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PDTA MALATTIE GASTROENTEROLOGICHE PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE DEL DOLORE ADDOMINALE E DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari Regione Piemonte 2009 Ente Strumentale della Regione Piemonte istituito con L.R. n. 10 del 16.03.1998 A ress Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari

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PDTA MALATTIE GASTROENTEROLOGICHE PERCORSO DIAGNOSTICO

TERAPEUTICO ASSISTENZIALE DEL DOLORE ADDOMINALE E DELLE

MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari Regione Piemonte

2009

Ente Strumentale della Regione Piemonte

istituito con L.R. n. 10 del 16.03.1998

A ress

Agenzia Regionale per i Servizi Sanitari

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A.Re.S.S. Piemonte

PDTA dolore addominale e malattie infiammatorie croniche intestinali 1

SOMMARIO 1.DESCRIZIONE GENERALE DEL DOCUMENTO 1.1 committente…………………………………………………………………………………………………………. 3 1.2 il gruppo di lavoro del dolore addominale………………………………………………………………… 3 1.3 il gruppo di lavoro delle IBD…………………………………………………………………………………… 3 1.4 coordinamento dei gruppi di lavoro ………………………………………………………………………… 3 1.5 abbreviazioni usate nel testo………………………………………………………………………………….. 4 1.6 definizioni…………………………………………………………………………………………………………….. 5 1.7 premessa……………………………………………………………………………………………………………… 5 2.METODOLOGIA…………………………………………………………………………………... 9 2.1 ricerca della letteratura………………………………………………………………………………………….. 9 2.2 valutazione con metodo Agree……………………………………………………………………………….. 9 2.3 il percorso di riferimento……………………………………………………………………………………….. 10 2.4 discussione del documento……………………………………………………………………………………. 10 3.CRITERI DI ELEGGIBILITA’ E DI INCLUSIONE 3.1 criteri di eleggibilità………………………………………………………………………………………………. 11 3.2 criteri di inclusione……………………………………………………………………………………………….. 11 4. INQUADRAMENTO CLINICO 4.1 il dolore addominale……………………………………………………………………………………………… 12 4.2 IBD……………………………………………………………………………………………………………………... 14 5. LINEE GUIDA E LETTERATURA DI RIFERIMENTO…………………………………….. 20 5.1 linee guida dolore addominale………………………………………………………………………………. 20 5.2 linee guida IBD……………………………………………………………………………………………………. 20 5.3 letteratura di riferimento dolore addominale…………………………………………………………… 20 5.4 letteratura di riferimento IBD………………………………………………………………………………… 21 5.5 valutazione linee guida con metodo Agree……………………………………………………………… 22 5.6 livelli di prove scientifiche e grading delle raccomandazioni………………………………………. 24 6.PREMESSE COMUNI DEI PERCORSI DOLORE ADDOMINALE, IBD………………… 27 ALLEGATO 1 FLOWCHART “PDTA DOLORE ADDOMINALE”……………………………. 29 ALLEGATO 2 FLOWCHART “PDTA IBD”……………………………………………………… 30 ALLEGATO 3 FLOCHART “GESTIONE MORBO DI CROHN”……………………………… 31 7.IL PERCORSO DI RIFERIMENTO DEL DOLORE ADDOMINALE……………………… 32 7.1 DIAGNOSI E TERAPIA DI I LIVELLO 7.1.1 inquadramento clinico……………………………………………………………………………………….. 32 7.1.2 terapia di I livello………………………………………………………………………………………………. 32 7.1.3 visita a 3 mesi………………………………………………………………………………………………….. 36 7.1.4 visita a 6 mesi………………………………………………………………………………………………….. 36 7.2 DIAGNOSI E TERAPIA DI II LIVELLO 7.2.1 diagnostica di laboratorio-1………………………………………………………………………………. 36 7.2.2 diagnostica per immagini………………………………………………………………………………….. 37 7.2.3 rivalutazione clinica………………………………………………………………………………………….. 38 7.2.4 valutazione psicologica……………………………………………………………………………………... 39 7.2.5 terapia di II livello…………………………………………………………………………………………….. 40 7.2.6 rivalutazione clinica…………………………………………………………………………………………… 41 7.2.7 diagnostica di laboratorio-2………………………………………………………………………………… 42 8.IL PERCORSO DI RIFERIMENTO DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI 8.1 INQUADRAMENTO CLINICO 8.1.1 visita gastroenterologica…………………………………………………………………………………… 43 8.1.2 diagnostica di laboratorio e sua interpretazione…………………………………………………... 44 8.1.3 diagnostica strumentale……………………………………………………………………………………. 45 8.1.4 diagnostica istopatologica…………………………………………………………………………………. 47 8.1.5 diagnostica per immagini………………………………………………………………………………….. 48 8.1.6 visita………………………………………………………………………………………………………………. 49

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8.1.7 indicazioni alla consulenza nutrizionale………………………………………………………………. 49 8.1.8 indicazioni alla consulenza oculistica………………………………………………………………….. 51 8.1.9 indicazioni alla consulenza reumatologica…………………………………………………………… 52 8.1.10indicazioni alla consulenza dermatologica………………………………………………………….. 54 8.1.11valutazione psicologica…………………………………………………………………………………….. 55 8.2 LA RCU 8.2.1 grado di attività……………………………………………………………………………………………….. 56 8.2.2 terapia medica di I livello…………………………………………………………………………………. 56 8.2.3 terapia medica di II livello………………………………………………………………………………… 57 8.2.4 indicazioni alla terapia chirurgica………………………………………………………………………. 57 8.2.5 indicazioni nella scelta dell’intervento chirurgico…………………………………………………. 59 8.2.6 inquadramento post-terapeutico……………………………………………………………………….. 59 8.3 IL MORBO DI CROHN 8.3.1 diagnostica per immagini m. di Crohn ileocolon………………………………………………….. 59 8.3.2 dose di radiazioni nelle metodiche radiologiche………………………………………………….. 61 8.3.3 diagnosi di sede del m. di Crohn ileo-colon………………………………………………………… 62 8.3.4 grado di attività………………………………………………………………………………………………. 62 8.3.5 terapia medica di I livello…………………………………………………………………………………. 63 8.3.6 terapia medica di II livello……………………………………………………………………………….. 64 8.3.7 mantenimento della remissione di malattia……………………………………………………….. 65 8.3.8 indicazioni chirurgiche…………………………………………………………………………………….. 65 8.3.9 indicazioni alla scelta dell’intervento chirurgico………………………………………………….. 67 9.INDICATORI…………………………………………………………………………………… 68 ALLEGATO 4: LINEE GUIDA ISTOPATOLOGICHE………………………………………. 70 ALLEGATO 5: MANIFESTAZIONI EXTRA-INTESTINALI, DI INTERESSE REUMATOLOGICO…………………………………………………………. 75 ALLEGATO 6:RACCOMANDAZIONI NELLA SCELTA DELL’INTERVENTO CHIRURGICO…………………………………………………………. 81 ALLEGATO 7: RACCOMANDAZIONI NEL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEL CD………………………………………………………………………… 83

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1.DESCRIZIONE GENERALE DEL DOCUMENTO

1.1 IL COMMITTENTE Assessorato alla Tutela della Salute e Sanità- Regione Piemonte 1.2 IL GRUPPO DI LAVORO DEL DOLORE ADDOMINALE Edda Battaglia Gastroenterologo ASL AT Luciano Bertolusso MMG ASL CN2 Daniela Carretto Infermiera ASL AT Mario Grassini Gastroenterologo ASL AT Carlo Senore Epidemiologo CPO – Torino 1.3 IL GRUPPO DI LAVORO DELLE IBD Marco Astegiano Gastroenterologo AOU San Giovanni Battista di Torino Laura Bellino Presidente Associazione AMICI Teresa Teresa Cammarota Radiologo AOU San Giovanni Battista di Torino Anna Maria Costantino Dietologo AOU San Giovanni Battista di Torino Ezio David Anatomo-patologo AOU San Giovanni Battista di Torino Mauro Franzone Oculista Ospedale Oftalmico Torino Aldo Lupo MMG ASL TO5 Aldo Manca Gastroenterologo AO S. Croce e Carle di Cuneo Vittorio Modena Reumatologo Andrea Resegotti Chirurgo AOU San Giovanni Battista di Torino Daniela Ronchi della Rocca Psicologa Paola Ruscitti Infermiera IRCC Candiolo Carlo Senore Epidemiologo CPO - Torino Sandra Ubertalli Dermatologa AOU San Giovanni Battista di Torino 1.4 COORDINAMENTO DEI GRUPPI DI LAVORO Tito Soldati A.Re.S.S. Piemonte- Metodologo, Referente progetto Marco Astegiano Gastroenterologo AOU San Giovanni Battista di Torino Mario Grassini Gastroenterologo ASL AT Renata Ponti Biologo AOU San Giovanni Battista di Torino Angelo Pera Referente scientifico “Rete Regionale di

Gastroenterologia” Alla redazione del presente documento hanno collaborato il Dr. Daniele Simondi, medico in formazione specialistica, e la Sig.a Maria Rita La Torre, della segreteria organizzativa A.Re.S.S. Piemonte

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1.5 ABBREVIAZIONI USATE NEL TESTO ACRONIMO DESCRIZIONE ACG Task Force American College of Gastroenterology IBS Task Force ASR Azienda Sanitaria Regionale CD Malattia di Crohn- Crohn Desease MC Malattia Celiaca DALM

Dysplasia associated lesion or mass (Lesioni polipodi o masse con displasia)

EO Esame Obiettivo FISMAD Federazione Italiana delle Società delle malattie dell’ apparato

Digerente FOBT Fecal Occult Blood Test- ricerca sangue occulto feci con metodo

immunologico GEL Gastroenterologia HRQOL Health-Related Quality Of Life IBD/MICI “Inflammatory Bowel Disease” – Malattia Infiammatoria Cronica

Intestinale IBS SII

“Irritable Bowel Syndrome” –Sindrome dell’ Intestino Irritabile – dolore addominale

IPAA Ileo-pouch anal anastomo sis (proctocolectomia conservativa con anastomosi ileo-anale con pouch ileale)

IRA

Ileo-rectal anastomosis (colectomia totale addominale con anastomosi ileo-rettale)

LG Linee guida m.d.c Mezzo di contrasto MExI Manifestazioni extra-intestinali in corso di IBD MMG Medico di Medicina Generale PDTA Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale PHGG Parzially Hydrolyzed Guar Gum PIC Profili Integrati di cura Q Questionario RCU Retto Colite Ulcerosa RM Risonanza Magnetica SA Segnali di Allarme SIBO SIBO (Small Bowel Bacterial Overgrowth). SSRI Inibitori reuptake della serotonina TC Tomografia Computerizzata TCA Antidepressivi triciclici TPC total procto-colectomy (proctocolectomia totale con ileostomia

definitiva)

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1.6 DEFINIZIONI TERMINE DESCRIZIONE Prevalenza Probabilità a priori di malattia Incidenza Probabilità di insorgenza di nuovi casi Sensibilità di 1 test la percentuale di individui veri positivi, rispetto al totale delle

persone realmente malate. Ovvero è la percentuale di persone malate correttamente testate come positive.

