Ekspresi Gen dalam Tubuh Manusia
Pendahuluan
Saat ini, perubahan besar yang terjadi pada ilmu pengetahuan
biologis mulai menimbulkan reaksi pada ilmu kedokteran dan
mengalami revolusi. Informasi baru tentang gen dan teknik baru yang
menyelidiki genom manusia akan secara total dan cepat mengubah
praktek ilmu kedokteran. Dalam tubuh manusia terdapat banyak gen
yang merupakan suatu unit dasar hereditas dalam suatu kehidupan
organisme, yang nantinya akan terekspresi menjadi fenotif (sifat
yang tampak). Sebagai contoh yaitu rambut hitam, kulit sawo matang,
hidung mancung, dan sebagainya. Bagaimana suatu gen yang ukurannya
sangat kecil dapat menjadikan hal tersebut?. Dalam istilah biologi
molekuler kita kenal dengan istilah dogma sentral biologi
molekuler. Dogma disini merupakan suatu kerangka kerja untuk dapat
memahami urutan transfer informasi antara biopolymer (DNA, RNA,
protein) dengan cara yang paling umum dalam organisme hidup.
Sehingga secara garis besar, dogma sentral maksudnya adalah semua
informasi terdapat pada DN, kemudian akan digunakan untuk
menghasilkan molekul RNA melalui transkripsi, dan sebagian
informasi pada RNA tersebut akan digunakan untuk menghasilkan
protein melalui proses yang disebut translasi. Dengan memanfaatkan
pengetahuan ini kita dapat mengetahui bagaimana informasi genetik
diwariskan dan di ekspresikan.
Protein1Protein adalah senyawa organik kompleks berbobot molekul
tinggi yang merupakan polimer dari monomer-monomer asam amino yang
dihubungkan satu sama lain dengan ikatan peptida. Molekul protein
mengandung karbon, hidrogen, oksigen, nitrogen, dan beberapa sulfur
serta fosfor. Protein berperan penting dalam struktur dan fungsi
semua sel makhluk hidup.Protein disintesis dari asam amino yang
berlangsung disebagian besar sel tubuh. Asam amino bergabung dengan
ikatan peptida pada rangkaian tertentu yang ditentukan berdasarkan
pengaturan gen. Sintesis protein dikendalikan dari nukleus oleh
DNA. DNA menentukan struktur semua molekul protein, terutama enzim,
yang mengkatalis seluruh aktivitas seluler termasuk sintesis DNA
itu sendiri. Peristiwa sintesis protein, sering disebut sebagai
dogma sentral biologi molekular.2
Replikasi DNA RNA Protein transkripsi translasi
a. Replikasi2Bahan genetik yang ada pada setiap jasad akan
mengalami proses perbanyakan sebagai salah satu tahapan sangat
penting dalam proses pertumbuhan sel. Proses perbanyakan bahan
genetik dikenal sebagai proses replikasi. Replikasi bahan genetik
dapat dikatakan sebagai proses yang mengawali pertumbuhan sel.
Secara umum, replikasi bahan genetik merupakan proses pengkopian
rangkaian molekul bahan genetik (DNA atau RNA) sehingga dihasilkan
molekul anakan yang sangat identik. Ada tiga hipotesis yang
menjelaskan replikasi DNA, yaitu konservatif, semikonservatif, dan
dispersif.1. KonservatifPita double heliks induk tetap utuh tetapi
keseluruhan pita tersebut dapat mencetak double heliks baru.2.
SemikonservatifDua pita spiral double heliks memisahkan diri,
kemudian setiap pita akan membentuk pasangannya yang baru.3.
DispersifKedua pita double heliks induk terputus dan akan terbentuk
segmen-segmen pita DNA baru, kemudian terjadi penyambungan antara
segmen DNA induk dengan DNA segmen pita baru.
