Hormonogeneza ovarianaHormoni steroidici:

• Estrogeni (C18): estradiolul (E2), estrona (E1), estriolul (E3): cel granuloase ale foliculului ovarian preovulator şi corpul galben (luteal)

• Progesteron (C 21): corpul galben • Androgeni (C19): testosteron, androstendion (cant minime) (celulele tecale şi interstiţiale)

Hormoni peptidici:• Inhibine (A, B) (cel. granuloase) – inhiba FSH• Activine (cel. granuloase) – stimuleaza FSH• Hormon antimüllerian (cel. granuloase folicul in dezv) – inhiba dezvoltarea foliculului primordial, scade la menopauza

- marker al rezervei ovariane de foliculi. • Relaxina, oxitocina

Efectele estrogenilor• stimulează dezvoltarea caracterelor sexuale secundare feminine la pubertate: dezvoltarea sânilor, creşterea uterului,

troficitatea mucoasei vaginale, subţierea mucusului cervical (uter, trompe, vagin), dispozitia grasimii • osteogeneza, accelerarea vârstei osoase, saltul statural pubertar şi închiderea cartilajelor de creştere, menţinerea

masei osoase• cresterea endometrului în faza proliferativă• efecte antiaterogene pe endoteliul vascular până la menopauză; efecte protrombotice mai ales pe vasele îmbătrânite

după menopauză. Efectele progesteronului

• transformarea secretoare a endometrului proliferat sub acţiunea estrogenilor (după ovulaţie), pentru a pregăti nidarea oului fecundat; participă la menţinerea gestaţiei.

• dezvoltarea sânilor (împreună cu estrogenii).• inhibă contracţiile uterine.• creşte vâscozitatea mucusului cervical.• creşte temperatura bazală.

Corpul galben- vasele sg invadeaza celulele granuloasei, care au enzimele necesare sintezei de progesteron si estradiol, dar nu aveau acces la colesterolul sg, precursorul hh. steroizi

Reglarea gonadala

Reglarea hormonogenezei

Teoria sintezei de estradiol in folicul “Doi gonadotropi-Doua celule” LH – cel. interstitiale tecale FSH – cel. granuloasei

Reglarea ciclului menstrual

Faza foliculară Este caracterizată de creşterea foliculului dominant. Iniţial foliculul primordial recrutat se dezvoltă până la stadiul de folicul secundar (preantral) timp de circa 2 luni, etapă independentă de FSH (figura G6). Ulterior, in a treia lună, celulele granuloase ale folicului preantral dobândesc receptori de FSH. In foliculul preantral, în prima parte a fazei foliculare, sub influenţa FSH şi a estrogenilor, creşte cantitatea de fluid şi se formează o cavitate, devenind folicul antral. Figura G6: Dezvoltarea foliculului primordial care va deveni dominant are loc în mai multe etape, pe parcursul mai multor cicluri menstruale. În faza de creştere tonică, are loc o creştere accelerată a celulelor granuloase şi a fluidului antral. Chiar înainte de ovulaţie, se reia meioza în ovocit. Lichidul antral creşte rapid (10-25 mm) şi ovulaţia are loc la 12h după vârful de LH. Producţia de estrogeni este rezultată în urma cooperării între celulele granuloase şi cele tecale (teoria două celule, doi gonadotropi): celulele tecale au doar receptori pentru LH, producând androstendion, iar celulele granuloase au iniţial doar receptori pentru FSH, producând estrogeni prin aromatizarea androstendionului difuzat din celulele tecale. În această etapă, sub influenţa estrogenilor, endometrul proliferează, cu creşterea numărului de glande, dobândind un aspect trilaminar vizibil ecografic (faza proliferativă a ciclului endometrial). La sfârşitul fazei foliculare, creşte cantitatea de mucus cervical care poate cristaliza in vitro sub formă de ferigă periovulator.Foliculul de Graaf produce estrogeni care ating pragul necesar pentru a induce vârful de LH (feedback pozitiv). LH stimulează producţia de progesteron, care va determina vârful de FSH preovulator. Tot sub influenţa LH, are loc continuarea meiozei la nivelul ovocitului şi sinteza de prostaglandine (PG2a) şi enzime proteolitice necesare pentru expulsia ovocitului. La 12 ore după vârful de LH, se produce ovulaţia (Fig G7). Faza luteală - durează aproximativ 14 zile.

