PATOLOGIJA ŽLEZ SLINAVK

IZBIRNI PREDMET

ORL PATOLOGIJA

doc. dr. METKA VOLAVŠEK, dr. med.

ŽLEZE SLINAVKE

• žleze, ki izločajo slino

• slina:

• sluz: mukoproteini in mukopolisaharidi

• serozna sestavina: encim amilaza

• velikost in lega:

• velike slinavke: parne, ležijo izven ostenja ustne votline

• male slinavke: sestavina stene ustne votline (sluznica

ustne votline in ustnega preddvora)

VELIKE SLINAVKE

• obušesna slinavka (glandula parotis):

• pred in pod uhljem

• pars superficialis in pars profunda (pletež končnih vej n. facialisa - plexus parotideus)

• serozna slinavka, izvodilo (ductus parotideus-Stentonov dukt papila parotidea - ustni preddvor

• podčeljustna slinavka (gl. submandibularis):

• medialno od angulusa mandibule, trig. submandibulare

• mešana sero-mukozna slinavka, izvodilo - ductus submandibularis (Whartonov dukt) caruncula sublingualis - pod jezikom

VELIKE IN MALE SLINAVKE

• podjezična slinavka (glandula sublingualis):

• na mišičju ustnega dna, med mišico genioglossus in mandibulo

• mešana muko-serozna slinavka, ductus sublingualis major caruncula sublingualis

• majhne slinavke - velikost prosa do graha; mukozne, mešane

• glandulae labiales: sluznica zg. in sp. ustnice, ustni kot

• gll. buccales in molares: sluznica lic

• gll. linguales et sublinguales minores: robovi in spodnja stran jezika

• glandula lingualis anterior (na konici jezika)

BAZALNE

CELICE

DUKTALNE

CELICE

ACINARNE

CELICE

MIOEPITELNE CELICE

VEČSKLADNI

EPITEL

BOLEZNI ŽLEZ SLINAVK

Reaktivne spremembe

Vnetne bolezni

Benigni tumorji

Maligni tumorji

REAKTIVNE SPREMEMBE

• Mukokela

• Ranula

• Retencijska cista

• Sialolitiaza

• Nekrotizirajoča sialometaplazija

• Metab. spremembe – sialadenoza

MUKOKELA

• neboleča, gladka izboklina (nekaj mm - 2 cm)

• modrikasta, pogosto fluktuira

• otroci in mladostniki, redkeje odrasli

• lok: sp. ustnica, lična sluznica, ustno dno, spred. in ventralna površina jezika

• pošk. izvodila ekstravazacija sline v ok. tkiva

jezerca mucina v rahlem vezivu

ak. vnetje - nevtrof. granulociti, makrofagi

kron. vnetje - granulacijsko tkivo, v ŽS dilatirana žlezna izvodila, propad žleznih acinusov, fibroza

MUKOKELA

RANULA

• mukokela na ustnem dnu (podobna mukokeli, večja)

• sublingvalna ali submandibularna ŽS

• rezultat zapore / oviranega pretoka sline

• velika z mucinom izpolnjena cista na ustnem dnu

• unilateralna, asimptomatska, neboleča fluktuirajoča -“žabji trebuh”

RETENCIJSKA CISTA

• posledica zapore pretoka sline

• cistično dilatirano izvodilo, duktalni epitelij,

lahko ploščatocelična metaplazija, zgoščen mucin,

vnetne spremembe v okolici in ŽS

• DD: tumorji ŽS

• Th: odstranitev ciste s pripadajočo ŽS

• Th: v veliki ŽS lahko le odstranitev sialolita

(distalni del žleznega izvodila)

SIALOLITIAZA

• pesek ali kamni v izvodilih slinavk lahko povzročijo obstrukcijo pretoka sline

• M : Ž = 2 : 1

• običajno v submandibularni žlezi

• akutni simptomi pogosto med obrokom hrane, spontano izboljšanje 1-2 uri po obroku

• oteklina ustnega dna, ki je boleča in čvrsta na otip, rdečina oteklega ustnega dna

• sekundarna infekcija iz izvodila izteka gnoj

NEKROTIZIRAJOČA

SIALOMETAPLAZIJA

• benigna ulcerozna sprememba na nebu, izjemoma na drugih mestih

• reaktivna sprememba, eno ali obojestranska

• predvsem male slinavke

• začetek po travmi kot hitro rastoča nodularna oteklina

• običajno po zobozdravstvenih posegih (krg., lok. anestezija)

• podobna karcinomu

• velikost 1-3 cm, bolečina zmerna glede na velikost

NEKROTIZIRAJOČA

SIALOMETAPLAZIJA

• začetek - mali neboleči nodusi

• sčasoma se poveča, eksulcerira in postane boleč (ostro

zamejen ulkus z rumenkastim dnom)

• infarkt tkiva zaradi vazokonstrikcije in ishemije

• ploščatocelična metaplazija ostankov žleznih izvodil

• biopsija le za dg.