Gambar 1.1 jenis-jenis hipotesis replikasi DNASumber
https://www.google.co.id/
b. Transkripsi2Proses sintesis langsung RNA dari DNA. Pada tahap
ini rantai DNA terbuka dan salah satu rantai berfungsi sebagai pola
untuk produksi rantai mRNA. Untuk melakukan transkripsi diperlukan
RNA polimerase, yang bertugas memasang basa-basa baru, dan protein
pengatur gen, yang terikat pada rangkaian basa khusus pada molekull
DNA dan menentuka segmen DNA yang harus disalin. Segera setelah
salinan mRNA lengkap, rantai dobel heliks DNA asli terbentuk
kembali dan melepas mRNA. mRNA keluar dari nukleus melalui
pori-pori membren nukleus dan bergerak ke sitoplasma. Pesan yang
tertulis pada mRNA berbentuk kode genetik yang terdiri dari tiga
nukleotida berdekatan, atau triplet basa, yang membentuk kodon.
Triplet basa menentukan satu dari 20 jenis asam amino yang lazim
ditemukan dalam protein. Misalnya, jika kodon berupa GAG, maka kode
tersebut mewakili asam amino asam glutamat.(nukleotida pasangan
yang terdapat dalam DNA adalah CTC).
c. Translasi2Translasi merupakan sintesis protein berdasarkan
translasi informasi rangkaian basa yang ada dalam kodon mRNA atau
penyusunan protein dari sekuens asam amino (poltpeptide)
berdasarkan kode yang dibawa mRNA. Translasi dibagi menjadi tiga
tahap yaitu inisiasi, elongasi, dan terminasi.3 Semua tahapan ini
memerlukan faktor-faktor protein yang membantu mRNA, tRNA, dan
ribosom selama proses translasi. Inisiasi dan elongasi rantai
polipeptida juga membutuhkan sejumlah energi. Energi ini disediakan
oleh GTP, suatu molekul yang mirip dengan ATP.1. InisiasiTahap
inisiasi terjadi karena adanya tiga komponen yaitu mRNA, sebuah
tRNA yang memuat asam amino pertama dari polipeptida, dan dua sub
unit ribosom.mRNA yang keluar dari nukleus menuju sitoplasma
didatangi oleh ribosom, kemudian mRNA masuk ke dalam celah ribosom.
Ketika mRNA masuk ke ribosom, ribosom membaca kodon yang masuk.
Pembacaan dilakukan untuk setiap 3 urutan basa hingga selesai
seluruhnya. Sebagai catatan ribosom yang datang untuk membaca kodon
biasanya tidak hanya satu, melainkan beberapa ribosom yang dikenal
sebagai polisom membentuk rangkaian mirip tusuk satu, di mana
tusuknya adalah mRNA dan daging adalah ribosomnya. Dengan demikian,
proses pembacaan kodon dapat berlangsung secara berurutan. Ketika
kodon I terbaca ribosom (misal kodonnya AUG), tRNA yang membawa
antikodon UAC dan asam amino metionin datang. tRNA masuk ke celah
ribosom. Ribosom di sini berfungsi untuk memudahkan perlekatan yang
spesifik antara antikodon tRNA dengan kodon mRNA selama sintesis
protein. Sub unit ribosom dibangun oleh protein-protein dan
molekul-molekul RNA ribosomal.2. ElongasiPada tahap elongasi dari
translasi, asam amino-asam amino ditambahkan satu per satu pada
asam amino pertama (metionin). Ribosom terus bergeser agar mRNA
lebih masuk, guna membaca kodon II. Misalnya kodon II UCA, yang
segera diterjemahkan oleh tRNA berarti kodon AGU sambil membawa
asam amino serine. Di dalam ribosom, metionin yang pertama kali
masuk dirangkaikan dengan serine membentuk dipeptida.Ribosom terus
bergeser, membaca kodon III. Misalkan kodon III GAG, segera
diterjemahkan oleh antikodon CUC sambil membawa asam amino glisin.
