抗ＰＤ－１抗体によるがん治療の基礎と臨床応用

静岡県公立大学法人 理事長京都大学大学院医学研究科 客員教授

本庶 佑

2013台日科学技術フォーラム

トランスレーショナル医療とバイオ産業の発展

2013年 9月23日

話題

• ＰＤ－１分子の基礎

• ＰＤ－１とがんにおける基礎的な発見

• マウスからヒトへ、臨床応用と展望

PD‐1分子の基礎

免疫応答制御の原則

1. 免疫応答は抗原認識（イグニション）から始まる

2. 正の共刺激（アクセル）がないと十分な活性化

はない

3. 負の共刺激（ブレーキ）がないと暴走する

4. 免疫寛容状態（ブレーキ過剰）でいくらアクセル

を入れても応答は起こらない

副シグナルがT細胞の運命を制御する

主シグナル(抗原特異的）

副シグナル(抗原非特異的、

運命決定に関わる）

CD28：増殖 活性化CTLA‐4： 抑制ICOS： 分化ＰＤ－１：抑制(ブレーキ）

接着分子

抗原提示細胞すべての細胞、

がんなど

Ｔ細胞

樹状細胞

PD-1/PD-1リガンド経路

・ 京大で同定(1992)

・ 活性化T、Ｂ細胞、骨髄系細胞に発現

・ 末梢性免疫寛容を誘導

PD‐1 (Programmed cell death ‐1)

・ 樹状細胞・心臓・肺・胎盤・がん細胞で高発現

PD‐1リガンド (PD‐L1, PD‐L2)

・ PD‐L1 京大とＧＩの共同研究で発見（2000）

・ PD‐L2 京大とＧＩ、ハーバードの研究で発見（2001）

C57BL/6 

拡張型心筋症

NOD

自己免疫性糖尿病の悪化

MRL

心筋炎

PD‐1 KO

PD‐1 KOPD‐1 KO

腎炎 関節炎

PD‐1は、自己免疫寛容を担う分子である

PD-1ノックアウトマウスにおける自己免疫疾患Nishimura et al. Immunity（1999年）など

自己免疫素因を持つマウス

WT

BALB/c 

Day 30

Day 7

WT

HE染色

PD-1KO

PD-1欠損マウスはウイルス感染に抵抗性である

Lac Z染色

WT PD-1KO

LacZ組み換えアデノウイルス感染モデル

Iwai et al. J. Exp. Med. （2003年）

PD‐1は抗体産生に必要である

PD‐1はＣＤ４陽性Ｔ細胞の機能にも重要

Maruya et al. Gut Microbes 2013 より引用

PD‐1による免疫応答抑制の分子機構

N N

ＰＤ－１N

negative signalActivationsignal

NN

s-ss-s

s-s

α β

γ/ε δ/ε

ζ ζ

s-s

s-s

s-ss-ss-s

s-s

抗原レセプター

P

P

P

PPP

P

共レセプター

Okazaki et al. PNAS（2001年）

リン酸化酵素 SHP-2(脱リン酸化酵素）

ITSM

ZAP70

PD‐1 によるIL‐2の産生抑制が免疫寛容を起

こす

自己寛容

IL-2 IL-2PD-1-WT PD-1-KO

自己免疫

Chikuma et al. J. Immunol (2009)