Specificità di 1 test è pertanto la percentuale di individui veri negativi, rispetto al totale delle persone realmente sane. Ovvero è la percentuale di persone sane correttamente testate come negative.

Valore predittivo positivo (VPP)

è la percentuale di individui veri positivi, rispetto ai positivi totali; rappresenta cioè la probabilità che un soggetto positivo al test, sia realmente malato.

Valore predittivo negativo (VPN)

è la percentuale di individui veri negativi, rispetto ai negativi totali. VPN rappresenta cioè la probabilità che un soggetto negativo al test, sia realmente sano

Dispepsia Digestione laboriosa, sazietà precoce, dolore e pirosi gastrica Diarrea >3 evacuazioni; impellente, riflesso gastroenterico accentuato Pseudo diarrea Frequenza senza aumento del peso fecale Incontinenza fecale Perdita involontaria di gas e feci Tenesmo Stimolo all’evacuazione senza passaggio di feci 1.7 PREMESSA Uno dei principali obiettivi dell’Assessorato alla Tutela della Salute e Sanità e dell’Agenzia

Regionale per i Servizi Sanitari (A.Re.S.S.) della Regione Piemonte è quello di promuovere l’integrazione organizzativa e clinica tra le ASR nell’ottica di un miglioramento continuo della qualità, favorendo l’uniformità, la congruità e la continuità degli interventi. Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale(PDTA) è uno strumento di “Clinical

Governance” che, attraverso un approccio per processi, consente di strutturare e integrare attività e interventi in un contesto in cui diverse specialità, professioni e aree d’azione (territorio, ospedale ecc) sono coinvolte nella presa in cura del cittadino con problemi di salute. Il PDTA consente inoltre di valutare la congruità delle attività svolte rispetto alle linee guida di riferimento, agli obiettivi e alle risorse disponibili, conducendo, attraverso la misura delle attività e degli esiti, al miglioramento dell’efficacia e dell’efficienza di ogni intervento. Nel Giugno 2007 è stato avviato, a cura dell’A.RE.S.S. e su mandato della Regione

Piemonte, il progetto “Rete Regionale di Gastroenterologia”, con i seguenti obiettivi: • Eseguire un’indagine conoscitiva relativa a tutte le attività gastroenterologiche in

essere (endoscopia digestiva, attività ambulatoriali, enterostomie), indipendentemente dalla tipologia di Struttura Operativa e per tutte le sedi operative

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• Costruire una Rete Regionale di Gastroenterologia finalizzata alla riorganizzazione delle strutture e delle risorse attualmente allocate in modelli organizzativi disomogenei, estremamente variabili, nonché dispersivi.

• Definire PDTA e PIC, con particolare attenzione all’appropriatezza d’uso delle tecnologie e dei farmaci, anche attraverso la sensibilizzazione dei MMG.

La selezione delle patologie su cui sviluppare i PDTA in ambito gastroenterologico è stata basata su criteri relativi al carico assistenziale e alla variabilità nell’uso delle risorse per la gestione e il trattamento dei pazienti. Al fine di disporre degli elementi necessari alla valutazione è stata condotta un’analisi dei ricoveri con DRG medico per patologie di pertinenza gastroenterologica, relativi ai MDC 6/7, estratti dall’archivio delle Schede di Dimissione Ospedaliera della Regione Piemonte sul periodo 1/1 – 31/12 -2006 Sono stati analizzati i seguenti parametri:

• proporzione di ricoveri attribuibile a ciascuna diagnosi principale e a ciascun DRG

• proporzione di ricoveri ripetuti per lo stesso DRG, nell’arco dei 12 mesi di osservazione per ciascun DRG e per reparto di dimissione

• proporzione di casi trattati in regime di DH per DRG e reparto di dimissione L’analisi della distribuzione delle diagnosi principali di ricovero evidenzia come (tab. I ) pancreatite, epatopatie e dolore addominale rappresentino le prime 5 cause in termini di frequenza, per un complessivo 20% dei ricoveri ordinari.

TABELLA I

Codice N % cumulata diagnosi principale 5715 1834 5,6% 5,6% CIRROSI EPATICA SENZA MENZIONE DI ALCOL 5770 1399 4,2% 9,8% PANCREATITE ACUTA 5712 1296 3,9% 13,7% CIRROSI EPATICA ALCOLICA 5609 1105 3,3% 17,0% OCCLUSIONE INTESTINALE NON SPECIFICATA

78900 887 2,7% 19,7% DOLORE ADDOMINALE

La valutazione (tab.II) del carico assistenziale (proporzione di ricoveri ordinari attribuibili a specifiche patologie e proporzione di ricoveri ripetuti nell’arco del periodo di osservazione per la stessa patologia) e della variabilità osservata nella gestione dei pazienti (variazioni nella proporzione di ricoveri ripetuti per tipo di specialità del reparto e nella proporzione di ricoveri in regime di DH sul totale dei ricoveri) ha confermato che a questi gruppi di patologie è attribuibile una quota consistente dei ricoveri con DRG medico di area gastroenterologica; questi episodi di ricovero vengono gestiti con modalità e intensità di impegno di risorse molto diversificati tra i diversi reparti.

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% ricoveri in DH

% cumulativa sul totale

dei ricoveri ordinari

% sul totale

dei ricoveri ordinari

% ricoveri ripetuti

Chirurgia GEL Medicina

DRG DESCRIZIONE

10,1% 10,1% 32,6% 16,7% 36,8% 12,6% 202 CIRROSI E EPATITE ALCOOLICA

14,3% 4,2% 22,5% 1,9% 74,2% 5,7% 205

MALATTIE DEL FEGATO ECCETTO NEOPLASIE MALIGNE,CIRROSI,EPATITE

ALCOLICA,CON CC

14,5% 0,2% 19,6% 59,2% 25,0% 0,0% 200

PROCEDURE DIAGNOSTICHE EPATOBILIARI NON PER NEOPLASIE

MALIGNE

19,4% 4,9% 14,1% 3,0% 11,9% 0,8% 204 MALATTIE DEL PANCREAS ECCETTO

NEOPLASIE MALIGNE

22,0% 2,6% 12,7% 11,9% 30,6% 7,8% 179 MALATTIE INFIAMMATORIE

DELL'INTESTINO

27,4% 5,4% 12,6% 7,0% 35,3% 5,1% 208 MALATTIE DELLE VIE BILIARI, SENZA CC

30,0% 2,6% 11,2% 0,0% 9,1% 0,9% 180 OCCLUSIONE GASTROINTESTINALE, CON

CC

34,0% 4,0% 11,1% 1,3% 13,0% 1,1% 181 OCCLUSIONE GASTROINTESTINALE,

SENZA CC

37,0% 3,0% 9,7% 63,6% 87,9% 42,0% 206

MALATTIE DEL FEGATO ECCETTO NEOPLASIE MALIGNE,CIRROSI,EPATITE

ALCOLICA, SENZA CC

48,4% 11,4% 5,9% 7,4% 71,3% 7,9% 183

ESOFAGITE, GASTROENTERITE E MISCELLANEA DI MALATTIE

DELL'APPARATO DIGERENTE, ETA` >17 SENZA CC

55,8% 7,4% 4,8% 12,3% 87,5% 9,1% 184

ESOFAGITE, GASTROENTERITE E MISCELLANEA DI MALATTIE

DELL'APPARATO DIGERENTE, ETA` < 18

62,7% 6,9% 9,5% 0,9% 2,4% 1,9% 174 EMORRAGIA GASTROINTESTINALE, CON

CC

65,7% 3,0% 8,3% 9,8% 24,3% 2,5% 188 ALTRE DIAGNOSI RELATIVE ALL'APPARATO

DIGERENTE, ETA` > 17 CON CC

72,2% 6,5% 7,8% 2,2% 19,7% 1,8% 182

ESOFAGITE, GASTROENTERITE E MISCELLANEA DI MALATTIE

DELL'APPARATO DIGERENTE, ETA`>17 CON CC

76,1% 3,9% 6,5% 2,5% 16,5% 1,8% 175 EMORRAGIA GASTROINTESTINALE, SENZA

CC

81,0% 5,0% 6,1% 29,9% 78,2% 11,7% 189 ALTRE DIAGNOSI RELATIVE ALL'APPARATO

DIGERENTE, ETA` > 17 SENZA CC

82,5% 1,5% 5,3% 17,4% 46,2% 0,0% 190 ALTRE DIAGNOSI RELATIVE ALL'APPARATO

DIGERENTE, ETA` < 18

82,9% 0,4% 4,8% 3,9% 57,1% 5,1% 178 ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA,

SENZA CC

83,2% 0,3% 2,3% 0,0% 20,0% 1,3% 177 ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA, CON

CC

92,0% 8,8% 26,3% 14,6% 17,9% 4,6% 203 NEOPLASIE MALIGNE DELL'APPARATO

EPATOBILIARE O DEL PANCREAS

92,5% 0,4% 25,7% 2,5% 16,7% 0,0% 199 PROCEDURE DIAGNOSTICHE

EPATOBILIARI PER NEOPLASIE MALIGNE

95,0% 2,5% 13,6% 22,5% 37,9% 8,5% 173 NEOPLASIE MALIGNE DELL'APPARATO

DIGERENTE, SENZA CC

99,5% 4,5% 15,9% 2,1% 6,8% 1,0% 207 MALATTIE DELLE VIE BILIARI, CON CC

100,0% 0,5% 11,3% 6,3% 19,0% 4,3% 176 ULCERA PEPTICA COMPLICATA

12,6% 11,4% 45,6% 7,6% Totale

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Il dolore addominale è stato considerato in relazione alla definizione di un percorso per la diagnosi differenziale tra patologia funzionale (IBS) e organica: rappresenta un sintomo comune a molte patologie di pertinenza gastroenterologica, inclusi quadri mal definiti, raggruppati in DRG che pesano per una quota consistente dei ricoveri ordinari, ma sono inclusi tra quelli ad elevato rischio di in appropriatezza organizzativa se erogati in regime di ricovero ordinario. Anche per questi DRG il quadro piemontese mostra una ampia variabilità nella proporzione di casi trattati in regime di ricovero ordinario. La scelta di questo quadro patologico rientra quindi nell’obiettivo di promuovere l’appropriatezza d’uso delle tecnologie e dei farmaci, anche attraverso la sensibilizzazione dei MMG.

La realizzazione del presente PDTA “Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale del dolore addominale e delle malattie infiammatorie croniche intestinali”, ha lo scopo di offrire, a tutti gli operatori interessati nel processo di diagnosi e cura di tale patologia, linee di indirizzo per la gestione del paziente, anche in rapporto alla diversa gravità della patologia, con i seguenti obiettivi:

• Costruire un percorso ottimale nel processo diagnostico e terapeutico dell’intestino irritabile e delle malattie infiammatorie croniche intestinali, tale da ottenere un adeguato livello di cura in tutto il territorio regionale

• Consigliare quando inviare il paziente ad un centro di riferimento • Identificare gli attori responsabili e i rispettivi ruoli all’interno del PDTA • Identificare indicatori per verificare l’applicazione del percorso L’elaborazione di questo documento, merito del lavoro di un gruppo multiprofessionale e

multispecialistico coordinato dall’A.Re.S.S., si avvale del supporto metodologico fornito dal documento propedeutico “Raccomandazioni per la costruzione di Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali e Profili Integrati di Cura nelle Aziende Sanitarie della Regione Piemonte”.

