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Patrícia Lopes1, Sandra Jacinto2, Guilhermina Romão3, Fátima Abreu4, João Estrada5, José Ramos5, Rita Silva2
1Serviço de Pediatria, 2Serviço de Neurologia Pediátrica, 3Consulta de Endocrinologia, 4Serviço de Pneumologia, 5Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) Hospital Dona Estefânia Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE Reunião de Outono da SPNP, Coimbra, 30 Set-1Out 2011
MACROSSOMIA, HIPERSOMNIA E ALTERAÇÃO DO CONTROLO DA
TEMPERATURA: DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA DE CAUSA DESCONHECIDA
Sandra Jacinto1, Rita Silva1, Patrícia Lopes4, Luís Nunes2, Guilhermina Romão3, Leonor Bastos Gomes5, Eulália Calado1
1 Serviço de Neurologia Pediátrica 2 Consulta de Genética Médica 3 Consulta de Endocrinologia 4 Serviço1 de Pediatria Médica 5 Neurorradiologia
Serviço de Neurologia - Hospital de Dona Estefânia - Lisboa
CASO CLÍNICO
ANTECEDENTES FAMILIARES
pais jovens, saudáveis, não consanguíneos
sem história doença neurológica, endocrinológica ou macrossomia
ANTECEDENTES PESSOAIS
IIG IP (1 gravidez ectópica), gravidez vigiada, sem intercorrências
Parto 40sem, CST (incompatibilidade feto-pélvica por macrossomia)
PN=4365g (p90) C=51 cm (p75) PC=36 cm (p50)
Período neonatal sem complicações
CASO CLÍNICO
ANTECEDENTES PESSOAIS
Consulta de Pediatria
Macrocefalia
ecoTF’s normais
PERÍMETRO CRANIANO
Macrocrânia familiar
CASO CLÍNICO
3 ANOS
Aumento ponderal excessivo
peso: p50 → >>p95
estatura: p50 → p95
Sonolência diurna excessiva
Apatia, lentificação psicomotora
“Paragem” na aquisição de etapas
do DPM
CURVA ESTATURA
CASO CLÍNICO
SETEMBRO / 2006
Prostração + vómitos + hipertermia de difícil controlo
Convulsões generalizadas
Sem parâmetros de infecção
Insuficiência renal aguda (ureia=49 Cr=1,2 mg/dL)
CK=1755
Unidade Cuidados Intensivos Pediátricos
GOLPE DE CALOR
CASO CLÍNICO
NEUROLOGIA
Sonolência, lentificação psicomotora
Exame neurológico sem outras alterações
Facies dismórfico
EEG
traçado de sonolência e sono com estrutura adequada, moderadamente
reactivo; sem actividade paroxística. Sem registo de vigília
HIPOTÁLAMO
REGULAÇÃO ENDÓCRINA
. Neurohipófise
. Adenohipófise
FUNÇÕES VEGETATIVAS
. Ciclo sono – vigília
. Apetite
. Controlo temperatura
EMOÇÕES
. Actividade / iniciativa
. Memória
. Humor
MACROSSOMIA
HIPERSOMNIA
GOLPE DE CALOR
Estrutural
Disfunção hormonal
DISMORFIA
DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA
Genética Sotos Prader-Willi
Metabólica
Kleine-Levin
CASO CLÍNICO
ENDOCRINOLOGIA
Prolactina: 93,3 ng/mL (VR:7,7-49)
30min: 91,2 ng/mL
60min: 92,1 ng/Ml
Função tiroideia TSH: 3.520 μIU/mL
fT3: 2.21 pg/mL
fT4: 0.89 ng/dL (VR: 0,93 - 1,77)
T3: 138 ng/dL
T4:6,28 μg/dL
ACTH, cortisol (sérico e urinário): normal
GH, IGF1 e IGF-BP3: normal
Insulina e peptido C: normal
LH e FSH: normal
Perfil lipídico normal
Rx punho: Idade óssea 5-6 anos
CASO CLÍNICO
METABÓLICO
Lactato e piruvato (sangue)
Amónia
Aminoácidos e Ac. Orgânicos (S+U+LCR)
CDG
Neurotransmissores no LCR
NORMAIS
Ác. homovanílico (HVA): ligeiramente ↓
Ác. 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA): normal
HVA / 5-HIAA: normal
alteração de provável natureza secundária
CASO CLÍNICO
TESTE DE LATÊNCIAS MÚLTIPLAS
Boa eficiência e manutenção da estrutura cíclica do sono
Latências múltiplas: valores patológicos em 2 dos 5 testes
Sonolência patológica, sugestiva de Narcolepsia
CASO CLÍNICO
TERAPÊUTICA
Levotiroxina (50μg/dia)
Metilfenidato (7,5mg + 5mg)
Melhoria da sonolência excessiva diurna
CASO CLÍNICO
DEZEMBRO / 2006
Hipotermia grave Tt=30ºC
FC=50bpm TA:106/53 mmHg
Pouco reactivo, frio e extremidades cianosadas
Edema das mãos
Leucopénia (3.260 com 1.190 neutrófilos)
Trombocitopénia (83.000)
TP 15,7” aPTT 51,4”
CASO CLÍNICO
RMN-CE
Sobreponível à anterior
EEG
Registo de sonolência sem actividade patológica
Muito breve período de vigília com electrogénese de base
adequada à idade
CASO CLÍNICO
DOSEAMENTOS HORMONAIS
Prolactina: 49 ng/mL
TSH: 0,204 μIU/mL T3, T4 normais
fT3:4,39 pg/mL fT4:1.35 ng/dL
ACTH: 10,1 pg/mL
Cortisol sérico: 7,04 μg/dL
Cortisol urinário: 5,62 μg/24h (VR <18)
Ritmo circadiano do cortisol
CASO CLÍNICO
ESTUDO METABÓLICO
Neurotransmissores no LCR (medicado com metilfenidato)
5-HIAA ↓ – défice serotoninérgico
HVA e HVA / 5-HIAA - normais
Iniciou sertralina (12,5 mg noite) e aumentou metilfenidato 15+15mg
