti pot infecta gazda unui transplant. Diagnosticul infectiilor bacteriene, micotice si al infestatiilor parazitare (in special cu Pneumocystis carinii) fiind mai bine standardizat si mai usor, vom insista, in cele ce urmeaza, asupra infectiilor virotice.Infectia cu virus citomegalic (CMV). Este extrem de raspandita la om, fiind in cele mai multe cazuri latenta. Semne de reactivare virala pot fi gasite la aproximativ 75% din transplantati, 15-45% din pacienti dezvoltand simptomatologie clinica.Boala are cea mai mare incidenta si gravitate la gazdele seronegative ce primesc organele unor donori seropozitivi (18). Din acest motiv, se obisnuieste sa se faca serologia donorului si receptorului inainte de transplantare si in caz de risc pentru receptor, acestuia sa i se faca profilaxie antivirala. Alternativ, pacientul este monitorizat si terapia antivirala este administrata de indata ce infectia este detectata in sangele periferic. Se folosesc: fie testul antigenemiei (antigenele pp65 in polinuclearele circulante), fie PCR (reactia lantului de polimeraza) cantitativa, fie detectarea virusului intr-o cultura de fibroblaste infectata cu fluide biologice ale pacientului (rezultat in 1-3 zile). Simptomatologia clinica, atunci cand exista, ia aspectul unui sindrom viral cu: febra, leucopenie, trombocitopenie si limfocitoza atipica, asociata sau nu cu suferinte de organ: ficat (24%), plaman (23%), tract gastrointestinal (17%), sau rinichi (1%). Confirmarea afectarii organice presupune biopsie. Se pun in evidenta celulele infectate, care sunt de dimensiuni mari, prezentand incluzii nucleare si citoplasmatice, bazofile sau eozinofile. In experienta curenta, incluziile nucleare (desi foarte caracteristice), apar rareori, asa ca demonstrarea incluziilor citoplasmatice este virtual diagnostica, deoarece nici un alt virus ce poate infecta gazda unui transplant nu produce un asemenea efect. Oice tip celular poate fi afectat, dar cel mai frecvent sufera celulele endoteliale si cele epiteliale. Interesarea endoteliala poate lua aspect de vasculita si poate conduce la infarcte. Infiltratul inflamator este alcatuit din polinucleare asezate sub forma unor microabcese. De remarcat ca asemenea microabcese au fost descrise in ficatul transplantat si in lipsa infectiei cu CMV (19), asa ca, in lipsa modificarilor citologice caracteristice, este necesara confirmarea imunohistochimica (cocteil impotriva antigenilor precoce si imediat precoce). Cand organul afectat este chiar organul transplantat, pot apare modificari ce mimeaza rejetul acut. De altfel, relatiile intre infectia cu CMV si episoadele de rejet acut, sunt complexe. Astfel, terapia antirejet (in special agentii antilimfocitari OKT3 si ALG) aplicata din cauza unor episoade repetate de rejet acut, produce o depresie a sistemului imunitar, care la randul ei favorizeaza infectia virala. Virusul insusi poate precipita rejetul celular acut prin cresterea moleculelor din clasa I MHC, sau prin stimularea citokinelor proinflamatorii: interferonul tip 1, IL-1beta, TNF-alfa, TGF-beta, ICAM-1. Exista si argumente (controversate) privind implicarea CMV in patogeneza arteriosclerozei de grefa, marca histopatologica a rejetului cronic, prin eliberarea TGF-beta, inhibitia proteinei p53, urmata de proliferarea miofibroblastelor intimale. Tratamentul de electie este cu Ganciclovir, dar au inceput sa apara tulpini rezistente, ce necesita tratament cu: foscarnet sau cidofovir. Nici un tratament antiviral nu poate eradica infectia latenta, asa