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2. METODOLOGIA Nel realizzare il presente PDTA sono state recepite le indicazioni e sono state seguite le

tappe fondamentali specificate nel manuale “Raccomandazioni per la costruzione di percorsi diagnostico Terapeutici Assistenziali e profili integrati di cura nelle Aziende Sanitarie della Regione Piemonte”. Il piano di elaborazione del percorso ha seguito le seguenti fasi:

• Individuazione di un gruppo di esperti multiprofessionale e multispecialistico • Ricerca della letteratura scientifica con una strategia in grado di rintracciare le

evidenze scientifiche, le linee guida, le revisioni sistematiche più recenti • Valutazione delle linee guida • Definizione del percorso assistenziale, contenente le raccomandazioni derivate da

linee guida e consigli derivati dal parere di esperti del tavolo di lavoro regionale (percorso di riferimento)

• Discussione della bozza del documento con i componenti del tavolo di lavoro “Rete Regionale di Gastroenterologia”, contenente rappresentanti delle Società medico-scientifiche

• Redazione finale del documento

2.1 RICERCA DELLA LETTERATURA La ricerca della letteratura è stata effettuata in base alla seguente strategia: 1. Ricerca di linee guida in vigore 2. Ricerca bibliografica su banche dati (Studi di coorte, prospettici)

La ricerca è stata effettuata nelle seguente basi di dati e siti internet: o Pubmed o National Guideline Clearinghouse o SNLG Sistema Nazionale Linee Guida o CMA Infobase o NLH Guidelines Finder o SIGN 2.2 VALUTAZIONE DELLE LINEE GUIDA La valutazione delle Linee Guida è stata eseguita con il metodo Agree.

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2.3 IL PERCORSO DI RIFERIMENTO Il percorso di riferimento è il PDTA raccomandato e rappresenta la pianificazione logica e

cronologica degli interventi necessari e ottimizzati per la diagnosi e la terapia del dolore addominale e delle malattie infiammatorie croniche intestinali. Sono indicate come “raccomandazioni” tutte le attività, interventi o procedure supportate

da evidenze nelle linee guida e letteratura di riferimento; sono indicate come “consigli” le indicazioni derivate dal parere degli esperti e del tavolo di lavoro regionale. 2.4 DISCUSSIONE DEL DOCUMENTO La discussione del documento con i componenti del tavolo di lavoro “Rete Regionale di Gastroenterologia”, nel quale sono rappresentate le Società medico-scientifiche, è avvenuta in data 29 Settembre 2009

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3. CRITERI DI ELEGGIBILITA’ E DI INCLUSIONE 3.1 CRITERI DI ELEGGIBILITA’ I criteri individuati nella scelta del “Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale del dolore addominale e delle malattie infiammatorie croniche intestinali”, d’interesse nella costruzione di un PDTA a carattere regionale, sono i seguenti: Per il dolore addominale:

• Frequenza della patologia • Approccio diagnostico e terapeutico non codificato • Frequente accesso al DEA • elevato numero di ricoveri ordinari ad elevata probabilità di inappropriatezza (LEA)

Per le malattie infiammatorie croniche intestinali:

• Impatto di salute ed economico sulla collettività e sulla famiglia, legato alla cronicizzazione della sintomatologia, alla necessità di regimi alimentari specifici, alla possibile comparsa di difficoltà psicologiche e relazionali con compromissione della qualità della vita.

• terapia non sempre adeguata allo stadio della malattia • elevato numero di ricoveri ripetuti • frequente ricovero in ambiente chirurgico di soggetti socialmente attivi

3.2 CRITERI DI INCLUSIONE Vengono inclusi tutti i soggetti con dolore addominale e alterazioni dell’alvo da almeno 4

settimane.

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4. INQUADRAMENTO CLINICO 4.1 IL DOLORE ADDOMINALE La letteratura internazionale esprime ormai sufficiente accordo sulla definizione della Sindrome dell’intestino irritabile come malattia, disturbo, sintomatologia, correlata a situazioni funzionali, senza un substrato organico, caratterizzato da “dolore addominale ed alterazioni delle abitudini intestinali da almeno tre mesi”. E’ oggi comunemente accettato che 3 meccanismi fisiopatologici principali intervengano nella genesi dei sintomi dei pazienti affetti da IBS:

• i fattori psicologici • le alterazioni dell’attività motoria intestinale • i disturbi della percezione viscerale

Recenti studi indicano, inoltre, che fattori irritanti endo-luminali, quali la flora batterica intestinale e fattori infettivi-infiammatori, partecipano alla genesi dei disturbi motori e sensoriali intestinali presenti nell’ IBS. Gli studi epidemiologici stimano un'incidenza di malattia variabile, a seconda dei lavori, dal 10 al 20%, con un maggior interessamento dei soggetti giovani, inferiori ai 50 anni, e del sesso femminile anche se il disturbo può interessare entrambi i sessi e tutte le età. L'IBS ha un forte impatto sulla qualità di vita (HRQOL: health-related quality of life) sovrapponibile a quello di malattie croniche più diffuse (diabete, l'ipertensione, le malattie renali) con conseguenti pesanti ricadute sia economiche che sociali. Sono stati individuati tre sottogruppi prevalenti:

• IBS-D a prevalente componente diarroica, • IBS-C a prevalente componente stitica, • IBS-M forma mista

Le forme IBS-D e IBS-M sembrerebbero prevalenti, ma si può osservare nel tempo lo switch da una forma all'altra. L'IBS riveste particolare importanza per l'impatto che provoca sulla qualità di vita di molti pazienti e per le ricadute economiche che direttamente, visite, esami, terapie, o indirettamente, perdita di giorni lavorativi, costi indiretti, vengono registrate. La sindrome del colon irritabile viene descritta con un corteo sintomatologico la cui interpretazione definisce la diagnosi. Nonostante la notevole importanza epidemiologica e le linee guida prodotte, i medici assumono spesso comportamenti diagnostici e/o terapeutici scorretti, con un consumo importante di risorse. Al fine di ovviare a queste problematiche, nel corso degli anni sono stati individuati ed utilizzati alcuni criteri diagnostici (Manning, Kruise, Roma), più o meno validati dalla ricerca scientifica (tab. III). Nel presente PDTA, come da indicazione delle linee guida, si è assunto come criterio diagnostico di riferimento quello di ROMA II (tab.IV).

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TABELLA III: CRITERI DIAGNOSTICI

Manning’s criteria sensibilità 78%, specificità 72% Kruis symptoms score sensibilità 77%, specificità.89% Roma I criteria sensibilità 71%, specificità 85% Roma II – Roma III Nice Guide Lines 2008 (TABELLA 4) TABELLA IV: CRITERI DI INCLUSIONE ROMA II Presenza nei 12 mesi precedenti, per almeno 12 settimane (non necessariamente consecutive) di dolore o fastidio addominale e alterazioni dell’alvo con almeno 2 delle seguenti caratteristiche: Sintomi essenziali

• Regredisce con l'evacuazione • Insorge associato ad un cambiamento nella frequenza delle evacuazioni • Insorge associato ad un cambiamento della consistenza delle feci

Sintomi aggiuntivi • Alterata frequenza delle evacuazioni (meno di tre alla settimana o più di tre al

giorno) • Alterata consistenza delle feci (dure/caprine, poltacee/liquide) • Disturbi dell'evacuazione (sforzo, stimolo impellente, sensazione di evacuazione

incompleta) • Presenza di muco nelle feci • Gonfiore o sensazione di distensione addominale

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4.2 IBD -Definizione Con l’acronimo di IBD (Inflammatory Bowel Disease) si fa riferimento soprattutto alle due patologie note come Malattia di Crohn (CD) e Rettocolite Ulcerosa (RCU), caratterizzate dalla flogosi cronica ed incontrollata della mucosa intestinale. Tale flogosi può interessare qualunque tratto del canale gastroenterico nella CD, mentre riguarda un tratto più o meno esteso del colon nella RCU. Queste due patologie sono generalmente accettate come condizioni cliniche distinte, con differenti caratteristiche cliniche, anatomiche e istologiche. Esiste però un 10% di pazienti in cui risulta impossibile ricondurre il quadro patologico ad una definizione precisa: sono le cosiddette “coliti indeterminate”, che restano tali se non appaiono, nel decorso della malattia, gli aspetti caratteristici per una diagnosi definitiva. -Epidemiologia A livello europeo, i tassi di incidenza indicati dai vari studi variano da 0.7 a 9.8 casi su 100.000 persone per la CD e da 1,5 a 20,3 casi su 100.000 persone per la RCU, con un “gradiente nord-sud”. I tassi di prevalenza globali per il continente europeo riscontrati nei vari studi variano invece da 8,3 a 214 casi su 100000 abitanti per la CD e da 21,4 a 243 per la RCU. Attualmente l’incidenza della CD si è stabilizzata nell’Europa settentrionale, mentre continua ad aumentare in quella meridionale; l’incidenza di RCU, invece, continua ad aumentare nella maggior parte del continente. Per quanto riguarda le differenze di genere, la CD sembra essere lievemente più frequente tra le femmine, mentre viceversa la RCU sembra esserlo fra i maschi. Studi di popolazione hanno evidenziato una maggior diffusione delle IBD tra i bianchi e gli ebrei, mentre quelli effettuati su popolazioni emigrate hanno dimostrato come le differenze di incidenza spesso rilevate tra gruppi etnici diversi siano da imputare più allo stile di vita e ai fattori ambientali che ad effettive differenze genetiche. L’età di insorgenza delle IBD è in genere quella della tarda adolescenza – prima età adulta. In una revisione sistematica, l’età media alla diagnosi di CD variava tra 33,4 e 45 anni; l’età media alla diagnosi di RCU risulta invece di 5-10 anni più tardiva. Classicamente, l’età di insorgenza delle IBD è stata descritta come bimodale, con un primo picco nella seconda – terza decade di vita e un secondo più piccolo e più tardivo (non uniformemente dimostrato). -Etiologia e patogenesi Fattori Ambientali Esiste certamente una predisposizione familiare allo sviluppo di IBD. Molti studi hanno dimostrato che in un parente di primo grado di un paziente affetto il rischio di sviluppare la malattia nel corso della vita è di circa 4-20 volte più elevato che nella popolazione generale, con un rischio assoluto intorno al 7%. Negli studi condotti sui gemelli monozigoti, il tasso di concordanza per la CD va dal 37 al 58%, mentre per la RCU dal 6 al 17%, suggerendo per la CD una maggiore penetranza genetica. È stato inoltre riscontrato che all’interno di una stessa famiglia tendono a presentarsi casi di CD con caratteristiche simili per sede e andamento. Da quando per la prima volta è stata riportata l’associazione inversa tra il fumo di sigaretta e la RCU molti studi hanno confermato questo inusuale dato: i fumatori hanno un rischio di sviluppare la RCU che è il 40% di quello dei non fumatori. Anche per altre patologie spesso associate alla RCU come la colangite sclerosante primitiva e la pouchite è stata