Celulele granuloase şi tecale suferă un proces de luteinizare, pentru a forma corpul galben. Ca răspuns la LH, creşte secreţia de progesteron din celulele corpului galben, care atinge un vârf la 8 zile de la ovulaţie, ca şi androstendionul, estradiolul şi inhibina A. Creşterea progesteronului din această fază duce la încetarea mitozelor în celulele mucoasei endometriale şi organizarea glandelor (faza secretorie a ciclului endometrial). Sub influenţa enzimelor proteolitice, în absenţa fertilizării, are loc luteoliza corpului galben, scăzând nivelul estrogenilor, progesteronului şi inhibinei A, permiţând creşterea pulsatilităţii GnRH şi secreţia de FSH, care va determina recrutarea unui nou folicul. Scăderea secreţiei de estrogeni şi progesteron vor determina vasoconstricţie la nivelul vaselor endometrului, care va începe să se descuameze (menstra). Faza luteală - durează aproximativ 14 zile. Reglarea producţiei hormonale neurogenă: hipotalamus, prin GnRH (gonadoliberina), stimulează sinteza şi secreţia de FSH şi LH. bioritm al gonadotropilor şi secundar al hormonilor steroizi: ultradian (secreţia pulsatilă de gonadotropi, la 90 min - apare la pubertate şi asigură hormonogeneza ovariană şi ovulaţia, până la menopauză), circatrigintan (o dată pe lună are loc ovulaţia declanşată de vârfurile secretorii preovulatorii ale LH). feedback negativ: FSH inhibat de E2 şi inhibine, LH inhibat de progesteron si feedback pozitiv: când E2 trece peste un nivel prag, declanşează, o data pe luna, intre pubertate si menopauza, vârful ovulator al LH (dacă adenohipofiza a fost pregătită de secreţia pulsatilă ultradiană a LH si FSH, generata de GnRH) (vezi Hipofiza). reglarea receptorilor (reductiva sau cu amplificare). Exemple: Superagoniştii gonadoliberinei (aGnRH=. Buserelin, Triptorelin, Goserelin etc) au un timp de înjumătăţire lung şi suprimă secreţia pulsatilă a gonadotropilor prin inhibarea - down-regulation - a receptorilor pentru GnRH hipofizari, realizând o "ovariectomie chimică". Farmacologic există blocanţi de receptori estrogenici de exemplu tamoxifenul, util în profilaxia cancerului mamar. De asemenea există modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM), de tip raloxifen şi tibolon, cu efecte diferenţiate tisular: efecte pozitive antiresorbtive asupra osului, dar fără efecte proliferative asupra glandei mamare.

Ciclul menstrual

zilefaza foliculară faza luteală

Patologia ovaruluiAmenoreeaDefiniţie: absenţa menstrei

- amenoree primară = absenţa menstrei până la 14 ani în absenţa apariţiei caracterelor sexuale secundare sau la până 16 ani în prezenţa caracterelor secundare feminine - amenoree secundară, absenţa menstrei timp de mai mult de 3 (6) luni la o femeie care anterior a avut menstră spontan

Cele mai frecvente cauze ale amenoreei secundare• Sarcina • Afectare ovariana (40%)• Disfunctie hipotalamica (35%)• Afectare hipofizara (19%)• Afectare uterina (5%)• Altele (1%)

I . Disfunctia hipotalamo-hipofizara (hipogonadism hipogonadotrop)A. Amenoree hipotalamică (funcţională)

- cea mai frecventă cauză de amenoree secundară (35%);- se datorează unei secreţii inadecvate de GnRH, cu reducerea pulsatilităţii şi frecvenţei pulsaţiilor de GnRH- diagnosticul de obicei este unul de excludere- cauze: - stress

- anorexia nerovosa: greutatea corporală < 85% din greutatea ideală, asociată cu teamă nejustificată faţă de câştigul în greutate, datorită unei percepţii greşite asupra propriei scheme corporale, asociate amenoreei. - efort fizic excesiv (triada atletelor: greutate corporală scăzută, osteoporoză, amenoree)- boli cronice - cauze genetice: sindromul Kallmann, sdr Prader-Willi (mutatie cz 15)

B. Hiperprolactinemie: - 10% din cauzele de amenoree secundară; prolactinoamele induc 90% din amenoreea sec. de etiol hipofizara- cauze tumorale sau nontumorale - tratament: agonisti dopaminergici: bromocriptina, cabergolina

C. Hipopituitarism (insuficienta hipofizara) - cauze: - tumori hipofizare sau alte tumori (meninigiom, germinom, CFG)

- boli infiltrative- infarct / Apoplexie hipofizară (sd Sheehan)

- tratament: estro-progestative sau contraceptiv oral- pt fertilitate: FSH si LH sau betaHCG

II Disfunctia ovarianaA. Cu estrogeni absenţi (hipogonadism hipergonadotrop)

- agenezie ovariană- disgenezie ovariană (Sindrom Turner–30-40% din cauzele de amenoree primară).- insuficienţa ovariană primară prematură (menopauza precoce) - menopauza spontana (1 an de amenoree datorata depletiei oocitelor) - menopauza chirurgicala

B. Cu hiperandrogenism (SOPC, tumori virilizante ovariene sau suprarenale) \

Sindrom TurnerDef: disgenezie gonadală (45 XO sau mozaicism) care asociază un deficit statural sever, dizarmonic, cu absenţa maturizării sexuale şi modificări fenotipice caracteristice Etiopatogenie. Neclara. Uneori haploinsuficienţa genei SHOX, localizată în regiunea pseudoautosomală a braţului scurt al crz X. Clinic. - fenotip caracteristic

- malformatii cardiovasculare, renale, ORL- deficitul de creştere (statura finală 142-146 cm)- amenoree primara cu lipsa diferentierii sexuale.