tRNA tersebut masuk ke ribosom. Asam amino glisin dirangkaikan
dengan dipeptida yang telah terbentuk sehingga membentuk
tripeptida. Demikian seterusnya proses pembacaan kode genetika itu
berlangsung di dalam ribosom, yang diterjemahkan ke dalam bentuk
asam amino guna dirangkai menjadi polipeptida.Kodon mRNA pada
ribosom membentuk ikatan hidrogen dengan antikodon molekul tRNA
yang baru masuk yang membawa asam amino yang tepat. Molekul mRNA
yang telah melepaskan asam amino akan kembali ke sitoplasma untuk
mengulangi kembali pengangkutan asam amino. Molekul rRNA dari sub
unit ribosom besar berfungsi sebagai enzim, yaitu mengkatalisis
pembentukan ikatan peptida yang menggabungkan polipeptida yang
memanjang ke asam amino yang baru tiba.3. TerminasiTahap akhir
translasi adalah terminasi. Elongasi berlanjut hingga kodon stop
mencapai ribosom. Triplet basa kodon stop adalah UAA, UAG, dan UGA.
Kodon stop tidak mengkode suatu asam amino melainkan bertindak
sebagai sinyal untuk menghentikan translasi. Polipeptida yang
dibentuk kemudian diproses menjadi protein.
gambar 1.2 proses translasisumber
http://desybio.wordpress.com/tag/2-translasi/Ekspresi GenEkspresi
gen adalah proses dimana kode-kode informasi yang ada pada gen
diubah menjadi protein-protein yang beroperasi didalam sel. Protein
ikut serta menentukan struktur sel, dan berfungsi sebagai enzim,
yang menentukan reaksi yang berlangsung didalam sel. Karena itu
dengan menghasilkan protein, gen menentukan penampakan dan perilaku
sel dan, akibatnya, menentukan penampakan dan perilaku organisme.4
Ekspresi gen terdiri dari dua tahap:1. Transkripsi, proses
pembuatan salinan RNA.2. Translasi, proses sintesis polipeptida
yang spesifik di dalam ribosomProses transkripsi DNA menjadi mRNA
dan translasi mRNA menjadi sebuah polipeptida disebut dogma sentral
(central dogma). Dogma sentral berlaku pada prokariot dan eukariot.
Namun, pada eukariot ada tahap tambahan yang terjadi di antara
transkripsi dan translasi yang disebut tahap pre-mRNA. Tahap
pre-mRNA adalah untuk menyeleksi mRNA yang akan dikirim keluar
nukleus untuk ditranslasikan di ribosom. Ekson merupakan mRNA yang
akan dikirim keluar nukleus untuk ditranslasikan, sedangkan intron
merupakan mRNA yang akan tetap berada di dalam nukleus karena
kemungkinan mRNA tersebut akan membentuk protein yang tidak
fungsional (tidak berguna) jika ditranslasikan. Intron kemudian
akan terurai kembali untuk membentuk rantai mRNA baru. Ketahui pula
bahwa beberapa kesalahan yang disebut mutasi dapat terjadi pada
proses ekspresi gen ini. Mutasi akibat kerusakan nukleotida DNA
atau dari kesalahan yang tidak diperbaiki selama replikasi dapat
ditranskrip ke mRNA menyebabkan translasi susunan abnormal dari
asam amino.
Mutasi5Mutasi dapat dibedakan menjadi dua, yaitu mutasi gen dan
mutasi kromosom. Berikut ini adalah penjelasan mengenai kedua jenis
mutasi tersebut. Mutasi gen (mutasi kecil) adalah perubahan yang
hanya terjadi pada susunan DNA dan lokusnya tidak mengalami
perubahan. Perbedaan jumlah dan jenis basa nitrogen menimbulkan
perbedaan jenis DNA. Hal ini menyebabkan terbentuknya gen yang
berbeda. Mutasi kromosom adalah mutasi yang terjadi pada kromosom.