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evidenziata una diminuzione del rischio in correlazione alla condizione di fumatore e questo suggerirebbe un effetto protettivo sistemico e non solo topico. Analogamente, gli ex fumatori hanno il 70% di rischio in più di sviluppare la RCU rispetto ai non fumatori; anche il decorso della malattia è influenzato da questa variabile, con una minor frequenza di ospedalizzazione nei fumatori. Nella CD, invece, il fumo di sigaretta è stato chiaramente identificato come un fattore di rischio e una metanalisi dei diversi studi effettuati ha evidenziato che l’incidenza della CD tra i fumatori è più che doppia che nei non fumatori. Il fumo influenza negativamente anche il decorso della CD, aumentando il rischio di recidiva post-chirurgica e la necessità di ricorrere a terapia steroidea o immunosoppressiva. L’appendicectomia sembra avere un effetto protettivo sul rischio di sviluppare la RCU. Una metanalisi di 17 studi caso-controllo ha dimostrato che l’appendicectomia si associa ad un 69% di riduzione del rischio di sviluppare successivamente la RCU. In modo simile al fumo di sigaretta, l’appendicectomia sembra influenzare, oltre al rischio di sviluppare la RCU, anche il suo decorso clinico: chi sviluppa la RCU dopo appendicectomia tende ad avere riacutizzazioni meno frequenti, minor necessità di ricorrere alla colectomia e minor necessità di terapie immunosoppressive. Gli studi effettuati invece sulla CD sembrano propendere per un aumentato rischio di sviluppare la malattia nei pazienti sottoposti ad appendicectomia, ma spesso in modo non statisticamente significativo. Molte altre variabili sono state studiate come possibili fattori di rischio per lo sviluppo di IBD (contraccettivi orali, fattori alimentari, allattamento al seno, infezioni perinatali, infezione da paramyxovirus, vaccino vivo attenuato anti-morbillo, infezione da Mycobacterium avium paratubercolosis, attività fisica, status socioeconomico, eventi stressanti), ma per nessuna di queste esistono evidenze significative (tab.V). TABELLA V: Fattori di rischio per IBD Storia familiare di IBD Fumo di sigaretta (fattore di rischio per CD, protettivo per RCU) Appendicectomia (fattore protettivo per RCU, fattore di rischio per CD?) Contraccettivi orali? Dieta ad alto contenuto di zuccheri? Dieta ad alto contenuto di grassi? Allattamento al seno (fattore protettivo?) Infezioni perinatali o nella prima infanzia? Vaccino vivo attenuato anti-morbillo? Infezione da Mycobacterium tubercolosis? Fattori Genetici Molti reperti clinici suggeriscono l’esistenza di una predisposizione genetica allo sviluppo delle IBD; tra questi ricordiamo le già citate variazioni di incidenza e prevalenza di malattia tra le diverse popolazioni, l’aumento del rischio nei familiari dei pazienti, il tasso di concordanza nei gemelli, l’associazione della CD con altre patologie geneticamente determinate (albinismo, spondilite anchilosante, sindrome di Turner, fibrosi cistica). Tuttavia, l’assenza di una semplice ereditarietà mendeliana suggerisce che siano molteplici i geni coinvolti nel predisporre il paziente allo sviluppo della malattia. Su queste basi, negli

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ultimi 20 anni, è stata studiata una larga varietà di geni. per arrivare infine all’identificazione sul cromosoma 16 del gene che è stato chiamato IBD1. IBD1 è il primo gene ad essere chiaramente associato alle IBD. In realtà, l’associazione è stata individuata solo con la CD ed è stato stimato che mutazioni di NOD2 siano presenti nel 17-27% dei casi di CD; i soggetti portatori del difetto in omozigosi sono meno del 20% dei pazienti con la malattia e, se sani, hanno un rischio di CD, soprattutto ileale, di circa il 20%. Attualmente, la scarsa sensibilità e specificità di questi marcatori genetici non supportano un loro utilizzo nella diagnosi o nella classificazione fenotipica delle IBD. Fattori Immunologici Nell’epitelio intestinale sano, la presenza di batteri intraluminali potenzialmente proinfiammatori è tollerata senza che si origini un processo di chemiotassi. È ormai chiaro che invece, nel caso delle IBD, sia presente un difetto dell’immunoregolazione mucosale, che insieme all’esposizione batterica genera la malattia. Nelle IBD, la tolleranza che normalmente contraddistingue l’interazione tra la mucosa intestinale ed i batteri commensali viene perduta, con la comparsa di una risposta immunitaria cronica. Alterazione genetiche diverse esitano probabilmente in diverse risposte immuregolatorie allo stesso batterio; è quindi probabile che in pazienti differenti siano differenti anche i ceppi batterici che innescano il processo flogistico. Nonostante molti tentativi, nessuno dei microrganismi finora indagati in correlazione alle IBD (tra essi Mycobacterium paratubercolosis, Listeria monocytogenes, Helicobacter hepaticus, paramixovirus), è stato associato all’insorgenza della patologia. Un altro elemento che pare rivestire notevole importanza nella patogenesi delle IBD è un difetto nella funzione di barriera della mucosa intestinale. In sintesi, le conoscenze attualmente disponibili sulla patogenesi delle IBD portano ad ipotizzare che sotto l’influenza di fattori ambientali, genetici, dietetici, della flora intestinale e forse di uno o più agenti patogeni non identificati, il sistema immunitario della mucosa intestinale venga impropriamente e continuamente stimolato. Questo porterebbe all’attivazione dei linfociti T, B e dei macrofagi, con conseguente secrezione di anticorpi, citochine, NO, metaboliti reattivi dell’ossigeno e di altri fattori, mediando nel complesso una forma aspecifica di danno tissutale. Quindi, sebbene il meccanismo eziologico non sia completamente chiarito, vi è la convinzione che esso implichi una profonda alterazione dei processi immunitari fisiologici, con particolare coinvolgimento di quelli che avvengono nella mucosa intestinale, un’area profondamente coinvolta, anche nel soggetto normale, in importantissime attività di difesa e di induzione di tolleranza. Le malattie infiammatorie croniche intestinali possono quindi essere considerate a tutti gli effetti malattie immuno-mediate. -Quadro clinico Alterazioni Anatomopatologiche CD La CD può interessare qualsiasi tratto del tubo digerente, dalla bocca all’ano. Il 30-40% dei pazienti presenta una malattia che interessa esclusivamente il piccolo intestino, il 40-55% ha anche una localizzazione colica e il 15-25% soltanto una localizzazione colica. Nei pazienti con interessamento del piccolo intestino, ad essere colpito è nel 90% dei casi l’ileo terminale. Nella CD le lesioni hanno una distribuzione tipicamente segmentaria, con aree indenni lungo l’intestino ammalato. Le fistole perirettali, le fissurazioni, gli ascessi e le

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stenosi sono presenti in un terzo dei pazienti. A differenza di quanto si osserva nella RCU, nella CD si riscontra un’estensione transmurale della flogosi. Le lesioni iniziali comprendono ulcere aftoidi e ascessi criptici focali con aggregati sparsi di macrofagi, che portano alla formazione di granulomi non caseosi in tutti gli strati della parete intestinale, dalla mucosa alla sierosa. Questi granulomi sono patognomonici della CD, ma si riscontrano solo nel 50% dei prelievi bioptici e dei pezzi operatori. Altre caratteristiche istologiche della CD sono gli aggregati linfoidi sottomucosi o sottosierosi, particolarmente al di fuori delle aree ulcerate, con presenza di aree intervallari prive di lesioni, e l’infiammazione transmurale associata alle fissurazioni, che penetra in profondità nella parete intestinale e porta talvolta alla formazione di tragitti fistolosi o raccolte asessuali. Alterazioni Anatomopatologiche RCU La RCU è una malattia della mucosa che colpisce solitamente il retto e si estende prossimalmente con coinvolgimento di tutto o parte del colon. In circa il 40-50% dei casi, la malattia è limitata al retto e al sigma, nel 30-40% si estende oltre il sigma e nel 20% dei casi colpisce l’intero colon. L’estensione in senso prossimale è continua, senza aree intervallari di mucosa indenne. La variabilità dell’attività macroscopica può far pensare alla presenza di aree colpite alternate a zone indenni, ma le biopsie della mucosa apparentemente normale sono di solito patologiche. La mucosa può assumere un aspetto normale nelle fasi di remissione, mentre nei casi di lunga durata appare atrofica, con perdita delle normali caratteristiche, e l’intero colon si presenta ristretto ed accorciato. Le caratteristiche istologiche sono ben correlate con l’aspetto istologico ed il decorso clinico. Il processo flogistico è limitato alla mucosa e alla sottomucosa superficiale, senza estendersi agli strati più profondi, eccetto che nella colite fulminante. Le caratteristiche istologiche principali sono la distorsione delle cripte, che appaiono bifide e ridotte di numero, e la presenza di plasmacellule e multipli aggregati linfoidi basali. Possono poi essere presenti congestione vascolare mucosa con edema ed emorragia focale ed un infiltrato infiammatorio di neutrofili, linfociti, plasmacellule e macrofagi. I neutrofili, in particolare, invadono le cripte portando alla criptite a agli ascessi criptici. La criptite si associa ad un aumentato turnover delle cellule epiteliali e ad una deplezione di cellule caliciformi mucipare. Sintomi clinici CD Il quadro clinico della CD è in gran parte espressione della localizzazione anatomica della malattia. In generale, le principali manifestazioni cliniche sono dolore addominale, diarrea, febbre, astenia e talora calo ponderale e anemia. La rettorragia è molto meno frequente che nella RCU, perché il retto è in molti casi indenne. Nelle forme coliche, diarrea e dolore sono i sintomi più frequenti. Possono poi associarsi varie complicanze ano-rettali, tra cui fistole, ascessi e ragadi, che spesso precedono l’esordio clinico della malattia. Le manifestazioni extraintestinali, soprattutto l’artrite, sono più frequenti nella localizzazione colica che in quella ileale. La CD a localizzazione ileale esordisce tipicamente in giovani adulti con storia di astenia, perdita di peso, dolore in fossa iliaca destra e diarrea; possono essere presenti febbricola, anoressia, nausea e vomito. La diarrea è spesso modesta, generalmente senza sangue visibile, senza tenesmo se non è colpito il retto. All’esame obiettivo, la dolorabilità in fossa iliaca destra è associata al reperto di una pastosità o addirittura di una vera e propria massa, dovuto alla presenza di anse intestinali adese. Abbastanza spesso la malattia esordisce in maniera acuta, simulando un attacco di appendicite che non raramente induce