Diagnostic paraclinic - test Barr negativ (cromatina sexuala absenta); Cariotip 45 XO (de efectuat la toate fetele cu retard statural comparativ cu înălţimea midparentală); - GH, IGF-1 şi vârsta osoasă sunt normale. - FSH > 40 U/L, E2 scazut

Tratament: - pt crestere rhGH 0,375 mg/kg/săptămână s.c., ± oxandrolon 0,0625 mg/kg/zi p.o, creştere medie de 8-10 cm după 3-7 ani de terapie (mai redusă ca în nanismul hipofizar); - pentru sexualizare: estrogeni + progestative – ciclic secvential sau contraceptive orale

- monitorizare echografica cardio + renal - fertilitate prin donor de ovocit cu fertilizare in vitro.

Insuficienţa ovariană primară prematură (menopauza precoce) -1% din femei au menopauza anterior vârstei de 40 ani. Etiologie: - autoimună, adesea in cadrul sindroamelor deficienţelor poliglandulare autoimune (PGA),

- genetică (sindromul cromozomului X fragil), - postinfecţioasă, - post radioterapie sau chimioterapie.

La 10-20 % din femei, ciclurile menstruale pot reapărea spontan, in rare cazuri poate aparea sarcina. Tratament: estro-progestive sau CO

Sindromul ovarului polichistic- la 20% din cz cu amenoree, la 5-10% din F la varsta reproducerii - manifestarile includ:

Hirsutism, acnee CM neregulat (infertilitate) Obezitate, rezist la insulina (DZ) Acanthosis nigricans Asociat cu pubarha prematura / pubertate precoce

Pt diagnostic, 2 semne din 3:- oligomenoree/amenoree - exces androgenic (hirsutism)- ovare micropolichistice la echo (≥ 12 folliculi, < 1 cm)

Diagnostic diferenţial: - hirsutismul idiopatic - hiperplazia adrenala congenitala cu debut tardiv - sindromul Cushing - tumori ovariene / suprarenale secretante de androgeni - sindromul HAIR-AN (hiperandrogenie, insulinorezistenţă, acanthosis nigricans) - alte cauze de anovulaţie - hipotiroidismul

Manifestările clinice si complicaţiile SOPC in diferite perioade ale vieţii

intrauterin pubertate adult varstnic

Mic pentruvarstagestationala

Adrenarhaprecoce

Pubertateprecoce

SOPC

•anovulatie

•hiperandrogenism

•ovare polichistice

Infertilitate

Sindrommetabolic

•DZ

•HTA

•dislipidemie

Boli CV

intrauterin pubertate adult varstnic

Mic pentruvarstagestationala

Adrenarhaprecoce

Pubertateprecoce

SOPC

•anovulatie

•hiperandrogenism

•ovare polichistice

Infertilitate

Sindrommetabolic

•DZ

•HTA

•dislipidemie

Boli CV

Fiziopatologia SOPCobezitate

defecte genetice în acţiunea insulinei

defecte ale receptorului de

insulină

insulina

SHBG

IGF BP1

LH

FSH

celulele tecale (IGF)

androstendionul testosteronul

testosteronul liber

atrezie foliculară

hirsutism

estradiolul liber

cancer endometrialestrona

obezitate

defecte genetice în acţiunea insulinei

defecte ale receptorului de

insulină

insulina

SHBG

IGF BP1

LH

FSH

celulele tecale (IGF)

androstendionul testosteronul

testosteronul liber

atrezie foliculară

hirsutism

estradiolul liber

cancer endometrialestrona

Complicatii:- infertilitate - hiperplazie endometriala – risc cancer de endometru - sindrom metabolic, risc crescut pt diabet zaharat

Alte cauze endocrine de amenoree- hipertiroidism/hipotiroidism: mediate de tulburari ale sex hormone-binding globulin (SHBG): ↑ in hipertiroidism, ↓ in hipotiroidism - diabet zaharat - utilizare de androgeni exogeni