ca in evolutie pot apare sindroame virale recurente, in aproximativ 30% din cazuri. In ciuda tratamentului 1-10% din pacienti fac boala diseminata fatala.Infectia cu virus Epstein-Barr (EBV)Serologic, s-a demonstrat ca 90% din adultii ce asteapta un transplant sunt infectati cu EBV. La copii, dimpotriva, 87% sunt seronegativi in momentul transplantarii. Recrudescenta virusului va determina reactivarea infectiei la 22,5% dintre seropozitivi, in timp ce 63,3% dintre seronegativi vor dezvolta infectie primara cu EBV. Manifestarea clinica cea mai obisnuita este un sindrom infectios mononucleozic cu: febra, faringita, limfadenita cervicala, splenomegalie, limfocitoza atipica si hepatita. Hepatita cu EBV prezinta infiltrate portale si lobulare cu rotundonucleare, prezentand transformare blastica focala si diferentiere plasmocitara. Exista o minima injurie ductala si venulita, dar nu de intensitatea celor din rejetul acut. Rareori, se pot observa: hepatita fulminanta, sindrom hemofagocitic sau colestaza sever a. Cea mai importanta complicatie a infectiei cu EBV este boala limfoproliferativa de transplant (BLPT), care va fi comentata deasemenea.Infectia cu adenovirusEste mai putin obisnuita, fiind observata mai ales in cazul copiilor. Clasic, se descriu focare de necroza si modificarea cromatinei nucleare, dar studii recente subliniaza o considerabila suprapunere intre leziunile produse de Adenovirus si cele produse de CMV. De altfel, cele doua infectii pot coexista. Exista anticorpi monoclonali pentru toate cele 41 de serotipuri de Adenovirus.Infectiile cu virus Herpes simplex si virus Varicelo-zosterianSunt relativ rare dar pot produce leziuni severe. Sunt mai obisnuite la nivelul esofagului si pielii.Infectia cu virus Polioma (BK sau JC)Aproximativ 60-80% din adulti demonstreaza anticorpi impotriva virusului. El traieste latent la nivelul rinichiului. Reactivari asimptomatice apar la 0,3% din adultii sanatosi, la 3% dintre gravide, la 10-60% dintre cei cu transplant renal si pana la 50% din cei cu transplant medular. Virusul BK este frecvent excretat in urina dupa transplantul renal, dar foarte rar produce disfunctia grefei. In literatura sunt mentionate cazuri de strictura ureterala urmata de hidronefroza (20), precum si nefrita interstitiala virala si nefropatie BKV (21). Nefrita interstitiala prezinta infiltrate cu rotundonucleare si focal colectii de polinucleare. Nefropatia BKV prezinta initial necroza tubulara acuta acompaniata de un infiltrat inflamator foarte sarac. Se pot gasi incluzii virale, bazofile, intranucleare, mai intai in epiteliul tubular si apoi in epiteliul capsulei Bowman si in endoteliile capilare interstitiale. Cum leziuni similare produc Herpes simplex, CMV si Adenovirusul diagnosticul de certitudine, in biopsie se face imunohistochimic, sau prin hibridizare in situ. Alternativ, diagnosticul poate fi sustinut prin microscopie electronica (particule de 45-55 nm).Infectia cu virus hepatitic B (HBV)Poate apare ca infectie de novo (prin transfuzie), dar de regula este vorba despre o infectare a allogrefei la o gazda purtatoare a infectiei cu HBV. Incidenta unei asemenea situatii se apropie de 100%, la cei cu semne de replicare virala inainte de transplantare. Infectia allogrefei este mult mai rara in caz de insuficienta hepatica fulminanta produsa de HBV, sau in caz de hepatita cronica B fara replicare virala activa. Clinic, boala se manifesta la un interval de 6-8 saptamani dupa transplantare, prin cresterea transaminazelor. Histopatologic, se gaseste la inceput hepatita lobulara acuta, urmata de

hepatita cronica lobulara si portala, cu citoplasme ”ground glass” si evolutie spre ciroza (22). Principalul diagnostic diferential se face cu rejetul acut, impotriva acestuia pledand distributia panlobulara a infiltratului inflamator, raritatea leziunilor ductale, precum si a venulitei portale si centrolobulare. Imunohistochimic se pot demonstra HBsAg si HbcAg in hepatocite. O complicatie ocazionala este hepatita colestatica fibrozanta. Ea se caracterizeaza prin marirea de volum a hepatocitelor, dezorganizare lobulara, colestaza, proliferare colangiolara si minim infiltrat inflamator portal (23). Se citeaza cazuri de coinfectie cu virus hepatitic