Perubahan pada kromosom kadang-kadang diikuti oleh perubahan satu
gen atau perubahan lebih dari satu gen. Sebagian batang kromosom
dapat lepas, berpilin, letaknya terbalik, atau pindah ke kromosom
lain.
ReseptorReseptor adalah molekul protein yang secara normal
diaktivasi oleh transmitor atau hormon. Saat ini banyak reseptor
yang telah diklon dan diketahui urutan basa aminonya. Terdapat
empat jenis utama reseptor seperti yng disebut di bawah ini.1.
Agonist (ligand)-gated channel terdiri dari sub unit protein yang
membentuk pori sentral misalnya reseptor nikotin.2. G-protein
coupled receptor (reseptor yang mengikat protein G) membentuk suatu
kelompok reseptor dengan tujuh heliks yang membentuk membran.
Reseptor ini biasanya berkaitan dengan respons fisiologis oleh
secound messenger3. Reseptor inti untuk hormon steroid dan hormon
tiroid terdapat dalam inti sel dan mengatur transkripsi dan
selanjutnya sintesis protein.4. Kinase-linked receptor (reseptor
terkait-kinase) adalah reseptor permukaan yang mempunyai (biasanya)
aktivitas tirosin kinase intrinsik. Yang termasuk reeptor ini
adalah reseptor insulin, sitokinin, dan faktor pertumbuhan.
Reseptor tirosin kinase4,6A. Protein kinaseProtein kinase
merupakan enzim kinase yang dapat memodifikasi protein lain dengan
cara kimiawi yaitu dengan menambahkan gugus fosfat ke protein yang
bersangkutan (fosforilasi). Fosforilasi tersebut menghasilkan
perubahan fungsi pada protein target dengan mengubah aktivitas
enzim, lokasi sel atau berikatan dengan protein lain. Tirosin
kinase merupakan enzim yang dapat memindahkan grup fosfat dari ATP
ke residu tirosin pada protein. Tirosin kinase merupakan subgrup
kelas besar protein kinase. Fosforilasi adalah mekanisme penting
pada transduksi sinyal untuk regulasi aktivitas enzim. Tirosin
kinase dibagi menjadi dua bagian utama yaitu reseptor tirosin
kinase dan non reseptor tirosin kinase.B. Reseptor tirosin
kinaseKinase ini terdiri atas reseptor transmembran dengan domain
tirosin kinase berada di sitoplasma. Domain ekstraseluler merupakan
bagian yang berikatan dengan molekul ligan. Elemen transmembran
berbentuk helix. Domain intraseluler atau domain sitoplasma
bertanggung jawab pada aktivitas kinase untuk beberapa fungsi
regulasi. Ikatan suatu ligan pada domain ekstraseluler menyebabkan
perubahan struktural pada reseptor kinase yang akan memulai
aktivasi enzim yang ada di domain intraseluler. Contoh reseptor
tirosin kinase adalah insulin R, IGF R tipe I, EGF.Reseptor insulin
merupakan reseptor transmembran yang diaktifasi oleh insulin.
Struktur reseptor insulin terdiri atas 2 subunit dan 2 subunit .
Subunit melewati membran sel dan diikat oleh ikatan disulfida.
Reseptor insulin dikode oleh gen yang disebut gen IRS 1. Gen IRS 1
ini terletak pada kromosom 2q35 36.1 yang terdiri 2 ekson yang
mengandung 64538 basa. Kodon 927 terletak pada ekson 1. Molekul
protein IRS 1 terdiri atas 1242 residu asam amino dengan berat
molekul 131.592 kDa. Fungsi gen IRS 1 menyandi sintesis protein IRS
1 yang diekspresikan secara luas pada jaringan yang peka insulin
yaitu otot skelet, hepar, jaringan adiposa dan sel beta
pancreas.Mekanisme kerja reseptor insulin yaitu reseptor insulin
yang merupakan reseptor tirosin kinase memediasi aktivitasnya
dengan memfosforilasi tirosin pada protein di dalam sel. Protein
substrat yang difosforilasi oleh reseptor insulin termasuk protein
yang disebut IRS-1 atau Insulin Receptor Substrate 1.