III. Afectiuni ale tractului genital1. Sindromul Asherman -amenoree secundară care apare în urma distrucţiei endometrului, cu formarea de sinechii uterine, cel mai adesea după un chiuretaj. 2. Agenezia ductelor mulleriene (sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser) -amenoree primară la o femeie cu ovare normale şi anomalii ale tractului genital (absenţa vaginului), produsă probabil printr-o mutaţie a receptorului hormonului antimullerian. 3. Rezistenţa la hormoni androgeni (testiculul feminizant) – a treia cauză de amenoree primară, după disgenezia ovariană şi agenezia ductelor mulleriene. 4. Obstrucţia congenitală a tractului genital –sept transvaginal, himen imperforat

Sindromul Asherman- se produce prin cicatrizarea dobandita a endometrului (secundara hemoragiei postpartum sau infectiei endometriale, urmate de curetaj) - diagnostic sugerat de absenta liniei uterine normale la echografia pelvina - dg poate fi confirmat prin:

- absenta sangerarii de deprivare dupa administrarea de estrogeni, apoi progestativ cateva sapt - evaluarea histeroscopica a endometrului

Diagnostic - excluderea sarcinii - istoric: - stress recent, modif. greutate, dieta noua sau exercitiu fizic crescut, boli?

- acnee, hirsutism, ingrosarea vocii?- medicamente noi? - initiere recenta sau oprire a anticonceptionalelor orale

- danazol/ androgenice - progestative in doza mare- metoclopramid sau antipsihotice (cresc PRL)

- simptome de b hipotalamo-hipofizara?: cefalee, galactoree, tulburari de camp visual, astenie, poliurie, polidipsie - simptome de deficit estrogenic?: bufeuri calde, uscaciune vaginala, insomnii - istoric de hemoragie severa obstetricala? (Posibil sd. Sheehan)- istoric de curetaje, infectii endometrita? (Posibil sd Asherman)

- clinica: - BMI - BMI > 30 kg/m2 in 50% din femei cu PCOS - BMI < 18.5 kg/m2 – amenorrhee functionala hipotal?

- semne de boala sistemica/casexie - semne de deficit estrogenic la niv tesutului genital- palpare sani - galactorrhea - ex. Camp vizual - ex. Pielii: - semne de PCOS: Hirsutism, acnee, acanthosis nigricans

- semne de boala tiroidiana - semne de sd Cushing: vergeturi

- investigatii• Test sarcina (bHCG)• Test la progestativ: menstra la cei cu estrogeni prezenti • Prolactina, TSH, FSH (mare in insuf. Ovariana primara)• Cariotip, test Barr (daca FSH este mare) • Daca semne de hiperandrogenism: testosteron seric, 17 OH progesteron, DHEA-S, echo ovar • Daca suspiciune defecte anatomice: test la estroprogestative ciclice: fara menstra in obstr.

Tratament- amenoreea functionala hipotalamica

- cresterea aportului caloric si/sau reducerea efortului fizic, stres- progestativ in zilele 16 – 25 ale ciclului (in formele usoare): progesteron natural (Utrogestan, Aredia) 200 mg/zi, sau didrogesteron (Duphaston) 10-20 mg/zi , 10 zile (zilele 16 – 25 ale CM)- estro-progestative (3 sapt estradiol 1-2 mg/zi, in ultimele 7-10 zile se asociaza progestativ) sau CO in f severe- psihoterapie cognitiv - comportamentala

- hiperprolactinemia: agonist dopamina: bromocriptina (zilnic), cabergolina (1-2 ori/sapt)- insuficienta ovariana primara: estro-progestive ciclic sau CO pentru preventia scaderii masei osoase si a troficitatii vaginale - hiperandrogenism/PCOS - tratament specific pentru simptome/scopurile pacientului

- preventia obezitatii si ef metabolice (dieta, sport)- anti-hirsutism (ciproteron acetat, spironolactona, CO, epilare)- protectie endometriala prin restabilirea menstrelor – progestativ (zilele 16 – 25 ale ciclului), CO- metformin 500 mg x3/zi (scade rezistenta la insulina, efect egal sau mai slab decat clomifenul asupra ovulatiei)- fertilitate (clomifen, gonadotropi, GnRH pulsatil)

- sindrom Asherman - liza histeroscopica a sinechiilor - estrogeni pe termen lung pentru stimularea re-cresterii tes. endometrial

Pubertatea= perioada dinamica a organismului uman catre dobandirea fertilitatii; este un proces al acumularilor morfologice, functionale si comportamentale;- incepe intre 8 si 14 ani, varsta de debut variind, in functie de sex, etnie, starea de sanatate si de nutritie;- timingul pubertar este determinat de controlul central al secretiei de GnRH, reflectand integrarea unor semnale multiple, interne si externe, ce actioneaza conform unui program genetic determinat;- secretia de GnRH este sub controlul unei multitudini de semnale centrale si periferice:

Neuropeptide cu rol excitator (glutamat, Kisspeptina) / inhibitor (GABA) Steroizi gonadali, hormoni adrenali Hormoni tiroidieni Axul GH-IGFI-IGF-BP Nutritia si hormonii legati de aceasta (insulina si leptina)