• DD: nujno ploščatocelični ca in drugi maligni tumorji malih ŽS; vnetja (glivice, sifilis)

• Th: ni potrebna - spontana ozdravitev (4-8 tednov)

VNETNE BOLEZNI ŽS

• Mumps

• Citomegalovirusni sialadenitis

• Bakterijski sialadenitis

• Kronični atrofični fibroproduktivni sialadenitis (po obsevanju)

• Cistična limfoidna hiperplazija pri AIDS-u

• Sjögrenov sindrom

• Benigna limfoepitelijska lezija/limfoepitelijski sialadenitis

MUMPS

• akutno virusno vnetje (paramiksovirus, kaplj. infekcija, inkubacija 2 - 3 tedne)

• otroci in mladostniki, predvsem obušesne slin.(PS)

• lahko sistemska prizadetost jetra, pankreas, ledvica in živčevje

• temperatura, glavobol

• bolečina pred ušesoma (cca 70% obojestr.)

• asimetrična oteklina PS, otekline po 10 dneh

• Th: simptomatska, popolna ozdravitev,

• komplikacije: orhitis (neplodnost), ooforitis

CMV SIALADENITIS

• Novorojenčki transplacentarna okužba

• CMV vključki v dukt. epiteliju velikanke z intranuklearnimi inkluzijami, perinuklearni halo, limfocitna infiltracija v intersticiju

• Odrasli prizadet imunski sistem (HIV, transplantacija, kronične bolezni)

• prizadetost ŽS, hepatosplenomegalija, pneumonija, retinitis

• virus v biopsijskem vzorcu - imunohistokemija, in situ hibridizacija

BAKTERIJSKI SIALADENITIS

• bakterijska infekc. ŽS v povezavi z izločanjem sline

• stafilokoki, streptokoki• komplikacija po operacijah

• nezadostna hidracija

• poškodbe

• hematogeni razsoj

• boleča oteklina, glavobol, levkocitoza, trizmus

• histo: gnojni eksudat v dilatiranih žleznih izvodilih, poškodba izvodil periduktalno vnetje, lahko absces

• Th: odstranitev vzrokov, rehidracija, drenaža gnojnega

eksudata, antibiotično zdravljenje po antibiogramu

KRONIČNI ATROFIČNI FIBROPRODUKTIVNI

SIALADENITIS (PO OBSEVANJU)

• histo:

• limfoplazmocitna infiltracija intersticija

• fibroza

• acinarna atrofija

• ploščatocelična metaplazija duktalnega epitelija

• radiacijske poškodbe vakuolizacija in nekroza acinarnih celic kronični sklerozantni sialadenitis s kserostomijo

• sarkoidoza nekazeozni epiteloidni granulomi

• Th: odstranitev vzrokov, simptomatsko

KRONIČNI ATROFIČNI FIBROPRODUKTIVNI

SIALADENITIS (PO OBSEVANJU)

• kronično vnetje ŽS z /brez destrukcije parenhima

• vzroki:

• mehanični (obstrukcija kamni)

• fizikalni (obsevanje)

• mikrobiološki (okužbe)

• immunološki (avtoimunski sialadenitis, sarkoidoza..)

• acinarna atrofija, fibroza, lahko proliferacija in ploščatocelična mtpl. izvodil

• Küttnerjev t. sklerozantni sialadenitis submandib. žleze (kot kamen trda slinavka, DD metastaza!!)

• klin: znaki obstrukcije kot pri sialolitiazi, neboleča oteklina

Previously Recognized Conditions Now Acknowledged to Fall within the Spectrum of IgG4-Related Disease.

Stone JH et al. N Engl J Med 2012;366:539-551

Clinical and Radiologic Features of Selected Manifestations of IgG4-Related Disease

Stone JH et al. N Engl J Med 2012;366:539-551

CISTIČNA LIMFOIDNA HIPERPLAZIJA PRI

AIDS-u

• sprememba, ki zajame

predvsem intraparotidne

bezgavke

• velike ciste

• ploščatocelično mtpl. epit.

izvodil (vključki v bezg.)

• epitel je različne debeline

• v svetlini ciste sluz

• hiperplast germinat. centri

SJÖGRENOV SINDROM

• avtoimunska b. prizadetost lakrimalnih in

salivarnih žlez

• vzrok neznan (retrovirusi, Epstein-Barr-ov

virus...)