Terfosforilasinya ikatan IRS-1 akan meningkatkan afinitas molekul
transporter glukosa yaitu GLUT-4 di membran luar jaringan yang
responsif terhadap insulin seperti sel otot dan jaringan lemak,
sehingga meningkatkan masuknya glukosa ke dalam sel.Kelainan pada
protein tirosin kinase akibat terjadinya mutasi gen IRS 1 yang akan
menyebabkan penyakit diabetes melitus tipe 2. Kelainan yang terjadi
berupa polimorfisme G972R gen IRS 1 yaitu terjadi substitusi antara
asam amino glisin (G) menjadi arginin (R), kedua asam amino
tersebut mempunyai struktur muatan yang berbeda sehingga
menyebabkan perubahan konformasi pada molekul IRS 1. Polimorfisme
gena IRS 1 akan mengakibatkan perubahan struktur protein IRS 1
sehingga terjadi penurunan fosforilasi IRS 1 dan penurunan
fosforilasi PI3K sehingga transport glukosa turun, sintesis
glikogen turun dan terjadilah resistensi insulin yang mengakibatkan
penyakit DM tipe 2.
Pewarisan7pewarisan sifat menjadi masalah yang serius ketika
gen-gen yang diwariskan menyebabkan kelainan atau penyakit
hereditas yang menimbulkan cacat atau kematian (pewarisan sifat
abnormal). Kelainan genetika (genetic abnormally) adalah sebuah
kondisi kelainan oleh satu atau lebih gen yang menyebabkan sebuah
kondisi fenotipe klinis atau merupakan penyimpangan dari sifat umum
atau sifat rata-rata manusia. Kelainan genetik merupakan penyebab
penyakit yang lazim, kecacatan, dan kematian pada bayi dan anak.
Kelainan genetik pada manusia disebabkan oleh mutasi gen. Kelainan
genetik yang menyangkut ketidaknormalan kromosom secara garis besar
dibagi dua yaitu kelainan pada kromosom autosom dan kelainan pada
kromosm genosom. Autosom berfungsi mengatur dan mengendalikan
sifat-sifat tubuh makhluk hidup. Kromosom ini tidak berperan dalam
mengatur jenis kelamin. Autosom terdapat pada individu jantan dan
individu betina dengan jumlah yang sama dan berpasangan (diploid).
Sedangkan Kelainan pada kromosom genosom adalah kelainan yang
tertaut pada kromosom seks. Pada manusia, istilah tertaut seks
biasanya menunjuk pada karakter-karakter yang tertaut kromosom X.
Jika suatu sifat tertaut seks disebabkan oleh alel resesif, seorang
anak perempuan akan memperlihatkan fenotipnya hanya jika dia
merupakan homozigot. Karena anak laki-laki hanya memiliki satu
lokus, istilah homozigot dan heterozigot tidak memiliki arti untuk
menggambarkan gen-gen tertaut seks. Setiap anak laki-laki yang
mendapat alel resesif dari ibunya akan memperlihatan sifat ini.
Karena hal tersebut, anak laki-laki jauh lebih banyak memiliki
kelainan-kelainan yang diturunkan oleh alel-alel resesif yang
tertaut seks dibandingkan anak perempuan.8 Pada penyakit genetik
ada kelompok penyakit yang diklasifikasikan dalam kelompok
multifaktorial karena penyakit ini ada tidak hanyamelibatkan
beberapa gen tetapi juga lingkungan, dan bagaimanainteraksiantara
gen dan lingkungan tersebut. seringkali peranan gen yang terlibat
hanya kecil dampaknya terhadap manifestasi suatu penyakit tetapi
ketika ada interaksi dengan lingkungan, manifestasi itu berdampak
besar. paling sering dijumpai di populasi contoh kasus :
kardiovaskular, diabetes, asma, obesitas, demensia, osteoporosis,
asam urat dan lain-lain.