Mecanisme neurobiologice ale debutului pubertarPrepubertate Debutul pubertatii In cursul pubertatii

- sistemul GABAergic inhibitor:- prin rec GABAA din nn glutamatergici stimulatori – le scade tonusul - prin act directa pe nn GnRH. Receptorii lor sunt modelati de GAT (transportor GABA) a carui transcriptie contine un element estrogen-responsiv

- scade tonusul inhibitor al sistemului GABAergic - nn glutamatergici dezinhibati stimuleaza prin receptorii NMDA neuronii GnRH → descarcari pulsatile LH

- ↑ tonusul stimulator al sistemului noradrenergic- NPY devine stimulatoropioizii → inhibitori pe neuronii glutamatergici - steroizii sexuali regleaza atat neuronii GABA, cat si pe cei glutamat si GnRH

Mecanismul de actiune al clomifenului

Sistemul Kiss1/GPR54 Recent descris (2006-2007) Rol de pivot in controlul functiei reproductive -permite integrarea impulsurilor centrale si periferice Kisspeptin – polipeptid cu 53 aa controlat de gena Kiss1 Neuronii Kiss - localizati in aria preoptica si nucleul arcuat Receptorul Kisspeptinei – GPR54 este colocalizat in neuronii GnRH si adenohipofiza Mutatii ale genei ce codeaza GPR54 – evidentiate la indivizi cu hipogonadism hipogonadotrop idiopatic Sistemul kisspeptin/GPR54 actioneaza ca modulator al activitatii neuronale a GnRH si/sau prin stimularea descarcarii

peptidului GnRH in eminenta mediana

Nivelurile de control ale neurosecretiei de GnRH la debutul pubertatii.- cele 3 niveluri ierarhice centrale ale controlului GnRH:

1) Genele de control al transcriptiei – Oct2, TTF1, EAP1 s.a. sunt reglatori transcriptionali ai genelor subordonate necesare pentru functiile celulei si comunicarea intercelulara ale neuronilor si celulelor gliale ce compun reteaua functionala2) Sistemul KiSS-1/GPR54 – directioneaza aceasta retea si o conecteaza la sistemul periferic (gonade si status nutritional); 3) Reteaua de integrare neuronala si gliala.

Timingul evenimentelor maturationale pubertare in legatura cu peak-ul vitezei de crestere

Estimarea varstei medii a evenimentelor maturationale pubertare ca date de referinta populationala ale OMS

Pubertatea precoceDef: Debutul pubertar la o varsta cu 2,5 SD mai scazuta decat varsta medie de debut pubertar pentru populatia de referinta; este in general acceptata varsta limita pentru debutul pubertar normal de: 8 ani la fete si de 9 ani la baieti.Clasificarea pubertatii precoce

I. Pubertatea precoce adevarata completa / centrala (gonadotropin dependenta)- cauza: activarea prematura a axului H-H-G → aparitia peak-urilor serice intermitente de LH si FSH nocturn determinate de secretia pulsatila de GnRH hipotalamic.- clinic: - dezvoltarea concordanta a tuturor structurilor uzual implicate in pubertate

- accelerarea ratei de crestere, - avansul maturarii osoase (statura finala mica)

II. Pseudopubertate precoce (ppp) (gonadotropin-independenta) - dezvoltare sexuala prematura in absenta maturarii axului hipotalamo-hipofizare- se caracterizeaza prin: - hipertrofia tesuturilor tinta ai hormonilor secretati in exces;

- regresia sau inhibitia structurilor care uzual secreta hormoni pubertari (ex. testiculi);- avansul maturarii osoase;- accelerarea ratei de crestere.

- in functie de cauze pseudopubertatea precoce poate fi: - dependenta de steroizii gonadali - dependenta de steroizii adrenali - exogena

III. Pubertate precoce incompleta• Telarha prematura • Adrenarha prematura • Menarha prematura • Necesita evaluare si monitorizare • In multe cazuri telarha sau adrenarha prematura nu evolueaza / nu se asociaza cu tulburare de crestere

I. Pubertatea precoce centrala (gonadotropin-dependenta) (adevarata/completa)1. Constitutionala – familiala: uneori trasatura A-dominanta sau X-legata la baieti; m. frecv la fete 2. Idiopatica – nu exista tendinta familiala; nu exista boli organice; m. frecv la fete 3. Neurogena: - tumori SNC: (glioame optice si HT, astrocitoame, ependimoame, craniofaringioame, germinoame, meningioame, hamartoame

- boli infectioase, infiltrative, traumatisme, iradieri (>18 cGy), ischemie; - hidrocefalie