PD-1

MHC

T細胞

レセプター

PD-1ligands

IL-2

抗原特異的刺激

PD‐1とCTLA‐4経路の違い

PD‐1

CTLA‐4

発現

活性化Ｔ細胞（キラー、ヘルパー）ＦｏｘＰ３+Ｔ細胞の一部活性化B細胞

活性化Ｔ細胞ＦｏｘＰ３+Ｔ細胞の一部

欠損マウスの表現型

劇的全身性自己免疫5週間で全例が死亡

限局的自己免疫Genetic backgroundに

よって重症度に相違発症が遅い

PD‐1 阻害はCTLA‐4より副作用が少ないことを示唆

基礎研究の流れ

PD-1による免疫寛容制御機構Nishimura et al. Immunity（1999年）など

新規分子PD-1の同定 Ishida et al. EMBO Journal（1992年）

Shinohara et al. Genomics（1994年）

ヒト、マウスPD-1のDNA、タンパク質、PD-1に対する抗体、PD-1と結合する各種薬剤に関する基本特許

PD-1によるキラー細胞とヘルパー細胞の制御

Ｉｗａｉ et al. (2003年）Okazaki et al. (2003年）

Okazaki et al. PNAS（2001年）Chikuma et al. J. Immunol (2009年）

がん免疫におけるPD‐1の役割

抗ＰＤ－１抗体によるがん治療の原理

活性化シグナル

攻撃

PD‐1

攻撃

通常のがん免疫応答

免疫寛容の成立

PD-1阻害による効果的な

がん免疫の成立

抑制シグナル

免疫応答の誘導はできても、時間が経つと免疫寛容が

成立する。

PD-1の阻害により免疫寛容の成立を回避する。

がん細胞

PD1リガンド

キラーＴ

がん細胞

がん細胞

PD‐1と、PD‐1リガンドの結合阻害は、

マウスで骨髄腫を抑制する

Iwai et al. PNAS（2002年）

PD-L1阻害抗体を投与

攻撃

Iwai et al. Int. Immunol. （2005年）

PD‐1の阻害抗体は

メラノーマの転移を抑制する

PD‐1の阻害は、既存の免疫療法を増強するMC38 腸がん皮下移植

Terawaki et al. J. Immunol. （2011）

IFNαを投与

ＩFNαとPD-1阻害抗体を投与

PD‐1阻害による抗がん作用の臨床応用

～ マウスからヒトへ ～

がん患者の生存率とPD-1リガンドの発現との逆相関

術後年数

生存

率

PD-L1 high (n=49)

PD-L1 low (n=21)

P=0.0164

Hamanishi et al. PNAS（200６年）

ヒト卵巣がんにおけるPD-1リガンドの発現

胎盤（コントロール）

(×200)

High expression

発現レベル強

Low expression

Serous adenocarcinoma

Clear cell carcinoma

Hamanishi et al. PNAS, 2006

発現レベル中 発現レベル弱

PD‐1リガンドの発現は、多くのがんで

予後と逆相関する

腎臓がん PD‐L1 highで予後悪 Thompson et al.  PNAS, 2004

食道がん PD‐L1 highで予後悪 Ohigashi et al. Clin Cancer Res, 2005

胃がん PD‐L1 highで予後悪 Wu et al.  Acta Histochem., 2006

尿路上皮がん PD‐L1 highで予後悪 Nakanishi et al.  Cancer Immunol. Immonother., 2007

すい臓がん PD‐L1 highで予後悪 Nomi et al. Clin. Cancer Res., 2007

黒色腫 PD‐L1 highで予後悪 Hino et al. Cancer, 2010

臨床応用の出発点

PD-1を介する免疫抑制作用を阻害することにより、免疫応答を賦活し、

腫瘍や感染症の治療を行う用途特許（2002年7月3日）

ヒト化抗ＰＤ－1抗体によるがん治療薬の開発を行うことを企業に提案

完全ヒト型抗PD-1抗体

IND（Investigation New Drug）申請が米国FDAにより承認された（2006年8月1日）。

抗体プロファイル：IgG4S228P変異型IgG4(S228P)に改変することにより、抗体を安定化し，ADCC活性を減弱。

KD = 2.6 nmol/L

ヒト免疫グロブリン遺伝子発現マウス（ゼノマウス）を用いて作製。(特許 小野メダレックス共同出願 2005年5月9日)

一般的な抗体の構造（イメージ図）

国内外の企業治験状況

国内 第1相試験（phase I,II,III）国内 第1相試験（phase I,II,III）

2009年～現在

国内企業再発・難治性固形腫瘍患者

共同研究共同研究

（2011/9/11 BMS press release）

2006年～現在

再発・難治性固形腫瘍患者(非小細胞肺がん、大腸がん、メラノーマ、腎がん、前立腺がん)

米国企業

phase I, II, III

米国 phase Ia 試験

腎細胞がんメラノーマ非小細胞肺がん大腸がん

抗PD‐1抗体投与0.3,        1 ,      3        10   mg/kg   点滴(6例)   (6例)  (6例)  (21例)

39症例

薬物動態・ 治験薬の半減期は 12‐20日間・ 治験薬の血液中T細胞への70%占拠率は、 2カ月間

有効性： 奏効率 7.7%  （CR 1 + PR 2  / total 39 ）

安全性： ２件の因果関係が否定できない重篤な有害事象（同一患者で、大腸炎と貧血）

(Brahmer et al, JCO, 2010)

米国 phase Ib 試験有効性： 全奏効率 28.8 %  CR1 + PR 20   / total 73 

投与量 (n) CR PR SD PD NE RR (%)

腎がん1 mg/kg  (2) 1 1 ‐ 5/16

(31.3)10mg/kg (14) ‐ 4 8 2 ‐

メラノーマ

1 mg/kg (16) ‐ 5 5 3 315/46(32.6)

3 mg/kg (14) ‐ 5 4 5 ‐

10 mg/kg (16) ‐ 5 1 7 3

非小細胞肺がん3 mg/kg  (1) ‐ 1 ‐ ‐ ‐ 1/11

(9.1)10 mg/kg (10) ‐ 5 5

計 (73) 1 20 26 34 621/73(28.8)

