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2010.11.27 第65回日本大腸肛門病学会＠浜松パネルディスカッション３『大腸癌化学療法における分子標的薬の役割と実際』
PD3‐7
わが国の大腸癌患者におけるわが国の大腸癌患者における
PD3‐7
KRASKRAS遺伝子変異率の検討遺伝子変異率の検討
石黒めぐみ１） 渡邉聡明２） 吉野孝之３） 植竹宏之４） 山崎健太郎５）
杉原健一１） 大橋靖雄６） 大腸がんKRAS観察研究会
１） 東京医科歯科大学大学院 腫瘍外科学２） 帝京大学医学部 外科３） 国立がん研究センター東病院 消化器内科４） 東京医科歯科大学大学院 応用腫瘍学４） 東京医科歯科大学大学院 応用腫瘍学５） 静岡県立静岡がんセンター 消化器内科６） 財団法人パブリックヘルスリサーチセンター
背背 景景背背 景景
KRAS遺伝子変異は、大腸癌患者の 30～40％ に認められる。
遺伝 変異が認められる場合KRAS遺伝子変異が認められる場合、
切除不能大腸癌患者に対する抗EGFR抗体薬の効果が
が得られない可能性が示唆されている。
わが国における大腸癌患者のKRAS遺伝子変異の頻度に
ついての、多数例における報告はない。
大腸癌における、背景因子とKRAS遺伝子変異の頻度に
ついての、多数例における報告はない。
関する詳細な報告はない。
KRASKRAS遺伝子検査の意義遺伝子検査の意義KRASKRAS遺伝子検査の意義遺伝子検査の意義
C t i b投与対象患者（5 000人）Cetuximab投与対象患者（5,000人）
KRAS検査未実施 実施
約40%の患者さんで効果の期待できない治療を回避
未実施 実施
（2万円/人）KRAS遺伝子検査費用： 1億円
（2万円/人）
KRAS野生型：60% （3,000人）
Cetuximabの薬剤費： 57億円Cetuximabの薬剤費： 95億円 Cetuximabの薬剤費： 57億円（64万円/人×3ヶ月）
合計： 58億円
Cetuximabの薬剤費： 95億円（64万円/人×3ヶ月）
合計： 95億円
約 億円
※本観察研究が実施された時期（2009年10月 2010年3月）は
約40億円
※本観察研究が実施された時期（2009年10月～2010年3月）は、大腸癌に対するKRAS遺伝子検査は“保険未承認”であった。
目目 的的目目 的的
本邦の大腸癌における本邦の大腸癌における
KRAS遺伝子の変異率を検討する
• 主要評価項目： KRAS遺伝子変異率（codon12, 13）
• 副次評価項目： 背景因子とKRAS遺伝子変異率の相関性別、検体採取時年齢原発部位検体の種類（手術検体／生検検体）採取時期採取部位（原発巣／転移巣）採取時の臨床病期（Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ期／異時性再発）採取時の臨床病期（ , , , 期／異時性再発）ホルマリン固定期間ホルマリン濃度
目標試料数： 5,000検体
研究方法研究方法研究方法研究方法
組織学的に腺癌と確認された大腸癌（粘膜内癌は除く）
適格基準
• 組織学的に腺癌と確認された大腸癌（粘膜内癌は除く）
• KRAS遺伝子検査のための十分量の検体が提供可能
検査用の検体
資料提供施設原発巣または転移巣の
手術標本あるいは生検標本
ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックまたは薄切切片
登録内容の連絡
測定データの提出
KRAS遺伝子検査
各自の実施手順書に従って
検査センターデータセンター
Codon12, 13領域の KRAS遺伝子検査を行う
登録状況登録状況 登録期間：2009/09～2010/03登録状況登録状況
登録 n 5 887（389 施設）
登録期間：2009/09 2010/03Data cut off：2010/04
登録 n = 5,887（389 施設）
回収不能 n=97施設依頼によるキャンセル 14
不適格症例 1
未回収 82
KRAS測定 n 5 790KRAS測定 n = 5,790ダイレクトシークエンス法 5,479
ルミネックス法 311 測定不能率：約1%
KRAS測定不能 n=58ダイレクトシークエンス法 56
ルミネックス法 2
測定不能率 約1%
ルミネックス法 2
KRAS測定可能 n = 5,732ダイレクトシークエンス法 5 423 解析対象ダイレクトシークエンス法 5,423
ルミネックス法 309
解析対象
結結 果果結結 果果Codon13( 441)
KRAS変異率KRAS MT
(n=441)
37.6%KRAS WT
KRAS MT37.6%
（n=2,155）KRAS WT
62.4%（n=3,577）
,
Codon12Codon12(n=1,714)
n KRAS野生型 KRAS変異型
全体 5,732 3,577 (62.4%) 2,155 (37.6%)
変異部位変異部位
Codon 12Codon13
1,714 (79.5%)441 (20.5%)
性性 別別 年年 齢齢年年
P=0.0011P<0.0001KRAS変異型 KRAS野生型
中央値：65歳（12～92）
変異率 P<0.0001P=0.0141
35 5%35 5%40.9%40.9% 38.1%38.1%36 6%36 6%
39.9%39.9%35.5%35.5% 38. %38. %36.6%36.6%
30.5%30.5%◆
◆ ◆ ◆
n=3,475 n=2,257 n=560 n=1,258 n=2,081 n=1,833
手術検体手術検体 生検検体生検検体採取時期術検体術検体 検検体検検体時期
n=5,364 (93.6%) n=368 (6.4%)変異率：37.7% 変異率：35.6%
変異率 P=0.0285 P=0.0524
38.8%38.8%38.6%38.6%36 6%36 6%28.2%28.2%
38.8%38.8%38.6%38.6%36.6%36.6%33.6%33.6%◆
◆ ◆
n=748 n=445 n=4,171 n=110 n=258
原発原発//転移巣転移巣 転移部位別転移部位別採取部位//転移巣転移巣 転移転移部位
変異率 N.S.