4. Adoptia din tari nedezvoltate ® regiuni dezvoltate II. Pseudopubertatea precoce

A. dependenta de hormonii gonadali1. Sindromul Mc. Cune Albright - mutatie somatica a GNAS1 ce codeaza subunitatea a a proteinei G stimulatoare (Gsa mutanta este activa in absenta stimularii hormonale a receptorului) 2. Testotoxicoza – boala autosomal dominanta; mutatie activatoare la nivelul receptorului LH → activitate nelimitata a celulelor Leydig 3. Tumori ovariene / testiculare secretante de hormoni sexuali 4. Tumori secretante de hCG (hepatice, teratoame, germinoame ale SNC, coriocarcinoame) - Marker– β-hCG 5. Hipotiroidism primar netratat (TSH ↑↑ → activeaza receptorii gonadotropi)6. Iatrogena (pilule contraceptive orale, creme cutanate, testosteron, β-hCG)

B. Dependenta de steroizii suprarenalieni1.Hiperplazia adrenala congenitala (sindrom adrenogenital congenital): deficit de P450C21, deficit de P450C11β 2.Tumori adrenale benigne/ maligne 3. Steroizi exogeni

Laborator1. Talie supranormala, ritm de crestere accelerat 2. vârsta osoasă mai mare ca vârsta cronologică 3. estradiol / testosteron plasmatic crescute 4.gonadotropi serici crescuţi pentru vârsta cronologică, cu răspuns amplu al LH la GnRH (in pub precoce centrala). 5. echografie uterovaginală: uter de aspect adult; sau 5’. volum testicular (echografie) G3-G4. 6. markeri de ovulaţie pozitivi (in pub precoce centrala)7. explorare etiologică: EEG, CT/RMN (cranian sau/si abd); TSH-T3-T4; hCG; 17 OHProgesteron, cortizol

Evolutie si complicatii1. Statura finala mica; 2. semnele cauzei; 3. complicatii psihologice si sociale (abux sexual, graviditate la minore)

De retinut – pubertatea precoce este mai frecvent idiopatica la fete si mai adesea organica la baieti Tratament

- obiective: - înlăturarea cauzei organice- regresia sexualizării- ameliorarea staturii finale- asigurarea educaţiei sexuale adecvate

- principii: - cheia terapeutică este diagnosticul etiopatogenic- se face tratament până la vârsta cronologică 12 ani sau până când vârsta cronologică = vârsta osoasă.

Metode - distructive antitumorale- antisecretorii hormonale- psihoterapie

Terapia pubertatii precoce centraleAgonişti GnRH: durata lunga de actiune, down-reglarea receptorilor, supreseaza FSH, LH - inj i.m. la 3-4 sapt/ intranazal zilnic: Buserelin, Triptorelin, Leuprolid Antagonisti GnRH: se leaga competitiv la receptorul GnRH hipofizar, impiedica actiunea GnRH endogen; rar utilizati Progestative: inhibitoare pe gonadotropine hipofizare: Medroxiprogesteron acetat, 100-200mg/m2, im, la 2 săptămâni. Danazol p.os (etiniltestosteron)

Terapia pseudopubertatii precoceKetoconazol pos (200 mg*2/zi)–inhibă steroidogeneza; Inhibitori de aromataza Testolactona/Arimidex, Anastrozol - blochează sinteza estrogenilor, inhibând P450 aromatazaAntiandrogenici: Cyproteron pos (în testotoxicoză) 100 mg/m2 p os/zi sau i.m. la 14 zile ; flutamida

Pubertatea intarziata= absenta dezvoltarii caracterelor sexuale secundare pana la varsta de 13 ani la fete si 14 ani la baieti Clasificare

I. Intarziere constitutionala /idiopatica II. Hipogonadism hipogonadotrop (insuficienta hipotalamo/hipofiara)III. Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienta gonadala primara)

Menopauza= un proces fiziologic la femeie care constă în oprirea ciclului menstrual la sfârşitul vieţii reproductive. Diagnosticul retrospectiv = absenţa menstruaţiei timp de 1 an. - perimenopauza = perioada de 1 an înainte şi după instalarea amenoreei de menopauză. - varsta normala = 50 ani; < 40 = menopauza prematura - laborator: estradiol scazut, FSH > 40 UI/L, progesteron scazut

Tratamentul E2 la menopauza- indicatii: reducerea simptomelor vasomotorii, atrofiei vaginale, preventia si tratamentul osteoporozei de postmenopauza - principii:

- initierea tratamentului in primii 4-5 ani de la instalarea menopauzei (fereastra de oprtunitate)- evaluare periodica a eficacitatii si RA posibile

- metode: estrogeni +/- progesteron (EP la femeia cu uter) oral, transdermic, vaginal, implant s.c.- + Ca 1000 mg + Vit.D 800 – 1000 UI/zi (preventia osteoporozei)