delta. Infectia cu virus hepatitic C (HCV)Ciroza hepatica produsa de infectia cronica cu HCV reprezinta aproximativ 30% din cazurile care ajung la transplant hepatic. Ca si in cazul HBV, hepatita C de novo este rara, in timp ce recidiva la grefa se produce virtual in toate cazurile. Suferinta clinica si leziunile din biopsie sunt identice cu cele intalnite in cazul infectiei cu HBV, cu exceptia absentei modificarii “ground glass” si a faptului ca distrofia grasa si agregatele limfoidale portale sunt mai frecvent intalnite. Cum coloratiile imunohistochimice pentru antigenele HCV nu sunt inca uzuale, discriminarea infectiilor cu alte virusuri, a leziunilor medicamentoase sau a bolii autoimune se face pe baze clinice, sau prin utilizarea PCR cantitativa pentru HCV. Diagnosticul diferential intre hepatita virala C si rejetul acut se face la fel ca si in cazul hepatitei B. Progresia de la boala acuta la boala cronica si ciroza este lenta si nu reduce semnificativ supravietuirea grefei in primii 3-5 ani, asa ca grefa hepatica continua sa fie terapia de electie la cei infectati cu HCV. O evolutie mai agresiva se descrie la cei infectati cu genotipul 1b, precum si la cei cu leziuni de tip colestatic fibrozant (24). Mai multe studii remarca o incidenta crescuta a rejetului cronic ductopenic la acesti pacienti.Tumori maligneIncepand cu 1960, este documentata in literatura, incidenta crescuta a carcinomului pavimentos spinocelular si a limfoamelor non-Hodgkin, la recipientii de allogrefa renala. Desi, de-a lungul timpului, au fost descrise si alte procese tumorale: hepatocarcinom, colangiocarcinom, hepatoblastom, acestea au de regula un caracter de recidiva. Cel mai semnificativ si totodata cel mai bine studiat proces malign ce survine la recipientii de allogrefe este boala limfoproliferativa de transplant (BLPT).Boala limfoproliferativa de transplant (BLPT)Complicatia se dezvolta la recipientii de allogrefa renala (1%), hepatica (2,7%), cardiaca (3,3%), pulmonara (5,9%) si intestinala (9,3%). Procentele sunt mult mai semnificative la copil (25): rinichi (10%), ficat (13%), inima-plaman (19,5%) si intestin (26,8%). BLPT este rezultatul unei imunosupresii excesive, care impiedica un raspuns T-celular semnificativ impotriva unei proliferari de limfocite B-transformate de EBV. Manifestarile clinice apar in anul urmator transplantarii, sunt variate si includ: sindrom febril, disfunctia allogrefei ce mimeaza rejetul, boala ulcerativa in organele cavitare, tumori ganglionare si extraganglionare, sau boala limfoproliferativa multiorganica fulminanta. Un diagnostic ferm nu poate fi sustinut decat pe baza de biopsie. Se pot gasi: a. Leziuni incipiente de tipul hiperplaziei plasmocitare, b. BLPT polimorfa constand din hiperplazie polimorfa B-celulara/limfom polimorf B-celular, c. BLPT monomorfa cu aspect de limfom imunoblastic sau mielom multiplu (26). Rareori subtipul morfologic este reprezentat de limfom Hodgkin, limfom T-celular, limfoame cu celule mari anaplastice (T- sau O-celulare), limfoame NK-T celulare, sau leziuni fuzocelulare cu diferentiere de

muschi neted. Din acest motiv, imunohistochimia isi gaseste cea de a doua utilizare, ca importanta (alaturi de diagnosticul virozelor), coloratii pentru CD30, CD15 sau CD56 fiind extrem de utile. Identificarea EBV se poate face prin hibridizare in situ, dar de cand s-au descris BLPT cu EBV negativ identificarea virusului nu mai este absolut necesara pentru diagnostic (27). In general aspectul morfologic nu poate prezice prognosticul, desi leziunile cu histologie monomorfa, cu caracter monoclonal si rearanjamentc-myc la studiile moleculare, precum si cu un numar redus de celule T ale gazdei, tind sa se comporte mai prost. Cand BLPT afecteaza grefonul, diagnosticul diferential cu rejetul acut sever devine extrem de important deoarece BLPT presupune scaderea imunosupresiei, pe cand