• imunološke spremembe poliklonalna B celična

hiperaktivnost, izguba regulacije T limfocitov

• po 50. letu

• > 90% ženske

SJÖGRENOV SINDROM

• primarna oblika

• sekundarna oblika povezava z revmatoidnim artritisom, SLE, redkeje s sklerodermo, vaskulitisom, prim. biliarno cirozo;

• primarna oblika 44x incidenca limfoprolif. bolezni (B celični –celic marginalne cone oz. “MALT” limfom; B-celični dif. velikocelični limfom...)

SJÖGRENOV SINDROM

• “keratoconjunctivitis sicca”

• suha usta in oči, karies in periodontalne bolezni, kandidiaza, parotida bilat. v 50%;

• spremenjena kemična sestava sline in solz, scintigrafija, kontrastna sialografija, biopsija malih žlez slinavk

• anemija, levkopenija, eozinofilija, ESR, serumski Ig, precipitirajoča antinuklearna protitelesa (anti- Sjögrenov sindrom A in B (SS-A, SS-B)

SJÖGRENOV SINDROM

BENIGNA LIMFOEPITELNA LEZIJA/

LIMFOEPITELIJSKI SIALADENITIS

• lokalizirana avtoimunska bolezen

• persistentno povečanje ene ali obeh parotidnih žlez, brez klin. znakov Sjögrenovega sindroma

• neboleča, povečana, trda velika žleza slinavka

• lahko v sklopu Sjögrenovega sindroma

• histo: “limfoepitelijski sialadenitis”

• propad žleznega parenhima

• intenzivna limfocitna proliferacija

• prominentni germinativni centri

• vdiranje limfocitov v epitelij žleznih izvodil

• benigna lezija, do 40 x incid. mal. B celičnega NHL(predvsem tip MALT, tudi difuzni velikocelični B)

TUMORJI ŽLEZ SLINAVK

• benigni (> 80 %), maligni tumorji

• epitelijski (večina tumorjev), mezenhimski (benigni otroci žilni, fibrohistiocitni)

• izvor izvorna celica (stem cell), začetni del žleznih izvodil, mioepitelijske celice

BENIGNI TUMORJI SLINAVK

• običajno inkapsulirani, dobro omejeni

• rastejo počasi, običajno neboleči

• najpogostejši: pleomorfni adenom (PA)

• v gl. parotis; od malih slinavk najpogosteje v

zadnji lat. 1/4 trdega neba

• Th: izluščenje (enukleacija) nezadostni recidivi

zaradi prstastih epit. poganjkov

• nujna eksicizija s pasom okolnega parenhima

PLEOMORFNI ADENOM

• histo:

• mešanica epitelnih in mioepitelnih celic

• duktalne strukture, rast v plažah, 25 % ploščatoc. mtpl

• stroma: mukoidna, hrustančasta, hialina, kostna mtpl

• značilni prstasti poganjki preko tumorske ovojnice

• recidivi

• maligna preobrazba epitelijske in/ali mezenhimske

komponente tumorja

PLEOMORFNI ADENOM

WARTHINOV TUMOR (WT) CYSTADENOMA PAPILLARE LYMPHOMATOSUM

• verjeten izvor iz žl. struktur ujetih v bezgavkah med embr. razvojem; skoraj izključno v obušesni slinavki

• bilateralni tumorji: 5-14 %

• WT pri starejših (6. in 7. dekada), kadilcih; M : Ž = 5:1

• histo:

• inkapsuliran cističen tumor z resičastimi epitelijskimi poganjki

• dvoplastni žlezni epitelij z eozinofilno citoplazmo

• stroma: limfatično tkivo z različnimi stopnjami aktivacije

• v svetlini ciste - eozinofilna amorfna vsebina

• Th: popolna odstranitev

• ponovitve v cca 10 % (multifokalen vznik?)

WARTHINOV TUMOR

MONOMORFNI ADENOM

• skupina tumorjev uporaba specif. diagnoze

• bistveno redkejši od PA in WT

• mioepiteliom (sestavljen le iz mioepitelnih celic, redek <1 % tumorjev slinavk)

• bazalnocelični adenom(bazaloidne c. s poudarjenimi strukturami bazalne membrane, ni mukoidne strome PA, v parotis)

• onkocitom (sest. iz poligonalnih c. z malimi temnimi jedri in obilno rožnato ali svetlo citoplazmo)

• ...