Riscuri ale terapiei de substitutie la menopauza• cancer de sân (risc usor crescut la > 5 ani de trat cu EP, nu

cu E singur, scade dupa intrerupere)• accidente vasculare coronariene (la femei peste 60 ani sau

cu patologie coronariana preexistenta)• tromboembolic (rar, apare in primii 1-2 ani)

Monitorizare:• urmarire san (mamografic)• endometrul (ecografic şi citologic) • os (densitometrie) • statusul cardiovascular

Infertilitatea de cupluEtiologia infertilitatii - factor masculin: 30-40%

- disfuncţia ovulaţiei: 10-25%- factori pelvini (tubari sau endometrioză): 30-50%- factori cervicali: 5- 10%

- deseori factorii se suprapun. Infertilitatea de cauză necunoscută este aproximată la 28% din totalul cazurilor. - succesul terapeutic: 80% in disfunctia ovulatorie, 30% in celelalte cauze

Investigatii1. Spermograma (dupa 3 zile de abstinenta) 2. Documentarea ovulaţiei

• curba temperaturii bazale: bifazică, cu creştere susţinută după ovulaţie, datorită progesteronului. • dozarea progesteronului seric, ideal peste 10 ng/mL postovulator, dar şi o valoare de peste 4 ng/mL este indice de

ovulaţie (se determină în ziua 21 a ciclului menstrual);

• vârful de LH urinar: se poate depista în eşantioane de urină recoltate zilnic. • ecografia transvaginală: urmăreşte în dinamică creşterea foliculilor (număr şi dimensiuni), ovulaţia şi grosimea

endometrului. • examenul glerei cervicale: filanţa scade după ovulaţie (efect progesteronic), iar preovulator se observă "fenomenul de

ferigă" (când progesteronul lipseşte). • biopsia de endometru: modificări de tip proliferativ, estrogenic, în primele 14 zile şi secretor, progestativ după ovulaţie

3. Alte dozări hormonale: Estradiol plasmatic în ziua 14 şi 21, FSH seric ziua 2-5 - evaluarea rezervei ovariene (<10 normal, > 20 – FIV)

4. Investigarea permeabilităţii tractului genital feminin: histerosalpingografia 5. Evaluarea factorilor pelvini (laparoscopia exploratorie) 6. Alte tipuri de investigaţii (de a doua linie) sunt:

- evaluarea ff cervicali: testul postcoital: arată posibilitatea spermatozoizilor de a penetra mucusul cervical al partenerei.- teste imunologice: în cazurile rare de incompatibilitate a mucusului cervical cu spermatozoizii.- culturi bacteriene din col şi spermă

Cauza infertilitatii femin. TratamentDisfuncţii ale ovulaţiei Disfuncţie hipotalamohipofizară Clomifen citrat sau Gonadotropi Sindromul ovarelor polichistice Clomifen +/- gonadotropi; Metformin Hiperprolactinemii Bromocriptină Insuficienţă hipofizară Gonadotropi Insuficienţă ovariană primară Reproducere asistată cu ovocit donat Factori tubari Obstrucţie tubară distală permeabilizarea microchirurgicală a trompelor laparoscopic Sactosalpinx proximal permeabilizarea microchirurgicală a trompelor histeroscopic Obstrucţie tubară proximală şi distală: fertilizare in vitro (FIV) Factori cervicali . inseminare artificială a spermei în cavitatea uterFaza luteală indecvată suplimentare cu progesteron; ClomifenInfertilitate de cauză necunoscută Clomifen 3-6 cicluri, urmat de gonadotrofine 3-6 cicluri;

FIV după 12 cicluri stimulate fără succes

Etiologia infertilitatii masculine- patologie gonadică primară - 30-40% - congenitală (sindrom Klinefelter, sindrom de rezistenţă la androgeni)

- dobândită (ex. orhita virală, medicaţie, castrare) - afectarea transportului spermei (deficite post-testiculare) - 10-20%

– disfuncţii ale epididimului– anomalii ale ductelor deferente– disfuncţii ejaculatorii

- patologie hipotalamo-hipofizară- 1-2%– congenitală (ex. sindrom Kallmann, hemocromatoză)– dobândită (ex. tumori hipotalamo-hipofizare, hiperprolactinemia, postchirurgical sau postradioterapie) – Tratament: HMG si HCG

- infertilitate masculină de cauză necunoscută - 40-50%

Contraceptia hormonala- cea mai utilizată şi eficientă metodă de control al fertilităţii, care utilizează progestativ singur sau în asociaţie cu estrogeni pentru a bloca ovulaţia. - nu induce sterilizare secundară şi are efecte secundare minore (greaţă, vărsături, edeme, creşterea apetitului), care sunt de obicei de intensitate moderată şi dispar după primele 2-3 luni de tratament. - scăderea conţinutului lor în estrogeni şi apariţia noilor progestative au dus la scăderea efectelor adverse.