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il chirurgo ad intervenire. In tal caso, si evidenzia la dilatazione dell’ultima ansa ileale, che si presenta congesta, ispessita, edematosa, e ricoperta di un essudato siero-fibrinoso, il quale è riscontrabile anche in peritoneo. Il mesentere si presenta a sua volta ispessito e i linfonodi ingrossati. Il decorso della CD è cronico e intermittente, caratterizzato da periodi di remissione e periodi di attività. I periodi di attività possono accompagnarsi ad un’estensione delle lesioni, che nel tempo può portare alla comparsa di complicanze che impongono il ricorso all’intervento chirurgico (stenosi, fistole, ascessi, perforazione). Sintomi clinici RCU I principali sintomi della RCU sono la diarrea ematica e il dolore addominale, spesso associati a febbre e calo ponderale. Nelle forme a prevalente interessamento rettale, la diarrea può non essere presente e il principale sintomo può essere il tenesmo. I reperti obiettivi sono di solito abbastanza aspecifici, con dolorabilità lungo il decorso del colon e distensione addominale. Il decorso clinico è variabile, ma la malattia, pur potendo avere lunghi periodi di remissione, ha comunque carattere recidivante. La severità dei sintomi riflette l’estensione della malattia, andando dalla proctite, con rettorragia e tenesmo, alla pancolite, con diarrea ematica grave e sintomi sistemici di squilibrio idro-elettrolitico. -Classificazione CD La classificazione di Vienna divide in sottopopolazioni i pazienti con CD, in base a criteri clinici e anamnestici ben definiti. I principali sono l’età alla diagnosi, la localizzazione di malattia e l’andamento di malattia (tab. VI). Per quanto riguarda l’età, i pazienti sono definiti A1 se la diagnosi è stata posta prima dei 40 anni, A2 se è stata posta dopo i 40 anni. L1 corrisponde ad una localizzazione di malattia nell’ileo terminale, eventualmente con coinvolgimento ciecale, mentre L2 a un localizzazione colica, L3 a una localizzazione ileo-colica e L4 a un coinvolgimento del tratto gastrointestinale superiore (indipendentemente da altre localizzazioni). In caso di interventi chirurgici, ai fini classificativi si considera la localizzazione di malattia riscontrata precedentemente al primo intervento effettuato. Secondo l’andamento di malattia, i pazienti sono poi divisi in B1 (malattia non stenosante e non perforante), B2 (malattia stenosante) e B3 (perforante, cioè con presenza di fistole intraddominali o perianali, ulcere perianali, masse infiammatorie, ascessi, anche in concomitanza con la presenza di stenosi).

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TABELLA VI : CLASSIFICAZIONE DI VIENNA DELLA MALATTIA DI CROHN

Età alla diagnosi A1 < 40 anni

A2 > 40 anni

Localizzazione L1 Ileo terminale

L2 Colon

L3 Ileo-colon

L4 Tratto gastrointestinale superiore

Andamento di malattia

B1 Non stenosante e non penetrante

B2 Stenosante

B3 Penetrante

RCU Per quanto riguarda la RCU, invece, si considera la seguente classificazione (Montreal classification.(tab. VII), in base all'estensione di malattia verificata durante un esame endoscopico. TABELLA VII: CLASSIFICAZIONE DI MONTREAL DISTRIBUZIONE DESCRIZIONE

Proctite Malattia limitata al retto

Colite sx Malattia limitata al colon distale rispetto alla flessura splenica

Pancolite Malattia che si estende prossimalmente alla flessura splenica

-Classificazione in base ad attività di malattia Sia la CD che la RCU vengono poi classificate in base all'attività di malattia. Questa informazione risulterà fondamentale per l'impostazione di una terapia adeguata (VEDI § 8.2.1; 8.3.4).

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5. LINEE GUIDA E BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 5.1 LINEE GUIDA DOLORE ADDOMINALE

1. National Institute for Health and Clinical Excellence “NICE guideline to improve the diagnosis, care and management of irritable bowel syndrome in adults. Febrary 2008; (www.nice.org o www.nice.org.uk/CG061quickrefguide.) [NICE] 2.Guidelines on the irritable bowel sindrome: mechanisms and practical management. GUT 2007;56;1770-1798 (http://journals.bmj.com) [GUT]

3.The American College of gastroenterology IBS Task Force. “An evidence based systemic review on the management of irritable bowel syndrome.” AJG 2009: vol. 104 ; S1-S35. [AIG]

5.2 LINEE GUIDA IBD

1. ECCO consensus on crohn’s disease “ European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definition and diagnosis” and “current management” Gut 2006;55;i1-i35. [ECCO, 2006]

2. ECCO consensus on UC. “ European evidence based consensus on the diagnosis and management of Ulcerative Colitis: definition and diagnosis” JCC 2007;55;i1-i62. [ECCO,2007]

3. Linee Guida SINPE per La nutrizione Artificiale Ospedaliera 2002 Parte speciale.SINPE 2002;anno 20 S5: 87-89 [SIMPE]

4. "Guidelines for the Management of Inflammatory Bowel Disease in Adults", The British Society of Gastroentrology, in Gut 2004 [GUT]

5. Strong SA et al. The Standards Practice Task Force, the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surgical management of Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1735-1746 (National Guidelines Clearinghouse: www.guideline.gov) [CLEAR,2007]

6. Cohen JL et al .The Standards Practice Task Force, the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surgical treatment of ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1997-2009. (National Guidelines Clearinghouse: www.guideline.gov) [CLEAR,2005]

5.3 LETTERATURA DI RIFERIMENTO DOLORE ADDOMINALE METODOLOGIA (cfr 1.0)

• Quaderni Scientifici A.Re.S.S. Regione Piemonte “ Raccomandazioni per la costruzione di percorsi diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA) e profili integrati di cura (PIC) nelle Aziende Sanitarie della Regione Piemonte” 2007 reperibile su www.A.Re.S.S..piemonte.it/Pubblicazioni.aspx

VALUTAZIONI LINEE GUIDA (CFR 5.5)

• AGREE Collaboration. Checklist per la valutazione della qualità di linee-guida per lapratica clinica. Area di Programma Governo Clinico, Agenzia Sanitaria Regionale Emilia- Romagna, Bologna, Settembre 2001. (www.agreecollaboration.org; www.regione.emilia-romagna.it)

LIVELLI DI PROVE SCIENTIFICHE E GRADING DELLE RACCOMANDAZIONI (cfr 5.6)

• Atkins D, Eccles M Flottorp S et al System for grading the qualità of evidence and the strength of raccomandations : Critical appraisal of existing approaches. The GRADE Working Group. BMC Health Serv Res 2004; 4(1):38.

PREMESSE COMUNI DOLORE ADDOMINALE IBD (cfr 6.0)

• Cash BD and Chey WD. Irritable bowel syndrome: an evidence-based management approach:

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case study and commentary, Journal of Clinical Outcomes Management 2002; 9(7):409-18. DOLORE ADDOMINALE INQUADRAMENTO CLINICO (CFR 4.1)

• Spiegel BM. Do physicians follow evidence-based guidelines in the diagnostic work-up of IBS? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4:296-7.

IL PDTA DI RIFERIMENTO DEL DOLORE ADDOMINALE (cfr 7.)

• Moayyedi P, Ford AC, Brandt L et al. The efficacy of probiotics in the therapy of irritabal bowel syndrome (IBS): a systematic review (abstract) Am J Gastroenterol 2008;103 (supp 1) § 481 (1230)

• American college of Gastroenterology IBS Task Force. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2009;104: s1-s35 doi:10.1038/ajg2008.122

• Pimentel M, Park S, Kong S et al. A 10-day course of rifaximin, a non-adsorbable antibiotic, produces a durable improvement in all symptoms of irritable bowel syndrome: a double-blind randomized controlled study. Gastroenterology 2006;130:A134

• Di Stefano M, Miceli E, Mazzocchi P et al. Visceral hypersensitivity and intolerance symptoms in lactose malabsorption. Neurogastroenterol Motil 2007;19:887-95

• Saad R, Chey WD. The role of breath test in clinical GI practice. Gastroenterol 2007;133:1763-6 • Vanner S. The lactulose breath test for diagnosing SIBO in IBS patients: another nail in the coffin.

Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):964-5 • Quartero AO, Meineche-Schmidt V, Muris J, Rubin G, de Wit N.Bulking agents, antispasmodic and

antidepressant medication for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003460.

• Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld P et al. Efficacy of antidepressant in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2008;103 (suppl 1):§476 (1218).

5.4 LETTERATURA DI RIFERIMENTO IBD

• Poullis A, Foster K, Northfield TC, Mendall MA. Faecal markers in the assessment of activity in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:675–81.

• Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T, et al. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:1085–91.

• Kornikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:524–34.

• Mergener K, Ponchon T, Gralnek I, et al. Literature review and recommendations for clinical application of small bowel capsule endoscopy, based on a panel discussion of International experts. Consensus statements for small bowel capsule endoscopy, 2006/2007. Endoscopy 2007;39:895-909.

• Munoz-Navas MA. Expanding role of capsule endoscopy in inflammatory bowel disease. World J Gastroentorol 2008; 14(26):4137-4141.

• Travis S, Jewell DP. Ulcerative colitis: clinical presentation and diagnosis. In : Sarsangi J, Sutherland LR. Eds. Inflammatory Bowel Disease. New York: Churchill Livingstone 2003; 169-182

• Forbes A. Clinical presentation and diagnosis of Crohn’s disease. In : Sarsangi J, Sutherland LR. Eds. Inflammatory Bowel Disease. New York: Churchill Livingstone 2003; 183-189

• Marshall JK et al Enviromment and epidemiology of inflammatory bowel disease. In: Sarsangi J, Sutherland LR. Eds. Inflammatory Bowel Disease. New York: Churchill Livingstone 2003; 17-28

• Rothfuss K S, Stange E F Herrlinger, K R. Extraintestinal manifestations and complications in infl ammatory bowel diseases World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30): 4819-4831

• Turkcapar N, Toruner M, Aydintug I, Cetinkaya H, Duzgun N, Ozden A, Duman M. The prevalence of extraintestinal manifestations and HLA association in patients with inflammatory bowel disease. Rheumatol Int, 2006, 26: 663–668

• Modena V., Amoroso A.,. Frattasio C,. Pera A,. Costantini P,. Maiocco I,. Ponti V,. Centenaro Di Vittorio C, Verme G.. Curtoni ES. HLA antigens and clinical manifestations in Crohn’s disease. Clin. Exp. Rheum.1988; 6: 221-225

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• Salvarani C, Vlachonikolis IG, van der Heijde DM, Fornaciari G, Macchioni P, Beltrami M, Olivieri I, Di Gennaro F, Politi P, Stockbrugger RW, Russel MG; European Collaborative IBD Study Group. Musculoskeletal manifestations in a population-based cohort of inflammatory bowel disease patients. Scand J Gastroenterol. 2001; 36(12): 1307- 13

• Lee Min Yap, Tariq Ahmad, Derek P. Jewell The contribution of HLA genes to IBD susceptibility and phenotype . Best Practice & Research Clinical Gastroenterology Vol. 18, No. 3, pp. 577–596, 2004

• Martin Rudwaleit, Dominique Baeten Ankylosing spondylitis and bowel disease Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 20, No. 3, pp. 451–471, 2006

5.5 VALUTAZIONE LINEE GUIDA CON METODO AGREE Le linee guida individuate sono state valutate con il metodo Agree

(www.agreecollaboration.org ): IBS

• National Institute for Health and Clinical Excellence “NICE guideline to improve the diagnosis, care and management of irritable bowel syndrome in adults. Febrary 2008; ( www.nice.org o www.nice.org.uk/CG061quickrefguide.)