Melhoria da pert comportamento e sonolência diurna
CASO CLÍNICO
AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO - Griffiths
Quociente Geral: 62
Motricidade Grosseira: 59
Audição: 51
Realização: 70
Pessoal-social: 67
Coordenação olho-mão: 59
Raciocínio prático: 67
MACROSSOMIA
HIPERSOMNIA
GOLPE DE CALOR +
HIPOTERMIA
Estrutural
Disfunção hormonal
DISMORFIA
Genética Sotos Prader-Willi
Metabólica
Kleine-Levin
DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA
SÍNDROME DE SOTOS
Esporádico/ AD
Gene NSD1 (mutação ou delecção)
4 critérios major:
Macrossomia com idade óssea aumentada
Macrocefalia
Características faciais típicas
Dificuldade de aprendizagem
SÍNDROME DE SOTOS
Macrocrânia
Dolicocefalia
Alterações estruturais cerebrais
características
Fronte proeminente
Hipertelorismo
Palato alto
Macrossomia fetal
Crescimento “excessivo” na
infância
Atraso de desenvolvimento
psicomotor
Atraso linguagem expressiva
Características observadas
em 80-100% das crianças
Características observadas
em 60-80% das crianças
Idade óssea avançada
Erupção dentária precoce
Dificuldades na motricidade fina
Fendas palpebrais orientação anti-
mogólica
Mento proeminente
QI >70
Dificuldades de aprendizagem
Infecções respiratórias de repetição
Alteração do comportamento
(ansiedade, fobias, perturbação do
sono, irritabilidade, estereotipias,
hiperactividade)
SÍNDROME DE SOTOS
Icterícia neonatal
Dificuldades alimentares
Hiperlaxidão ligamentar
Hipersalivação
Nistagmo, estrabismo
Disfunção autonómica
(hipersudorese, flushing, dificuldade
controlo temperatura)
Convulsões
Obstipação
Escoliose
Características observadas
em <50% das crianças
Características observadas
ocasionalmente
Anomalias cardíacas
Intolerância à glicose
Disfunção tiroideia
Hemihipertrofia
Neoplasias
Estudo genético NSD1 – Cr 5q35 (Leids Universitair Medisch Centrum – Leiden – Holanda)
NEGATIVO
6 - 7 anos
Disfunção Autonómica • Estrabismo • Obstipação • Refluxo GE
Agravamento da disfunção Hipotalâmica • Agressividade e perturbação do comportamento • Perda do ritmo circadiano do sono • Hipernatrémia hipodípsica
8 anos
• Agravamento da letargia • Sem resposta a aumento de dose de metilfenidato • Intolerância progressiva ao esforço
Episódio de febre e expectoração rosada
Pneumonia hipoxemiante grave (Internamento na UCIP)
• Má adaptação à ventilação não invasiva • Resolução da pneumonia mantendo hipercápnia grave (PCO2 > 100 mmHg) e hipoxémia
Hipoventilação central crónica Hipertensão pulmonar secundária
Melhoria com ventilação nocturna por traqueostomia
Obesidade +
Disfunção Hipotalâmica
+ Hipoventilação
Central
Síndrome ROHHAD
• Síndrome de hipoventilação central congénita (mutação PHOX2B) • Síndrome de hipoventilação central de início tardio, com disfunção hipotalâmica (1965) Síndrome ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypothalamic dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation)
•Associação com tumores com origem na crista neural • Não foram encontradas mutações PHOX2B, TRKB, BDNF
• Manifestações clínicas (15/23 crianças)
• Desenvolvimento adequado 2-4A • Obesidade início rápido na 1ª década (média 3A) • Disfunção hipotalâmica • Desregulação autonómica (média 3,6A) • Hipoventilação central (média 6,2A)
• Monitorizar ventilação cada 3-6M • Investigar tumores crista neural (ex imagem torax /abdomen, 12-18M)
• Genética? Doença monogénica?
• Constelação de sintomas consistentes e previsíveis • Recorrência familiar • Gene candidato? PHOX2B (mutações não encontradas) • Gémeos monozigóticos discordantes
• Variação epigenética? Genes modificadores? • Susceptibilidade genética + factor desencadeante?
• Paraneoplásica? Tumores da crista neural presentes em 30-40% dos doentes
• Auto-imune? Bons resultados com Rituximab e Ciclofosfamida
SÍNDROME ROHHAD - ETIOLOGIA
SÍNDROME ROHHAD
Prognóstico reservado
• Hipoventilação central progressiva • Bradicárdia progressiva, por vezes com necessidade de colocação de pacemaker • Risco de paragem cardio-respiratória
SÍNDROME ROHHAD
Discussão Papel fundamental da abordagem multidisciplinar, coordenada por um Pediatra Geral, para o diagnóstico e seguimento de síndromes raras, com manifestações clínicas muito diversas e complexas. Importância de voltar a discutir e apresentar casos clínicos com novas hipóteses de diagnóstico.