なお、前立腺がん（n=12）、大腸がん（n=6）については、CR,PR症例なし

腎細胞がんとメラノーマの奏効率は ３０％以上と高い（ASCO 2010）

（ASCO 2010）

Topalian et al. NEJM 2012 より

データ要約

296 名の患者に対し実施

CR or PR が、非小細胞性肺がん,メラノーマ,または腎細胞がんに認められた。

Cumulative response rates (全ての容量で):

18% (14 of 76 patients) among 非小細胞性肺がん, 28% (26 of 94 patients) among メラノーマ, 27% (9 of 33 patients)  among 腎細胞がん

Grade 3 or 4 の、治療関連副作用 が 14% に認められた（免疫関連肺病変による死（3名）を含む）。

Topalian et al. NEJM 2012 より

PD‐1阻害剤の効果は持続的である“Responses were durable; 20 of 31 responses lasted 1 year or more in patients with 1 year or more of follow‐up.”

From Topalian et al. NEJM 2012 より

他の免疫療法（抗CTLA‐4抗体）との併用

PD‐1 抗体CTLA‐4 抗体

第一層試験 Wolchok et al. NEJM  Jun 2, 2013 より

nivolumab and ipilimumabの併用効果53名に対し、 nivolumab and ipilimumabの同時投与33名に対し、順次投与. 

同時投与における ORR (CR&PR) ：40%.Evidence of clinical activity (conventional, unconfirmed, or immune‐related response or stable disease for ≥24 weeks：65%

同時投与において、Grade 3 or 4治療に関連した副作用は53% だが、以前に報告された単独投与と質的に差

はなく、症状は可逆的。

順次投与ではORR (CR&PR) ：40%および、18% にgrade 3 or 4の治療に関連した副作用。

Wolchok et al. NEJM  Jun 2, 2013 より

nivolumab and ipilimumabの併用効果

Wolchok et al. NEJM  Jun 2, 2013 より

治療前

治療後

（メラノーマ）許容できる副作用レベルにおける最大容量(nivolumab：1 mg/kg, ipilimumab 3 mg/kg)でのORR (CR&PR) ：53% （全例において、８０％以上のがん病変が消失）

新規のがんへの可能性を開発

～再発卵巣がんにおける医師主導治験～

卵巣がん• 卵巣がんの半数以上が進行がん

（stage III、IV期）

• 進行卵巣がんの再発率は約80％と高く、

いずれ化学療法抵抗性となり、予後不良– 5年生存率は約30％

– 10年生存率は約10％

• 薬剤感受性に考慮した化学療法– 第1選択薬は、プラチナ製剤とタキサン製剤の併用療法

– 第2選択薬は、単剤あるいは併用

トポイソメラーゼ阻害薬、アルキル化剤、抗癌性抗生物質など

– 第3選択薬以降には有効な治療法がない

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

抗癌剤治療

新しい治療戦略が求められている新しい治療戦略が求められている

京大における医師主導治験の開始

2011年～ 京大産科婦人科学教室との共同研究

がん治療シーズとしてのＰＤ－１開発の歴史

1992年 ＰＤ－１分子の発見1999年 免疫抑制レセプターとしての機能解明2002年 がん治療のシーズとなりうることを発見2003年 用途特許出願承認2006年 ヒト型抗体の特許出願2006年〜 企業での治験2011年〜 京都大学における医師主導第ＩＩ相治験2012年 ＦＤＡによるFast Track 指定（肺、腎、メラノーマ）2013年１月(米国）、６月（日本）

オーファン指定 Stage III, IV メラノーマ

PD‐1抗体治療の有効性で

明らかになったこと

1. がんの患者は免疫寛容に陥っている（ブレーキが強く入っている）

3. 免疫監視機構は有効に機能する

2. 従って免疫寛容を阻止すれば、自然の免疫監視

機構が働きすべてのがんに効く可能性がある

PD‐1抗体治療の有利な点

1. 副作用が少ない

2. 巾広いがんに有効

3. 他の抗がん治療との併用で有効性が

拡大、増強する

生命科学におけるイノベーションとは何か？

偶然のPD‐1発見から２０余年で抗がん薬が

開発された。

基礎研究の重要性

まとめ

PD‐1 分子とPD‐1リガンドの会合はＴ細胞免疫

を負に制御する。

抗体薬によって、この会合をブロックすると「免疫のブレーキ」が解除され、効果的な腫瘍免疫が活性化される。

非感受性の患者に対して、今後他の抗がん治療との併用治験が行われつつある。

謝辞

京都大学医学部産科婦人科

小西 郁生万代 昌紀濵西 潤三

本庶 研究室（過去の在籍者を含む） （探索医療センター）

清水 章

川上 浩司横出 正之

京都大学医学部付属病院

石田 靖雅縣 保年篠原 隆司

西村 泰行岡崎 拓

岩井 佳子寺脇 正剛竹馬 俊介加藤 悠

吉田 拓江 芳王 鍵Sidonia Fagarasan

京都大学医学部免疫学教室

湊 長博

石田 昌義田中 義正