AREA (NICE 2008) PUNTEGGIO Giudizio complessivo 1 Obiettivo e motivazione 12/12 Fortemente raccomandata X 2 Coinvolgimento delle parti in causa 12/16 Raccomandata (con riserva) 3 Rigore della elaborazione 28/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 13/16 Non so 5 Applicabilità 7/12 6 Indipendenza editoriale 5/8

• Guidelines on the irritable bowel sindrome: mechanisms and practical

management GUT 2007;56;1770-1798 (http://journals.bmj.com) AREA (NICE 2008) PUNTEGGIO Giudizio complessivo 1 Obiettivo e motivazione 11/12 Fortemente raccomandata X 2 Coinvolgimento delle parti in causa 12/16 Raccomandata (con riserva) 3 Rigore della elaborazione 23/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 8/16 Non so 5 Applicabilità 12/12 6 Indipendenza editoriale 6/8

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IBD

• ECCO consensus on crohn’s disease “ European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease” Gut 2006;55;i1-i35.

AREA PUNTEGGIO Giudizio complessivo 1 Obiettivo e motivazione 12/12 Fortemente raccomandata X 2 Coinvolgimento delle parti in causa 8/16 Raccomandata (con riserva) 3 Rigore della elaborazione 19/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 13/16 Non so 5 Applicabilità 5/12 6 Indipendenza editoriale 5/8

• ECCO consensus on UC. “ European evidence based consensus on the diagnosis and management of Ulcerative Colitis” JCC 2007;55;i1-i62

AREA PUNTEGGIO Giudizio complessivo 1 Obiettivo e motivazione 12 Fortemente raccomandata X 2 Coinvolgimento delle parti in causa 9 Raccomandata (con riserva) 3 Rigore della elaborazione 19 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 13 Non so 5 Applicabilità 5 6 Indipendenza editoriale 5

• BSG Guidelines Gut 2004 “Guidelines for the Management of Inflammatory Bowel Disease in Adults”, The British Society of Gastroentrology.

AREA PUNTEGGIO Giudizio complessivo

1 Obiettivo e motivazione 7/12 Fortemente raccomandata 2 Coinvolgimento delle parti in causa 7/16 Raccomandata (con riserva) x 3 Rigore della elaborazione 20/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 9/16 Non so 5 Applicabilità 4/5 6 Indipendenza editoriale 2/5

• Linee Guida SINPE per La nutrizione Artificiale Ospedaliera 2002 Parte

speciale.SINPE 2002;anno 20 S5: 87-89

AREA PUNTEGGIO Giudizio complessivo

1 Obiettivo e motivazione 11/12 Fortemente raccomandata x 2 Coinvolgimento delle parti in causa 8/16 Raccomandata (con riserva) 3 Rigore della elaborazione 21/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 14/16 Non so 5 Applicabilità 5/12 6 Indipendenza editoriale 2/8

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• Strong SA et al. The Standards Practice Task Force, the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surgical management of Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1735-1746

AREA PUNTEGGIO Giudizio complessivo 1 Obiettivo e motivazione 12/12 Fortemente raccomandata 2 Coinvolgimento delle parti in causa 5/16 Raccomandata (con riserva) x 3 Rigore della elaborazione 13/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 10/16 Non so 5 Applicabilità 4/12 6 Indipendenza editoriale 2/8

• Cohen JL et al .The Standards Practice Task Force, the American Society of Colon

and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surgical treatment of ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1997-2009

AREA PUNTEGGIO Giudizio complessivo 1 Obiettivo e motivazione 8/12 Fortemente raccomandata 2 Coinvolgimento delle parti in causa 5/16 Raccomandata (con riserva) x 3 Rigore della elaborazione 17/28 Non raccomandata 4 Chiarezza e presentazione 10/16 Non so 5 Applicabilità 3/12 6 Indipendenza editoriale 2/8

5.6 LIVELLI DI PROVE SCIENTIFICHE E GRADING DELLE RACCOMANDAZIONI Il gruppo di lavoro, che ha curato la redazione delle LG NICE, ha utilizzato il metodo GRADE per la valutazione della qualità delle evidenze disponibili in letteratura e per la definizione della forza delle raccomandazioni. Di seguito (tab. VIII) viene riportato lo schema utilizzato per la valutazione della letteratura secondo il metodo GRADE. Il grado delle raccomandazioni viene definito sulla base di una valutazione della qualità delle informazioni disponibili derivate dalla letteratura e su una valutazione il più possibile esplicita e precisa del rapporto costi benefici per il trattamento considerato. L’obiettivo del metodo è fornire queste informazioni attraverso un sistema di classificazione delle raccomandazioni semplice e chiaro, che generalmente prevede 4 livelli: fortemente consigliata, debolmente consigliato, debolmente sconsigliato, fortemente sconsigliato. Nel caso specifico di questa linea guida, le raccomandazioni sono state formulate e redatte attraverso un processo formalizzato di costruzione del consenso, sviluppato attraverso due cicli di votazioni, tra i membri del panel. Le raccomandazioni derivate da questa linea guida sono state quindi riportate nei termini in cui compaiono nel testo originale, che nella sua formulazione contiene generalmente un riferimento alla qualità dell’evidenza considerata e un’indicazione della forza della raccomandazione (positiva o negativa)

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Le altre LG prese in considerazione per l’IBS e quelle utilizzate per l’IBD sono state redatte utilizzando invece metodologie che possono essere ricondotte allo schema di Oxford, centro per EBP (tab.IX):

TABELLA VIII

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TABELLA IX

Schemi Oxford Centre for EMB. Livelli di evidenza (EL) Livello Terapia/prevenzione/eziolo

gia/danno Prognosi Diagnosi Diagnosi

differenziale/studio di prevalenza di sintomi

Analisi economica e Decisionale

1a Revisioni sistematiche (con omogeneità statistica) di RCT

Revisione sistematica (con omogeneità statistica di coorte iniziale; regole decisionali cliniche CORit validate in popolaz. diverse

Revisione sistematica con omog. Statistica, di studi diagnostici di livelloI; CDRt con studi 1b da diversi centri clinici

Revisione sistematica (con omog. Statist) di studi prospettici di coorte

Revisione sistematica (con omogeneità statistica di studi economici di livello1

1b Singolo RCT (con intervallo di confidenza ristretto)

Studio singolo di coorte iniziale con follow up >=80%; CD Rt valicato in una singola popolazione

Studio di coorte di validazione con buoni standard di riferimento ; o CDRt testato in un singolo centro

Studio prospettico di coorte con un buon follow up

Analisi basata su costi o alternative clinicamente sensibili; revisione sistematica dell’evidenza comprendenti analisi della sensibilità multi-way

1c Criterio tutti o nessuno Serie di casi del tipo tutto o nessuno

SpSins e SnNouts assolutitt Serie di casi del tipo tutto o nessuno

Analisi basata sul principio del miglior valoer o del peggior valore

2a Revisione sistematica (con omogeneità statistica di studi di coorte)

Revisione sistematica (con omogeneità statistica ) di studi di coorte retrospettivi o con gruppi di ctrl non trattati negli RCT

Revisione sistematica con omogeneità statistica di studi diagnostici di livello >2

Revisione sistematica con omogeneità statistica dei migliori studi 2b

Revisione sistematica con omogeneità statistica di studi econimoci di livello >2

2b Singoli studi di coorte(inclusi RCT di bassa qualità con follow up<80%)

Studi di coorte retrospettivi o follow up di pazienti di ctrl non trattati in 1 RCT; CDRt derivate o validate solo su un split-sample

Studio di coorte esplorativo con standard di riferimento buoni ; CORI derivata oppure valicata solo su un Split Sample o su un database

Studio di coorte retrospettivo o con un follow up scarso

Analisi basata su costi o alternative clinicamente sensibili; revisione dell’evidenza limitate a singoli studi comprendenti analisi della sensibilità multi-way

2c Studi degli esiti(outcome reserce) Studi ecologici

Studi degli esiti (outcome reserce)

Studi ecologici Studi degli esiti(outcome reserce)

3a Revisione sistematica di studi caso-controllo

Revisione sistematica dei migliori studi 3b

Revisione sistematica con omogeneità statistica dei migliori studi 3b

Revisione sistematica con omogeneità statistica dei migliori studi 3b

3b Singoli studi caso-controllo Studi non consecutivi oppure senza applicazione costante di standard di referenza

Studi di coorte non consecutivi o con popolazione molto esigua

Analisi basata su alternative o costi limitati con stime dei dati di scarsa qualità ma con analisi della sensibilità comprendenti variazioni clinicamente sensibili

4 Serie di casi (o studi di coorte e caso-ctrl di bassa qualità)

Serie di casi (o studi di coorte e caso-ctrl di bassa qualità)

Studi caso controllo , standard di8 riferimento scarsi o non indipendenti

Serie di casi o standard di riferimento obsoleti

Mancanza di analisi della sensibilità

5 Opinione di esperti senza un esplicita valutazione critica della letteratura o basata sulla fisiologia Banch research o first principle

Opinione di esperti senza un esplicita valutazione critica della letteratura o basata sulla fisiologia Banch research o first principle

Opinione di esperti senza un esplicita valutazione critica della letteratura o basata sulla fisiologia Banch research o first principle

Opinione di esperti senza un esplicita valutazione critica della letteratura o basata sulla fisiologia Banch research o first principle

Opinione di esperti senza un esplicita valutazione critica della letteratura o basata sulla fisiologia Banch research o first principle

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI (GR)

A- studi coerenti di livello 1 B- studi coerenti di livello 2 o 3 oppure estrapolazioni da studi di livello 1 C- studi di livello 4 oppure estrapolazioni di studi di livello 2 o 3 D- evidenza di livello 5 oppure studi problematicamente incoerenti o inconcludenti di qualsiasi livello

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6. PREMESSE COMUNI DEI PERCORSI DOLORE ADDOMINALE ED IBD

I componenti del gruppo di lavoro dei PDTA “dolore addominale” e “IBD”, riconoscendo i criteri di inclusione comuni ad entrambe le patologie, hanno ritenuto opportuno riunire i due PDTA un unico documento. E’ stata posta particolare attenzione alle probabilità di “rischio di patologie funzionali” del paziente che si presenti all’osservazione del MMG con dolore addominale e disturbi dell’alvo da più di 4 settimane. I criteri clinici alla base dello svincolo decisionale per l’avvio dei PDTA per sospetto dolore addominale o IBD sono basati sull’evidenza, a breve termine (4 settimane), della presenza o assenza dei criteri di inclusione Roma II e di sintomi di allarme valutati mediante un questionario ridotto di facile fruizione. Le premesse comuni dei due PDTA sono sintetizzati nella tab. IX. TABELLA X Sintomi presenti criteri Roma II assenti Lungo tempo insorgenza recente fluttuante Storia naturale progressivo Assenti Segnali di allarme e

questionario sintomi presenti

Presenti Altri sintomi funzionali assenti

Alta probabilità di IBS

Alto rischio di patologia organica

PERCORSO TERAPEUTICO di I e II livello

Test diagnostici di Laboratorio e/o strumentali

Premesse sull’utilità dei Test diagnostici di laboratorio nel Dolore Addominale L’utilizzo di test diagnostici nel sospetto di IBS è ancora controverso, tuttavia la letteratura scientifica ha dimostrato che, nel caso si prenda in considerazione la necessità di utilizzare dei test diagnostici, deve essere valutata l'incidenza della patologia sospettata. Qualora questa sia bassa il test potrebbe non essere utile sia dal punto di vista diagnostico che del corretto uso delle risorse. A tal fine è importante valutare la differenza di prevalenza delle patologie interessate nella diagnostica differenziale tra i pazienti sani e quelli affetti da IBD.