rejetul presupune o terapie agresiva anti-T-celulara. Infiltratele din BLPT polimorfa, prezinta intreaga gama de diferentiere a limfocitelor: imunoblaste, plasmocite, celule mari clivate si non-clivate, limfocite mici, dar alaturi de acestea sunt prezente si celule cu marcata atipie nucleara, care nu se gasesc in leziunile de rejet. BLPT monomorfa este caracterizata prin predominenta celulelor transformate. Ele au un aspect monoton, asemanator limfoamelor cu celule mari, sau cu celule mici. Rareori, BLPT poate produce minime modificari ce mimeaza leziuni din rejet: leziuni de duct biliar, venulita,criptita limfocitara, tubulita si chiar arterita, cand asemenea structuri sunt prinse in nodulul de proliferare. Totusi, celulele din BLPT sunt limfocite B- CD20+, iar hibridizarea in situ evidentiaza EBV, in timp ce leziunile de rejet contin limfocite T- CD3+, fiind negative pentru EBV. De mentionat ca exista situatii in care BLPT survine in context de rejet celular acut tratat cu OKT3. Pe serii largi, mortalitatea in BLPT polimorfa este de 0-20%, in timp ce in BLPT monomorfa mortalitatea este de 67-78%. Prognosticul pe timp indelungat al grefei ramane rezervat, deoarece sub doze reduse de imunosupresie, exista tendinta de a se produce episoade repetate de rejet acut, sau chiar rejet cronic insidios. Problematica diferitelor tipuri de grefeVom prezenta in continuare aspectele particulare pe care practicarea transplantului le ridica in cazul diferitelor tesuturi si organe. Problematica transplantului renal, a fost prezentata, impreuna cu experienta personala a autorului, intr-un numar anterior al Jurnalului (28).Transplantul hepatic Transplantarea ficatului reprezinta probabil una dintre cele mai dificile proceduri de acest fel, deoarece este grevat de numeroase complicatii (Tabel nr. 1) .Perioada de timp Complicatii frecvente Complicatii rarePrima saptamana Probleme tehnice (in special anastomoze vasculare)Rejet acutInsuficienta primara de grefa Rejet hiperacutReactie medicamentoasaInfectie oportunista

O saptamana- 2 luni Rejet acutInfectii oportunisteReactie medicamentoasaProbleme tehnice (in special anastomoze biliare) Rejet vascular cronicSindromul de disparitie al ductelor biliare (VBDS)Dupa 2 luni Rejet vascular cronic

VBDSRecidiva bolii originaleInfectii virale (HBV, HCV) legate de transfuzii Rejet acutReactie medicamentoasaInfectie oportunistaProbleme tehnice

Tabel nr. 1: Complicatiile transplantului hepatic in functie de timp (29).Unele dintre complicatii (problemele tehnice, insuficienta primara de grefa, infectiile oportuniste, etc) au fost prezentate in prima parte a acestei puneri la punct. Particularitatile rejetului hepatic. Nu exista o unanimitate de opinii cu privire la denumirea tipurilor de rejet hepatic. Se prefera termenii de rejet hiperacut, acut si cronic, dar se mai folosesc, alternativ, termeni ca: rejet umoral (pentru cel hiperacut), rejet celular (pentru cel acut) si sindrom de disparitie al ductelor biliare (VBDS), sau rejet ductopenic (pentru cel cronic). Unele centre folosesc pentru diagnostic biopsii recoltate la intervale de timp fixe, altele folosesc biopsia in caz de disfunctie a grefei.Rejetul hiperacut. Este rar comparativ cu frecventa ridicata de la alte organe. Fenomenul este explicat, pe de o parte, de marimea organului si de importantele sale rezerve functionale, iar pe de alta, de arhitectura sinusoidala care limiteaza consecintele ischemice ale trombozei focale. In asemenea cazuri, grefonul functioneaza prost, imediat dupa transplant, si apoi se pierde ca urmare a necrozei ischemice. In biopsie se constata modificari arteritice, infiltrate cu polinucleare neutrofile, precum si necroza hepatocelulara zonala sau difuza. In unele cazuri, se gaseste doar necroza hemoragica, fara infiltrate inflamatorii, motiv pentru care asemenea situatii se eticheteaza ca disfunctie primara de