BAZALNOCELIČNI ADENOM

MALIGNI TUMORJI SLINAVK

• relativno redki

• vznik v različnih žlezah glede na histološki tip

• tumorji sublingvalne slinavke večinoma maligni

• 1% vseh karcinomov v ZDA

• cca 7% vseh mal. tumorjev ORL področja

• različni tipi in način širjenja bolezni

• različen terapevtski pristop

MALIGNI TUMORJI SLINAVK

• simptomi: oteklina na obrazu, vratu, v ustni

votlini

• parestezije obraza, paraliza pos. obraznih

mišic

• bolečine

• nesimetričnost obraza, vratu, ustne votline

• lahko dolgo časa brez simptomov

TNM KLASIFIKACIJA

• velja za tumorje velikih slinavk; tumorji malih slinavk -klasifikacija glede na lokacijo (npr. ustnica, nebo...)

• Tx - prim. tumorja se na da oceniti

• T0 - ni znakov prim. tumorja

• T1 - tumor < 2cm v premeru, omejen na slinavko

• T2 - tumor > 2cm, < 4cm, omejen na slinavko

• T3 - širjenje tumorja izven žleznega parenhima (koža, mehka tkiva, kosti, živci) in/ali velikost > 4cm in < 6cm

• T4 - invazija tumorja v bazo lobanje, n. facialis (VII. živec) ali/in premer >6 cm

• N0 - N3: zasevki v regionalnih bezgavkah

• Mx, M0, M1: oddaljeni zasevki

MUKOEPIDERMOIDNI KARCINOM

• 30 % malignih tumorjev slinavk

• 60 % v obušesni slinavki in 30 % v drobnih

slinavkah (najpogosteje na nebu)

• v vseh starostnih skupinah, najpogosteje v

3. do 5. dekadi

• najpogostejši maligni tumor slinavk pri

otrocih (običajno nizke maligne stopnje)

MUKOEPIDERMOIDNI KARCINOM

• vznik MEK iz ektopičnega tkiva slinavke, centralno v čeljustnih kosteh

• sočasni vznik v obeh parotidah

• MEK kot sekundaren tumor (po obsevanju)

• 5 - letno preživetje bolnikov:

• gradus 1: 100 %

• gradus 2: 70 %

• gradus 3: 22 %

MUKOEPIDERMOIDNI KARCINOMHistološka slika

• mukusne, epidermoidne in intermediarne celice

• lahko svetlocelična ali onkocitna metaplazija

• nizko maligni MEK:

• rastejo počasi, so neboleči

• ostro razmejeni od okolice, manjši od 3 cm,

• makroskopsko kot pleomorfni adenom

• rezna ploskev: ciste izpolnjene s sluzjo

• histološko prevladujejo mukusne celice

MUKOEPIDERMOIDNI KARCINOMHistološka slika

• MEK srednje in visoke stopnje malignosti:

• slabo razmejeni, rastejo infiltrativno, makroskopsko ni cističnih struktur

• srednje maligni MEK:

• prevladujejo intermediarne celice

• blaga jedrna polimorfija

• ciste so manjše

• visoko maligni MEK:

• prevladuje infiltrativna in solidna rast

• predvsem epidermoidne celice

• atipije so izrazitejše, mitoze pogoste

• mucin včasih le s specialnimi barvanji

MUKOEPIDERMOIDNI KARCINOM

MUKOEPIDERMOIDNI KARCINOMZdravljenje in napoved bolezni

• popolna odstranitev tumorja (metoda zaledenelega reza-ZR) in elektivna odstranitev vratnih bezgavk

• obsevanje:

• indicirano pri visoko malignih tumorjih,

• pri obsežni perinevralni/vaskularni invaziji

• pri nepopolni odstranitvi MEK

• recidiv najpogosteje prvo leto od začetka zdravljenja

• napoved bolezni: ustreznost zdravljenja, stadij, gradus, lokacija ( pri obušesna submandib.)

ADENOIDNO CISTIČNI KARCINOM

• najpogostejši karcinom drobnih slinavk, na nebu

• 23 % v velikih slinavkah

• 30 - 50 let , redek < 20 let

• makro: dobro razmejen, raste počasi a infiltativno

• histo: trije vzorci rasti, se prepletajo, večinoma en prevladuje

• značilna perinevralna invazija

• lahko sega daleč stran od tumorja “skip lezije”

• otežuje korenito operativno odstranitev ACK

ADENOIDNO CISTIČNI KARCINOMHistološka slika - vzorec rasti

• čipkast-kribriformni vzorec rasti (najpogostejši -najlažje prepoznaven) gradus 2

• psevdocistični prostori izpolnjeni z bazofilno sluzjo ali eozinofilnim hialinim materialom