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TABELLA XI: PREVALENZA DI MALATTIE ORGANICHE IN PZ. CON SINTOMATOLOGIA SUGGESTIVA PER IBS MALATTIE ORGANICHE IBS (%) POPOLAZIONE GENERALE (%) COLITI/IBD 0,51 – 0,98 0,3 – 1,2 CANCRO COLON RETTO 0 – 0,51 0 – 6 MALATTIE TIROIDEE 4,2 5 – 9 INFEZIONI GASTROINTESTINALI 0 – 1,5 NA MALATTIA CELIACA 3,6 0,7 INTOLLERANZA AL LATTOSIO 38 26 L'analisi della tab. XI riassume i principali lavori della letteratura scientifica accettati nella costruzione delle linee Guida di riferimento (NICE 2008) ed evidenzia come non ci siano differenze significative di incidenza per IBD, cancro del colon retto e malattie tiroidee tra pazienti sani e pazienti affetti da IBS (Cash 2002). Ci sono invece evidenze della letteratura di una maggiore incidenza della malattia celiaca e dell'intolleranza al lattosio nei pazienti con IBS. Molto controversi rimangono invece i rapporti ipotizzati tra IBS e SIBO (Small Bowel Bacterial Overgrowth).

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7. IL PERCORSO DI RIFERIMENTO DEL DOLORE ADDOMINALE

In seguito all’analisi delle linee guida e della letteratura di riferimento, viene di seguito descritta la pianificazione della sequenza logica e cronologica di tutti gli interventi diagnostici e terapeutici del paziente con sospetto e diagnosi di dolore addominale, mantenendo l’obiettivo dell’appropriatezza delle prestazioni. Il percorso di riferimento, che individua i ruoli e le responsabilità dei processi, è

rappresentato graficamente in 1 diagramma a matrice (allegato 1). 7.1 DIAGNOSI E TERAPIA DI I LIVELLO 7.1.1 Inquadramento clinico Nel paziente con dolore addominale e alterazioni dell’alvo da >4 settimane, l’anamnesi, l’attenta analisi dei sintomi valutati con apposito questionario, associata alla ricerca di segni e/o sintomi d'allarme (tab. XII), come indicato dai criteri Roma II (tab.IV) permette di ottenere una diagnosi di IBS con una buona sensibilità e specificità (tab. X). Sono fattori indicativi di IBS:

• la negatività dei parametri dell’anamnesi • la corrispondenza ai criteri di Roma II • l’assenza dei segni e sintomi d’allarme

La positività dei parametri previsti nell’anamnesi aumenta il rischio di avere una patologia organica. 7.1.2 Terapia di I livello Se il paziente non presenta segni/sintomi di allarme e corrisponde ai criteri di Roma II, è raccomandabile un primo approccio terapeutico empirico mirato al controllo dei sintomi/sintomo prevalente. Infatti vi è ormai accordo che l’IBS possa essere considerata come una condizione multifattoriale a bassa probabilità complessiva di associazione a patologia organica.

Alimentazione:

Le LG NICE 2008 hanno evidenziato due Studi randomizzati, tre review e 43 studi non randomizzati. Non ci sono dati sufficienti per dimostrare una correlazione stretta tra specifici alimenti e l’IBS. Non ci sono evidenze che la valutazione di allergie alimentari attraverso test allergometrici o le diete di privazione abbiano un effetto positivo sulla malattia

����Le LG sconsigliano l’uso routinario di diete di privazione. Consigliano di effettuare interventi di educazione del paziente a seguire una dieta varia, povera di grassi e carboidrati a rapido assorbimento, con riduzione dell’introito di caffè e the e di alimenti che peggiorano la distensione addominale.

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TABELLA XII: INQUADRAMENTO CLINICO

����Nel caso si ritenga che la dieta sia una dei principali fattori implicati nella sintomatologia si raccomanda l’intervento del dietologo per evitare sbilanciamenti alimentari.

E’ comune l’uso delle fibre o delle sostanze formanti massa nel trattamento dell’IBS con l’intento di regolarizzare la funzione intestinale ed i sintomi addominali, ma le evidenze della letteratura sono scarse. Le LG di riferimento riportano i dati relativi a 20 studi con non meno di 4 settimane di trattamento e variano per la tipologia delle fibre in analisi e raccomandano che il MMG indaghi sull’uso delle fibre nel paziente con IBS modulandone l’uso in base alla differenziazione nelle diverse categorie di IBS (IBS-C, IBS-D) e valutando gli effetti sui sintomi. Se si valuta la necessità di un aumento delle fibre si raccomanda l’uso di fibre solubili (psyllium, PHGG) Il Guar PHGG ha mostrato in trial clinici un miglioramento dei sintomi nell’IBS sia di tipo D che di tipo C, quindi sia con diarrea sia con stipsi prevalente, con miglioramento del dolore addominale.

����I pazienti devono essere scoraggiati dall’usare fibre insolubili (es. crusca), su cui non vi sono studi controllati. Non si sono ottenuti risultati positivi con l’uso della crusca che in molti casi determina effetti collaterali come distensione addominale, meteorismo, flatulenza.

����Solo lo Psyllium (Hispagula) ha dimostrato una certa efficacia [AJG, 2C]. ����Le evidenze disponibili sono indicative di un possibile effetto positivo del Guar PHGG, ma non sono ancora confermate [AJG, 2C].

ANAMNESI Età <50 Familiarità per patologie organiche colo-rettali Patologie concomitanti (malattie tiroidee, cardiovascolari, malattie psichiatriche, traumi, chirurgia addomino-pelvica, Radioterapia ) Farmaci (lansoprazolo, ticlopidina, anoressizzanti, fitoterapici, Lassativi, Antidiarroici) Comportamenti a rischio (tossicodipendenza, abitudini sessuali ecc.) Viaggi recenti ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SEGNI E SINTOMI DI ALLARME

1. sanguinamento rettale 2. febbre > 38°C 3. calo ponderale > 10% peso abituale negli ultimi sei mesi 4. anemia sideropenica 5. tumefazione/massa addominale

6. Cambiamento delle abitudini/frequenza dell’alvo da più di 6 settimane

------------------------------------------------------------------------------------------------------------ QUESTIONARIO ridotto

1. Durata nel tempo e tipologia del dolore addominale? 2. Quante evacuazioni ha al giorno? notturne? 3. Nella famiglia ci sono soggetti con cancro colon e/o IBD?

4. Ha altri sintomi? (cfr. sintomi aggiuntivi Roma II)

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Terapia Farmacologica Un ampia letteratura scientifica è stata revisionata nella formulazione delle LG di riferimento. La revisione è stata effettuata per le seguenti categorie di farmaci:

• Probiotici e prebiotici (con diversi batteri a diversa numerosità e per tale motivo con studi non confrontabili) [NICE].

• Antispastici (23 studi) • Lassativi (1 cochran review + 2 studi 2007) • Antimotilità (22 studi) • Antidepressivi (1 Cochran review + 6 studi)

Diversi farmaci antispastici sono stati studiati per la terapia della sintomatologia dolorosa addominale da IBS: ottilonio, trimebutina, cimetropio, ioscina, pinaverio. Tra tutti la ioscina sembra avere un effetto positivo anche se non si ritrovano evidenze significative per il suo uso.

L’uso di antispastici deve essere preso in considerazione ma deve essere accompagnato da adeguata valutazione della dieta e dello stile di vita.

����Non c’è evidenza di efficacia per trattamenti prolungati poiché sono limitati i dati per la sicurezza anche se gli effetti collaterali sono di scarsa rilevanza: secchezza delle fauci, vertigini e visione sfocata.

�non ci sono evidenze di efficacia per l’olio di menta.

Gli studi relativi a farmaci antimotilità sono estremamente eterogenei. Solo la loperamide è stata sufficientemente valutata con studi randomizzati. La revisione bibliografica effettuata dalle LG di riferimento ha evidenziato 22 studi eleggibili nella formulazione delle raccomandazioni. Sette studi somministrano Loperamide in episodi acuti o come terapia di mantenimento e presentano un gruppo di controllo. L’analisi economica effettuata nelle LG evidenzia la loperamide come unico farmaco efficace nei trattamenti a lungo termine e pertanto con adeguato rapporto costo-beneficio. La metanalisi effettuata evidenzia che:

�Nelle forma IBS-D la Loperamide si è dimostrata efficace nella riduzione degli episodi di diarrea e nell’aumento della consistenza delle feci, ma non si è dimostrata efficace nel controllo del dolore addominale e dei sintomi da IBS.

�La loperamide deve essere considerata come prima scelta tra i farmaci antimotilità

L’uso di pro-biotici è stato valutato dalla LG di riferimento sulla base dei dati di 31 studi che soddisfacevano i criteri di inclusione per la review. La revisione evidenza che l’efficacia dei pro-biotici è variabile e può dipendere da diversi fattori quali, tipo, dose e modalità di somministrazione. Una più recente review eseguita su 1668 pazienti evidenzia risultati simili in termini di variabilità. D’altra parte Lactobacillis e Streptococcus non hanno dimostrato efficacia, il Bifidobacterio sembrerebbe avere effetto nel migliorare i sintomi da IBS, le combinazioni di probiotici hanno dimostrato la capacità di migliorare i sintomi da IBS.

Dieci studi hanno confrontato probiotici verso placebo, di cui sei studi hanno mostrato un miglioramento globale soggettivo, ma la metanalisi di questi studi ha mostrato una

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significativa eterogeneità, che emerge dalle metanalisi degli studi che comparano combinazioni di diversi probiotici e dosaggi diversi.

Dalla grande quantità di studi, comunque, si evidenzia che l’uso di probiotici dà un miglioramento globale soggettivo rispetto al placebo, in maniera dipendente dal tipo e dal dosaggio [NICE]

����Nell’insieme non ci sono sufficienti evidenze per raccomandare l’uso di pro-biotici , le LG di riferimento raccomandano tuttavia di informare i pazienti che se decidono di farne uso è necessario rispettare le raccomandazioni specifiche del prodotto e di prolungare il trattamento per almeno 4 settimane.