grefa.Rejetul acut. Frecventa raportata variaza de la sub 50%, la peste 90%. Cifrele mai mici provin din centre unde diagnosticul de rejet acut se face pe modificari histologice asociate cu simptomatologie clinica . Aceasta consta din semne nespecifice ca: febra, modificari ale statusului mental, scaderea eliminarii de bila. Nu exista modificari enzimatice patognomonice pentru rejet. Diagnosticul histopatologic se bazeaza pe o triada lezionala: infiltrat limfoidal in spatiile portale, leziuni de ducte biliare si endotelita. Infiltratele inflamatorii contin limfocite, adeseori eozinofile, dar polinuclearele neutrofile pot lipsi, iar plamocitele sunt de obicei absente. Necroza hepatocelulara nu este tipica pentru rejet, dar cand este prezenta are tendinta de a se localiza centrolobular. Gradarea rejetului acut cuantifica aceste fenomene (Tabel nr. 2)Categoria Infiltrate celulare Leziune de ducte biliare Endotelita Necroza centrolobulara Pierdere deDucte biliareSugestiv + <50% Nu Nu NuRejet minim + <50% Da Nu NuRejet moderat + >50% Da Nu NuRejet severA. arteritaB. VBDS ±±

±± DaNu +± ±+Tabel nr. 2: Gradarea leziunilor de rejet acut (30).Rejetul cronic. Termenul nu are conotatie temporala, deoarece manifestarile de rejet cronic pot apare deja dupa o luna de la transplantare. Frecventa variaza in functie de centru, situandu-se intre 6%-20%. Se pot observa doua tablouri histopatologice in functie de prezenta sau absenta obliterarii vasculare. Rejetul cronic vascular, consta din arterita obliterativa, asemanator celui din alte organe. Se produc fenomene ischemice care in final duc la compromiterea grefonului. Printre factorii de risc ai rejetului cronic vascular sunt: rejetul acut anterior (factor unanim recunoscut), infectia cu CMV si incompatibilitatea gazda-grefon in clasa I MHC. Manifestarile clinice constau dintr-o deteriorare treptata a functiei grefonului, cresterea enzimelor serice hepatocitare si biliare, precum si cresterea bilirubinei. Histopatologic, apar alaturi de endarterita obliteranta, modificari ischemice centrolobulare, precum si pierderea ductelor biliare interlobulare. In punctia biopsie hepatica modificarile arteriale nu pot fi vazute de cele mai multe ori, asa ca diagnosticul trebuie facut prin corelare anatomoclinica, in special prin excluderea cauzelor tehnice de ischemie hepatica. Un al doilea tablou histopatologic de rejet cronic, nu prejinta componenta vasculara, fiind caracterizat exclusiv prin pierderea partiala (alteori aproape totala) a ductelor biliare interlobulare. Aceasta forma numita variabil: sindrom de disparitie a ductelor biliare pur, sau rejet progresiv cu paucitate de ducte se manifesta clinic prin cresterea bilirubinei si doar in mica masura a enzimelor serice hepatocelulare. Uneori aceasta forma de rejet este reversibila, chiar daca acest lucru poate necesita perioade lungi de timp (peste un an).Reactii medicamentoase la nivelul grefonului hepatic. Numeroase medicamente folosite in cazul transplantului de ficat pot determina patologie hepatica, ce trebuie diferentiata de fenomenele de rejet, patologia mecanica, etc. (Tabel nr. 3)Medicamentul Modificari hepaticeCiclosporina A ColestazaAzathioprina Hepatita colestaticaBoala venoocluzivaPelioza hepaticaCorticosteroizi Distrofie grasaDilatare sinusoidalaHiperplazie regenerativa nodularaTrimethoprim-sulfamethoxazol HepatitaHepatita colestaticaPenicilina si derivati HepatitaHepatita colestaticaCefalosporine Hepatita (neobisnuit)