• relativno uniformne celice z nejasnimi celičnimi mejami, hiperkromatskimi jedri, redkimi mitozami, pičlo citoplazmo

• predvsem mioepitelna diferenciacija, redke prave duktalne celice

ADENOIDNO CISTIČNI KARCINOM

čipkast vzorec

perinevralna invazija

ADENOIDNO CISTIČNI KARCINOM Napoved bolezni

• boljša napoved bolezni :

• tumorji v velikih slinavkah

• tumorji gradus 1

• slaba napoved bolezni :

• obsežna zajetost živcev

• pozitivni kirurški robovi

• solidni tip rasti

• nodalne metastaze

• pogost pojav pljučnih metastaz

KARCINOM ACINARNIH CELIC

• v 90 % parotidna žleza (obojestransko)

• male slinavke predvsem ustnic in ustne votline(pogosteje kot submandibularna/sublingvalna)

• ektopične slinavke, solzne žleze...

• katerokoli starostno obdobje, relativno enakomerno med 3. in 7. dekado, Ž : M = 2 : 1

• makro: rjavkastosiv, relativno dobro razmejen

• raste počasi, večinoma premer < 3cm

• najvažnejši napovedni dejavnik razširjenost bolezni

KARCINOM ACINARNIH CELIC

Vzorec rasti in diferencialna diagnoza

• solidni vzorec rasti:

• dobro diferencirane serozne acinarne celice

• drobna jedra

• sivomodra zimogena zrnca v citoplazmi (PAS +)

• DD: razlikovanje od normalne in vnetno spremenjene slinavke

KARCINOM ACINARNIH CELIC

POLIMORFNI NIZKO MALIGNI ADENOKARCINOM

• PNMA - nizko maligna neoplazma

• predvsem v malih slinavkah, največkrat na nebu

• med malignimi intraoralnimi tumorji slinavk je po pogostosti drugi za MEK

• redek v velikih slinavkah, redek pri otrocih

• M : Ž = 2 : 1

• PNMA ni inkapsuliran, makroskopsko je dobro omejen, raste počasi a infiltrativno

POLIMORFNI NIZKO MALIGNI ADENOKARCINOM

Histološka slika - vzorec rasti

• vzorec rasti: plaže celic, tubuli, papile, solidni otočki,čipkast vzorec

• različni vzorci rasti so prisotni sočasno!!!

• perinevralna invazija je pogosta (“psevdo-perinevralna invazija”)

• ni celične polimorfije

• jedra so drobna a vezikularna, nukleoli niso poudarjeni

• mitoze so redke

• nekroz ni

• citoplazma je eozinofilna ali svetla

• DD predvsem adenoidno-cistični karcinom

POLIMORFNI NIZKO MALIGNI ADENOKARCINOM

POLIMORFNI NIZKO MALIGNI ADENOKARCINOM

Zdravljenje in napoved bolezni

• Th: odstranitev tumorja z okolnim zdravim

tkivom

• PNMA napreduje počasi

• ponovitve: 9 - 17 %

• zasevanje: redko v bezgavke (oddaljeni

zasevki so izjema)

EPITELIJSKI-MIOEPITELIJSKI KARCINOM

• tumor sestavljen iz celic,

ki tvorijo duktalne

strukture

• notranja plast duktale c.

• zunanja plast svetle c.

(mioepit., glikogen v ctpl)

• večinoma tumor velikih

slinavk, > 80 % v parotis

• pri zelo starih (7 in 8.

dekada)

MALIGNE SPREMEMBE V PLEOMORFNEM

ADENOMU

• dg PA včasih težka

• hipercelularnost, infiltracija kapsule, prstasti poganjki, prisotnost mitoz, področja nekroz

• posamezni primeri z jasnimi malignimi elementi (mali, veliki, epitelijski, stromalni)

• dolga anamneza (10-15 let); nenadno hitro povečanje tumorja (da/ne)

• incidenca:

• 3,6 % vseh tumorjev slinavk oz. 11,7 % malignih tumorjev slinavk; 1,9 - 23,3 % vseh PA

MALIGNE SPREMEMBE V PLEOMORFNEM

ADENOMU

• intrakapsularni ca iz PA: mala področja omejena s kapsulo, neinvazivni (benigen potek)

• ca iz PA: večina tumorja adenokarcinom, običajno NOS (najpogost., moški; > 60 let, v parotis - 84%)

• maligni mioepiteliom iz PA

• karcinosarkom iz PA: pravi maligni mešani tumor (izjemno redek, zelo maligen)

• metastazirajoči PA: primarni tumor in metastaze (bezgavke, pljuča, kosti, ledvice) histol. benigni; redek, pogosteje pri ponavljajočih se PA