Pembahasan kasusDari kasus diketahui seorang ibu gemuk
dinyatakan menderita diabetes melitus (DM), yang menurut hasil
pemeriksaannya, ternyata sel pankreas ibu tersebut normal sehingga
insulin tetap dibentuk, namun reseptor insulin yang terdapat pada
sel target tidak berfungsi sehingga insulin tidak dapat bekerja
pada sel target tersebut. Hal ini terjadi karena reseptor hormon
tirosin kinase (reseptor insulin) resisten terhadap insulin,
reseptor tersebut mengalami mutasi gen IRS 1 (insulin receptor
substrate 1) yaitu terjadi substitusi antara asam amino glisin (G)
menjadi arginin (R). Kedua asam amino tersebut mempunyai struktur
muatan yang berbeda sehingga menyebabkan perubahan konformasi pada
molekul IRS 1. Polimorfisme gena IRS 1 akan mengakibatkan perubahan
struktur protein IRS 1 sehingga terjadi penurunan fosforilasi IRS 1
dan penurunan fosforilasi PI3K sehingga transport glukosa turun,
sintesis glikogen turun dan terjadilah resistensi insulin yang
mengakibatkan penyakit DM tipe 2.Diabetes melitus tipe 2 sebelumnya
disebut non-insulin-dependent diabetes melitus (NIDDM) adalah
gangguan yang ditandai dengan kadar glukosa darah yang tinggi dalam
konteks resistensi insulin dan defisiensi insulin relatif.
Resistansi insulin berarti bahwa sel-sel tubuh tidak merespon tepat
ketika insulin hadir. Penyakit diabetes melitus merupakan salah
satu penyakit yang disebabkan oleh faktor keturunan, karena gen
yang sudah bermuutasi tersebut membawa sifatnya kepada
keturunannya. Penyakit diabetes melitus termasuk dalam penyakit
kelainan gen autosom, karena penyakit ini tidak terpaut kromosom
seks.KesimpulanProtein merupakan salah satu penyusun dari reseptor
hormon yang dalam sintesisnya mengalami replikasi, transkripsi, dan
translasi. Ketiga proses tersebut merupakan proses ekspresi gen
yang didalam proses tersebut dapat saja terjadi kesalahan yang
dinamakan mutasi. Mutasi menimbulkan dampak yang serius, salah
satunya yaitu membuat reseptor insulin tidak bekerja, reseptor
tersebut menjadi resisten terhadap hormon insulin. Kelainan gen ini
termasuk dalam kelainan gen autosom (tidak terpaut kromosom seks)
dan mutasi gen ini dapat saja diwariskan kepada keturunannya.
Hipotesis diterima. Daftar pustaka1. Sumardjo D. Pengantar kimia.
Jakarta: EGC; 2009.p.161-81.2. Sloane E. Anatomi dan fisiologi
untuk pemula. Jakarta: EGC; 1995.p.52-4.3. Diunduh dari
http://desybio.wordpress.com/tag/2-translasi/ tanggal 24 januari
2013.4. Marks DB, Marks AD, smith CM. Biokimia kedokteran dasar.
Jakarta: EGC; 1996.p.93, 198-9.5. Karmana O. Biologi. Jakarta:
Grafindo media pratama; 2006.p.156-62.6. Diunduh dari
http://id.shvoong.com/medicine-and-health/medicine-history/2068710-protein-reseptor-tirosin-kinase-insulin/
tanggal 25 januari 2013.7. Arvin, BK. Ilmu kesehatan anak. Jakarta:
EGC; 2006. p.382.8. Aryulina D, Muslim C, Manaf S, Winarni EW.
Biologi 1. Jakarta: Erlangga; 2006.p.165.1