37 6%37 6% 37 6%37 6% 35 6%35 6%
51.4%51.4%
40.5%40.5% ◆37.6%37.6% 37.6%37.6%
32.4%32.4%35.1%35.1% 35.6%35.6%
◆ ◆◆
◆
n=5,258 n=474 n=216 n=74 n=37 n=45 n=70
肝 肺 局所 播種
原発巣の部位原発巣の部位巣巣P<0.0001
虫垂その他、不明
原発巣の部位の内訳※RSは「左側結腸」に分類
変異率虫垂
盲腸
上行結腸
肛門、肛門管P<0.0001 P<0.0001
横行結腸
直腸 右結腸30.3%直腸
31.7%
37 1%37 1%48.4%48.4%
横行結腸
下行結腸
直腸S状部
◆
29.3%29.3%37.1%37.1% S状結腸
◆
◆
◆左結腸37.7%
n=1,738 n=2,160 n=1,817
採取時の臨床病期採取時の臨床病期床 期床 期
Ⅰ期異時性再発
採取時の臨床病期の内訳
変異率 Ⅱ期
異時性再発
Ⅳ期
38 8%38 8%38 1%38 1%
Ⅲ期
33.1%33.1%37.3%37.3% 37.5%37.5% 38.8%38.8%38.1%38.1%
◆◆ ◆ ◆ ◆
n=166 n=814 n=1765 n=2805 n=152
検体の保存状態検体の保存状態検体の保存状態検体の保存状態N.S.
変異率(%)
ホルマリンホルマリン固定時間
ロジスティック回帰分析ロジスティック回帰分析ジスティック回帰分析ジスティック回帰分析
KRAS変異率 KRAS変異率オッズ比 95% 信頼区間
高 低オッズ比 95% 信頼区間
性別 女 VS 男 1.214 1.085 - 1.358
年齢年齢
(歳)
50 – 59歳
50歳未満
1.313 1.057 - 1.631
60 – 69歳 VS 1.382 1.127 - 1.696
70歳以上 1 409 1 145 1 73470 歳以上 1.409 1.145 - 1.734
採取時期
(年)
手術 (2006)VS 手術 (<2006)
1.150 0.896 - 1.474
手術 (2007≦) 1 188 1 005 1 403手術 (2007≦) 1.188 1.005 - 1.403
生検(2009≦ ) VS 生検 (<2009) 1.482 0.907 - 2.423
生検(＜2009) VS 手術 ( 2006) 1 003 0 751 1 341生検(＜2009) VS 手術 (<2006) 1.003 0.751 - 1.341
原発部位
右側結腸 VS左側結腸 2.207 1.931 - 2.522
直腸 1.510 1.317 - 1.730
結果のまとめ結果のまとめ結果のまとめ結果のまとめ
本邦 大腸癌における 遺伝子変異率は37 6%で本邦の大腸癌におけるKRAS遺伝子変異率は37.6%で
欧米の報告と同等であった
下記の背景因子により、変異率に差を認めた。
性別： 女 (40.9％) ＞ 男 (35.5％)年齢： 高齢になるに従って変異率が高くなる傾向 (若年例で低い)採取時期： 古い検体で変異率が低い傾向
原発部位： 右側結腸 (48.4％) ＞ 左側結腸 (29.3％)
採取部位（原発巣／転移巣）による変異率の差はなかった。
保存状況（ﾎﾙﾏﾘﾝ濃度、固定時間）による変異率の差はなかった。