Hepatita colestatica (neobisnuit)Amfotericina Dilatare sinusoidalaHiperplazie nodulara regenerativaHepatita (neobisnuit)Ketoconazol HepatitaHepatita colestaticaFluconazol Hepatita (rareori)Hiperalimentatie Hepatita colestaticaFibroza portala cu caractere obstructiveDegenerare balonizanta centralaTabel nr. 3: Reactii medicamentoase la nivelul grefonului hepatic (31).Recidiva bolii initiale la nivelul grefonului. Subiectul a dobandit o importanta crescanda, odata cu cresterea numarului de supravietuitori de durata. Diagnosticul de recidiva a bolii de baza, poate fi dificil datorita similitudinii modificarilor histopatologice din aceasta si cele din alte complicatii ale transplantului hepatic. Astfel, intre hepatita C si rejetul acut celular, intre ciroza biliara primara si rejetul cronic, sau intre colangita sclerozanta primara si colangita ischemica sunt multe asemanari histopatologice. Recidiva se produce in conditii de imunosupresie (terapeutica), asa ca unele boli- considerate a fi mediate imun (hepatita autoimuna, ciroza biliara primitiva), nu vor recidiva sau vor progresa mai incet, in timp ce altele (infectiile virale) vor evolua mai agresiv la imunosupresat. Conceptual, in cazul recidivei unei boli autoimune, se pune problema daca recidiva nu este de fapt o boala alloimuna. Exista si observatii serologice si histopatologice ce demonstreaza aparitia unei hepatite autoimune la pacienti transplantati pentru o boala non-imuna (32)Recidiva hepatitei B. Riscul recidivei infectiei cu HBV depinde prezentarea clinica (boala acuta sau cronica), de statusul replicarii virale in momentul transplantarii si de prezenta coinfectiei cu virus hepatitic delta. Intr-un studiu european combinat (33), la 372 de pacienti transplantati, riscul de a dezvolta infectie recidivanta, la trei ani de la transplantare a fost de 50%. Totusi, riscul a variat intre 17% la pacientii transplantati pentru hepatita B fulminanta si 83% la pacientii transplantati pentru ciroza hepatica prin hepatita B, care erau HBV-ADN pozitivi in momentul transplantarii. El a fost de 67% la pacientii transplantati pentru ciroza hepatica post hepatita B si de doar 32% in cazul celor transplantati pentru ciroza HBV/HDV. Folosirea imunoprofilaxiei cu imunoglobulina anti-HBs si a agentilor antivirali de tipul lamivudinei si famciclovirului, in scopul de a reduce replicarea virala, a imbunatatit foarte mult situatia. In majoritatea cazurilor recidiva seamana cu boala ce se dezvolta in ficatul non-transplantat. Are loc o incubatie, ce dureaza trei luni dupa transplantare, in care pe biopsii se constata prezenta antigenilor asociati HBV, dar fara modificari imflamatorii. Aceasta este urmata de o faza de reinfectie precoce, ce dureaza 1-6 luni de la transplant, in care se constata o hepatita lobulara minima si o faza de infectie cronica stabilita, ce apare dupa sase luni de la transplantare, in care apar modificari portale si periportale asemanatoare hepatitei cronice de la pacientul non-transplantat. In ciuda asemanarii clinico-patologice, cazurile de recidiva la transplant au o activitate necroinflamatorie mai severa si o progresie mai mare spre fibroza. Astfel, din 42 pacienti transplantati care au facut recidiva infectiei cu HBV, 41 au dezvoltat hepatita acuta, 20 au prezentat modificari de hepatita cronica si 8 au dezvoltat ciroza hepatica intr-

un interval de 7-70 de luni (34). Au fost identificate si modificari atipice, de tipul balonizarii hepatocitare, distrofiei grase si a hepatitei colestatice fibrozante (HCF). Aceste modificari apar frecvent combinate, se asociaza cu inflamatie minima sau absenta si sunt considerate a reflecta efectul citopatic direct asupra hepatocitelor al virusului a carui replicare este necontrolata la un pacient imunocompromis. HCF se dezvolta de regula in primele luni de la transplantare, fiind caracterizata din punct de vedere histologic printr-o fibroza periportala extensiva, delicata, asociata cu structuri ductulare aplatizate. La nivel lobular hepatocitele sunt balonizate fiind prezenta colestaza. Aspectul este sugestiv pentru obstructie biliara, care trebuie exclusa radiologic, inainte de a formula diagnosticul de HCF. Imunohistochimic se pune in evidenta expresia nucleara si citoplasmatica a HbcAg. In majoritatea cazurilor