Tipuri: estroprogestativa / progesteronica Progesteronul de sinteză

- inhibă eliberarea de gonadotropi şi deci blochează maturarea foliculară şi ovulaţia; - mucusul cervical devine impermeabil penetrării de către spermatozoizi - pentru a evita atrofia endometrului, se asociază şi estrogeni sintetici, care asigură proliferarea endometrială şi ritmicitatea lunară a menstrei de privare.

Tipuri de CO estroprogestative Monofazice Trifazice Microdozate (EE 50 – 30 -20 ug/pilula)Diverse progestative

Progestativ Activitate progestativă

Activitate androgenică

Derivaţi de17 nor-testosteron Estrani Norethindrone 1 1

Norethindrone acetate

1.2 1.6

Gonani Levonorgestrel 5.3 8.3 Norgestrel 2.6 4.2 Norgestimate 1.3 1.9 Desogestrel 9 3.4 Gestodene 12.6 8.6

Derivaţi din pregnanMegestrol acetat 0.4 0 Medroxiprogesteron acetat

0.3 0

Derivati din spironolactona (drospirenona) Act antiandrogenica si progestativa

Avantaje ale EP- eficacitate foarte mare comparativ cu celelalte metode temporare de control al fertilităţii (rata de sarcini nedorite: 0.5-5%, în funcţie de corectitudine administrării)- corecţia tulburărilor de ciclu menstrual (menoragie) şi a simptomelor algice asociate (dismenoree), plus scăderea incidenţei anemiei feriprive.- supresia chisturilor ovariene funcţionale, datorită întreruperii stimulării ovariene prin gonadotropi.- scade cu 50% riscul de cancer endometrial şi cancer ovarian la femeile care iau anticoncepţionale orale 2-3 ani, inclusiv la cele cu mutaţii BRCA1 şi BRCA2; efectul protectiv persistă şi după întreruperea tratamentului.

Riscuri ale CO EPa. cardiovasculare: inducerea unui status procoagulant la persoane predispuse (cu trombofilii congenitale) - creşte riscul tromboembolic, mai ales la paciente peste 35 ani, fumătoare, obeze, care folosesc pilule anticoncepţionale pe termen lung. Pot de asemenea induce HTA secundară. b. metabolice. Pot induce dislipidemii. Se pare că noile contraceptive (de generaţia a IIIa) cu doze foarte mici de estrogeni pe comprimat 15-20mg şi noi progestative de sinteză nu mai modifică profilul lipidic. c. hepatice Frecvenţă mai mare decât în restul populaţiei a tumorilor hepatice benigne. Incidenţa este de 3-4/1.000.000 / an.

Contraindicatii ale CO EP• accident tromboembolic sau AVC în antecedente• istoric de tumora dependentă de estrogeni• sarcină• sângerare uterină nediagnosticată• hipertrigliceridemie• fumătoare peste 30 ani• contraindicaţii relative: hipertensiune greu controlată, migrene, asocierea cu tratament anticonvulsivant.

Contraceptia progesteronica• Cu doze mici zilnice (mini pill) – la femeia care alapteaza (poate da menometroragii)• Inj i.m. doze mari medroxiprogesteron acetat – eficacitate 2-3 luni, dar tulb de CM• Contraceptia de urgenta: pilula de a doua zi Levonorgestrel 0,75 mg (=750mg) în maxim 72 ore de la contactul sexual şi

administrarea unei a doua doze de 0,75 mg după 12 ore de la prima. – maxim 1/luna, tulb de CM• Dispozitiv intrauterin cu progesteron (Mirena) – in general dupa implinirea potentialului reproductiv. Pot apare tulb

CM

________________________________________________________________________________________Agonisti superactivi de GnRH

• Au structura polipeptidica (9-10 aminoacizi) similara cu decapeptidul endogen GnRH • Potenta de 20 ori > decat hormonul natural• Interfera cu actiunea GnRH pulsatil la receptorii GnRH hipofizari • Exista preparate micronizate cu descarcare lenta – se administr. o data la 3-4 saptamani • Efecte secundare: valuri de caldura, abcese sterile, afecteaza densitatea minerala osoasa • Preparate: Buserelin, Deslorelin, Goserelin, Histrelin, Leuprolide, Nafarelin, Triptorelin

Antagonisti de GnRH• Antagonistii GnRH se leaga competitiv la receptorul GnRH hipofizar, prevenind actiunea GnRH endogen• Avantaje:– Anuleaza acel puseu de crestere a gonadotropilor la inceputul terapiei – Receptorii GnRH hipofizar nu sunt supresati – Reluarea secretiei de gonadotropi se face in momentul in care tratamentul nu se mai administreaza • Se preconizeaza utilizarea inhibitorilor de aromataza intrucat estradiolul pare a fi stimul de maturare osoasa atat la fete

cat si la baieti