de HCF evolutia este spre instalarea rapida a unei insuficiente progresive de grefa. Mai tarziu se poate constata un colaps post-necrotic extins, insotit de o fibroza imatura si proliferare ductulara extinsa. Odata cu instituirea imunoprofilaxiei si a terapiilor antivirale, cu scopul de a scadea incidenta recidivelor de infectie cu HBV, frecventa HCF pare a fi in declin.Recidiva hepatitei C.Peste 90% din pacientii infectati cu HCV care au facut un transplant hepatic, prezinta markerii unei infectii recidivante (35). ARN-ul HCV poate fi detectat in serul celui transplantat la cateva zile de la transplant si poate ajunge la valori de pana la 100 de ori mai mari decat cele de dinainte de transplantare, in interval de 2-3 luni. Gravitatea recidivei depinde de: infectia cu genotipul 1b, numarul si gravitatea episoadelor de rejet acut, cantitatea si tipul imunosupresiei folosita in tratarea lor si de nivelul viremiei. Se disting trei faze in evolutia recidivei. In prima faza, de reinfectie precoce, ce dureaza 1-3 luni, nivelurile ARN-ului viral sunt inalte, dar nu se gasesc decat rareori modificari inflamatorii. Totusi, se poate observa histologic distrofie grasa hepatocitara si corpi acidofili dispersati, iar imunohistochimic antigenele HCV. In faza a doua, care dureaza 2-4 luni de la transplant, se constata o hepatita lobulara minima. Faza a treia, de hepatita cronica, survine la peste sase luni de la transplant si se caracterizeaza prin modificari histopatologice, in general mai grave decat la ficatul non-transplantat. Ele constau din activitate necroinflamatorie mai severa, cu necroza confluienta sau in poduri, precum si o progresie mai rapida spre fibroza si ciroza. Riscul de a dezvolta ciroza in asemenea cazuri variaza intre 8-28%, la 5 ani. Este raportat in literatura un caz de instalare a cirozei posthepatitice C asociata cu hepatocarcinom, la 7 ani dupa transplantare (36). Au fost identificate modificari histopatologice atipice: balonizare hepatocitara difuza, fara o reactie inflamatorie corespunzatoare, precum si un sindrom colestatic agresiv, asemanator hepatitei colestatice fibrozante din infectia cu HBV. Aceste modificari sunt considerate ca efecte citopatice ale unei replicari virale necontrolate la un imunocompromis. Exista o asemanare considerabila intre modificarile din hepatita C recidivanta si rejetul celular acut, diagnosticul diferential dintre cele doua procese fiind o problema curenta in interpretarea biopsiilor hepatice la un transplantat. Principalele elemente de diagnostic diferential sunt redate in Tabelul nr. 4Leziunea Hepatita C Rejetul acut celularInflamatie portala Celule rotundonucleare(agregate limfoidale) Infiltrat inflamator mixt(limfocite, macrofage, mieloblaste, eozinofileHepatita de interfata Variabila Minima

Inflamatie ductala Minima (limfocite) Proeminenta (infiltrat mixt)Disparitie de ducte Minima/Absenta Variabila (cand progreseaza spre rejet cr.)Inflamatie endoteliala venoasa Nu/Minima DaFibroza Da NuInflamatie lobulara:Distributie

Manifestari asociate Minima:Parcelara, IntamplatoareDezorganizare lobulara Minima:Confluienta, Zonala (zona 3 a acinului)Inflamatie endoteliala a venei centrolobulareColestaza Rara FrecventaDistrofie grasa Da (macroveziculara) NuCorpi acidofili Frecvent RareoriAlte modificari Dilatare sinusoidala Tabelul nr. 4: Diagnosticul diferential intre recidiva de hepatita C si rejetul celular acut hepatic (37).Cel mai folositor criteriu de diagnostic diferential este insa momentul examinarii. Daca infiltratul este gasit intr-o biopsie din prima luna sunt sanse mari ca el sa fie datorit unui rejet celular acut (90% dintre acestea apar in prima luna), pe cand daca el apare dupa 6 luni, el trebuie interpretat ca apartinand unei recidive de hepatita C. Exista rareori posibilitatea ca cele doua procese sa evoluieze concomitent. S-a raportat si aparitia concomitenta a recidivei de hepatita cu rejetul cronic al ficatului.Recidiva cirozei biliare primitive.Ciroza biliara primitiva recidiveaza in 8-75% din pacientii transplantati, de regula intre 1 si 10 ani de la transplantare. Cantitatea si tipul de imunosupresie influienteaza recidiva determinand aparitia unui stadiu mai incipient (clinic si histopatologic). Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici, prezentand modificari biochimice minore. In biopsia hepatica se gaseste o fibroza periportala minima (38). Rareori se descriu cazuri in care simptomatologia clinica si modificarile histopatologice au fost mai exprimate ajungandu-se in final la ciroza hepatica si retransplantare.Recidiva colangitei sclerozante.Colangita sclerozanta recidiveaza in 8,6-27% din pacientii transplantati. Incidenta recidivelor este dificil de apreciat datorita faptului ca modificari similare apar in caz de colangita ischemica. Aceasta din urma, apare in majoritatea cazurilor in primele 6 luni de la transplantare, fapt ce poate orienta diagnosticul diferential in cazurile dificile.Recidiva hepatitei autoimune.Deoarece anomaliile serologice din hepatita autoimuna (HAI) persista dupa transplantare, diagnosticul de recidiva se face doar atunci cand ele sunt acompaniate de anomalii biochimice si de modificari histopatologice. Diferite grupuri apreciaza frecventa recidivei de HAI la 11-83% din cei transplantati. Uneori recidiva pare legata de un tratament imunosupresor inadecvat, fenomenele diparand rapid odata cu corectarea tratamentului imunosupresor. Alteori, evolutia este proasta ducand la ciroza si disfunctie de grefa, in

ciuda cresterii dozelor de imunosupresor. Exista cazuri in literatura, mai ales la copil, in care s-a dezvoltat o HAI de novo dupa transplantare (39).Recidiva hepatopatiei alcoolice.Hepatopatia alcoolica devine o indicatie din ce in ce mai frecventa pentru transplantul hepatic. In ciuda faptului ca majoritatea centrelor cer o abstinenta de la alcool de minimum 6 luni inainte de transplantare, aproximativ 10-30% din pacienti reincep sa bea. Studiile histopatologice sunt destul de rare, demonstrand modificari minore, de tipul distrofiei grase. Se cunosc insa cateva cazuri in care s-a produs steatohepatita, fibroza pericelulara si chiar progresie rapida spre ciroza in primii doi ani de la transplantare (40).Recidiva neoplasmelor hepatice.Hepatocarcinomul (HHC)recidiveaza in 30-50% din cazuri, asa ca supravietuirea la cei transplantati pentru HHC, este de aproximativ 25-30% la 5 ani. Din acest motiv, in prezent se transplanteaza doar cazuri cu mai putin de trei leziuni (noduli tumorali), cu marimi sub 4-5 cm. Alti factori care influienteaza aparitia recidivei sunt: interesarea ganglionara, invazia vasculara, gradul histologic al tumorii precum si prezenta concomitenta a cirozei. Forma fibrolamelara a HHC are un risc de recidiva mai mic si o supravietuire mai buna. Recidiva este anuntata de niveluri serice crescute de alfafetoproteina , sau este obiectivata prin descoperirea ecografica a nodulilor tumorali. Adeseori, la recidiva, boala este multifocala.Colangiocarcinomul recidiveaza extrem de frecvent (90% din cazuri), in primele luni de la transplantare. Principala problema practica este faptul ca nu se poate preciza corect, macroscopic extinderea tumorii, asa ca examenul marginilor de rezectie demonstreaza prezenta tumorii ce s-a extins in principal de-a lungul limfaticelor perineurale.S-au mai practicat transplanturi si pentru alte tipuri de tumori hepatice si chiar pentru metastaze. Multe dintre aceste cazuri au recidivat.Alte boli ce pot recidiva.Ocazional au mai recidivat la transplant: hepatita gigantocelulara, steatohepatita non-alcoolica, sindromul Budd-Chiari, boala venoocluziva hepatica si/sau portala, protoporfiria eritropoietica, hepatita granulomatoasa de origine necunoscuta, sarcoidoza, echinococoza.