La terapia con antibiotici non assorbili non è stata valutata nella formulazione delle LG di riferimento data la scarsità di bibliografia scientifica. Le evidenze attuali si basano essenzialmente su opinioni degli esperti e studi presentati in sedi scientifiche ma non ancora oggetto di pubblicazione. Allo stato attuale vi sono evidenze sull’utilizzo di rifaximina nella SIBO, ma solo dati preliminari, non conclusivi su correlazione SIBO-IBS e, soprattutto, sull’utilizzo di rifaximina e IBS. I dati preliminari sono revisionati nella review del AJG 2009. La terapia di breve termine con antibiotici non assorbibili ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo sia per i sintomi addominali che per il meteorismo. Studi RCT hanno dimostrato l’efficacia della rifaximina nel trattamento della sintomatologia IBS-like. La rifaximina si è dimostrata efficace nel trattamento dei sintomi e del meteorismo alla dose di 400 mg x 3 x 10 giorni. Il trial RCT di più grosse dimensioni (388 pazienti) eseguito su pazienti con IBS-D ha dimostrato un miglioramento del sintomo diarrea nei pazienti trattati con rifaximina rispetto ai trattati con placebo.

����I dati disponibili sono molto preliminari e insufficienti a formulare una raccomandazione per l’uso. [NICE].

I lassativi possono essere distinti in: formanti massa, irritanti e osmotici. I formanti massa richiedono grandi quantità di liquido per evitare di incorrere in complicanze di tipo subocclusivo. I lassativi irritanti sono spesso efficaci ma provocano crampi addominali. I lassativi osmotici necessitano di adeguata presenza di acqua e possono essere anche utilizzati per via rettale. Un solo studio di piccole dimensioni e su pazienti adolescenti con IBS-C ha testato il PEG (polietilenglicole) evidenziando un miglioramento della frequenza e dei movimenti colici, senza però dimostrare una capacità nel ridurre il dolore addominale. I Sali inorganici sali di magnesio) e il polietilenglicole che agiscono con meccanismo osmotico, sono preferibili a lattulosio e sorbitolo, in quanto danno meno flatulenza. Uno studio randomizzato, controllato in pazienti con stipsi cronica, ha dimostrato una maggiore efficacia e tollerabilità del lattulosio con minor flatulenza [NICE].

�L’uso di polietilenglicole può essere raccomandato nei pazienti con IBS-C per incrementare il numero delle evacuazioni, mentre si dovrebbe sconsigliare l’uso di lattulosio [NICE].

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7.1.3 Visita a 3 mesi Il paziente viene rivalutato clinicamente con particolare attenzione alla compliance, alla terapia, alla modifica dei sintomi, all’eventuale comparsa di segni/sintomi di allarme (TABELLA XII), con riverifica dei criteri di Roma II. Il cambiamento sfumato dei sintomi nell’ambito di una concordanza persistente ai criteri di Roma II, in assenza di segni/sintomi di allarme, rappresenta un momento tipico dell’IBS, che nell’ambito dei criteri stessi, può mutare da una forma all’altra (da IBS-D ad IBS- C ecc., cfr classificazione clinica IBS, basi fisiopatologiche, criteri di Roma II). 7.1.4 Visita a 6 mesi Vedi § 7.1.3 7.2 DIAGNOSI E TERAPIA DI II LIVELLO 7.2.1 Diagnostica di laboratorio-1 Alla diagnostica accedono i pazienti che al momento dell’inquadramento clinico (7.1.1), alla visita a 3 mesi (7.1.3) o a quella a 6 mesi (7.1.4) non hanno corrispondenza ai criteri di Roma II, non hanno risposto alla terapia di I livello. Attualmente non sono utilizzabili marcatori biologici diagnostici per IBS. D'altra parte è presente, con un peso importante, sia per aspetti etici che medico legali, la necessità da parte del medico di eseguire una corretta diagnosi differenziale tra l'IBS, un disordine funzionale assolutamente benigno, e la presenza di patologie importanti, talora anche a prognosi infausta: il cancro del colon retto, le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, etc. In base ai dati riportati in tab. X, relativi all’incidenza della patologia in oggetto, le linee guida propongono le seguenti indicazioni.

• Gli esami ematochimici

dall’analisi effettuata nella formulazione delle LG NICE non si evince utilità nell’utilizzo dei test diagnostici in pazienti con sintomatologia compatibile con IBS. Sono stati oggetto di metanalisi i seguenti tests: emocromo, PCR, VES, funzionalità tiroidea (T3,T4, TSH), parassitologico feci, hydrogen breath test, marcatori celiachia, con conseguente formulazione delle raccomandazioni di seguito elencate .

�Sebbene ci siano modeste evidenze sull’utilità dei test ematochimici di infiammazione (emocromo, PCR, VES), l’analisi del Gruppo di lavoro per le LG NICE concorda che, in considerazione del loro modesto costo, la loro esecuzione possa fornire un vantaggio in termini di costo/benefici come supporto alla diagnosi positiva di IBS.

�L'esecuzione di tutti gli altri esami ematochimici, soprattutto indirizzati allo studio della funzionalità tiroidea, e degli esami delle feci con ricerca di parassiti fecali, non trovano indicazione nei pazienti con IBS senza sintomi d'allarme [ NICE]

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• Marcatori di celiachia

Sono descritte in letteratura evidenze di una maggiore incidenza di malattia celiaca nei pazienti con IBS D-M rispetto alla popolazione sana. Le linee guida evidenziano un possibile vantaggio in termini di costo/beneficio e un possibile miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita nei pazienti testati per la celiachia rispetto al gruppo di pazienti non testati. Questi pazienti rientrano pertanto nel gruppo dei pazienti sintomatici con sospetto o rischio di malattia celiaca e per quanto concerne l’esecuzione dei test di screening rientrano nel percorso stabilito dal PDTA della malattia celiaca (cfr PDTA Malattia Celiaca 6.1.1). ����nei pazienti dei sottogruppi IBS-D e IBS-M viene pertanto raccomandata la sola esecuzione del dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi di classe IgA (tTG-IgA) che devono essere dosati con metodo ELISA ED UTILIZZANDO L’ANTIGENE UMANO. In caso di deficit di IgA dovrà essere eseguita la ricerca degli anticorpi anti- tTG di classe IgG. [NICE; PDTA MC 6.1.1]

• Hydrogen Breath test per intolleranza al lattosio

Solo due studi randomizzati sono stati presi in considerazione dalle LG per la valutazione dell’intolleranza al lattosio mediante l’hydrogen Breath Test senza riscontro di un effettiva utilità in termini di cost–effective nel suo utilizzo. Tuttavia recenti studi eseguiti su pazienti con IBS hanno evidenziato una positività al Lattosio BT del 35% con una maggiore prevalenza nei soggetti con IBS rispetto ai soggetti sani. Pur non esistendo evidenze certe della relazione tra IBS ed intolleranza al lattosio si può ipotizzare una maggiore reattività sintomatica all'intolleranza al lattosio nei pazienti con IBS [AJG 2009].

����In base a questi dati non ci sono elementi sufficienti per raccomandare l’esecuzione del lattosio BT, tuttavia si suggerisce di ricercare con attenzione una relazione tra l'ingestione di lattosio ed i sintomi da IBS [NICE].

����Qual’ora persistesse il dubbio di un rapporto di questo tipo si può considerare l'esecuzione di lattosio BT [GUT].

• Breath test per diagnosi di SIBO

I dati presenti in letteratura non sono conclusivi sul possibile ruolo patogenetico della SIBO nella genesi dell'IBS. Recenti studi infatti sostengono al contrario che il Breath test al lattulosio non è in grado di discriminare tra pazienti sani e pazienti con IBS.

�In base a questi dati non ci sono elementi sufficienti per raccomandare di routine il test per la diagnosi di SIBO in tutti i pazienti con IBS. [AJG 2, B]

IN SINTESI SI CONVIENE DI ESEGUIRE: EMOCROMO, PCR, VES 7.2.2 Diagnostica per immagini

le LG Nice 2008 hanno arruolato 4 studi randomizzati. I dati evidenziano che la diagnostica per immagini eseguita su pazienti con IBS senza sintomi d'allarme non si è dimostrata capace di identificare elementi patologici correlabili con la sintomatologia clinica. La più recente review del 2009 (AJG 2009) conferma il dato riportando tre

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studi con 636 pazienti con IBS, che sono stati sottoposti ad indagini per immagini, colonscopia, Rx Clisma opaco, evidenziando un'incidenza di patologia organica dell'1,3%.

����Non viene pertanto raccomandato l'uso delle indagini per immagini nei pazienti con IBS senza sintomi d'allarme [NICE; AJG, 1, B] 7.2.3 Rivalutazione clinica Dovrà essere eseguita un’approfondita valutazione clinica e la raccolta dei dati come da questionario in tab. XIII, verificando la persistente conformità ai criteri di Roma II. -Se i dati di laboratorio sono negativi e il paziente non ha ancora eseguito una terapia di I livello, viene trattato per 3 mesi con terapia di I livello (7.1.2) e segue il PDTA come sopra descritto. -Se i dati di laboratorio sono negativi e il paziente ha già eseguito la terapia di I livello e non ha evidenza di aumentata probabilità di patologia organica, viene trattato per 3 mesi con terapia di II livello (7.2.5). -Se i dati di laboratorio risultano patologici, il paziente ha <50 aa con sintomi/segni di allarme o > 50 aa, viene immediatamente inviato all’esecuzione di pancolonscopia.

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TABELLA XIII: Questionario completo-Dettaglio sintomi

1. Consistenza delle feci: �molto dure �dure �normali �molli �semiliquide �liquide 2. Sangue nelle feci �no �sì, alla fine dell'evacuazione �sì, commisto alle feci �sì, solo sangue 3. Frequenza del dolore addominale: �1 volta a settimana �2-3 volte a settimana �più di 2-3

volte a settimana �notturno 4. Sede del dolore: �localizzato (dove?) �diffuso 5. Il dolore:

o interferisce con le attività abituali sì no o causa una riduzione dell'attività abituale sì no o costringe ad interrompere le attività abituali sì no o costringe a stare a letto sì no

6. Altri disturbi: o bruciori allo stomaco sì no o digestione lenta sì no o gonfiore addominale sì no o eruttazioni sì no

7. Sintomi sistemici: o dimagrimento (oltre il 5% del peso abituale in 3 mesi) sì no o febbre sì no o dolori articolari sì no o ascessi o fistole anali sì no o disturbi oculari sì no o malattie dermatologiche sì no o aftosi orale sì no

8. Viaggi all'estero recenti: sì no 9. Aspetti psicologici:

o ogni quanto tempo controllo del peso o pregressa storia di episodi di anoressia o bulimia o traumi emotivi che hanno preceduto l’insorgenza della sintomatologia o ricorrenza ordinata del sintomo o collegamento simbolico, prodotto spontaneamente dal paziente, del disturbo a particolari

situazioni emotive. o reazione all’insorgenza del sintomo: adeguata/eccessiva/indifferente/

sottovalutata/sopravalutata o iperinvestita. o precedenti episodi o presenza attuale di disagio emotivo

7.2.4 Valutazione psicologica I fattori psicosociali sono parte integrante delle modalità con le quali le persone vivono l’esperienza di malattia e interpretano i sintomi; tali modalità influenzano sia il comportamento del paziente sia le risposte ai trattamenti. Gli effetti sulle funzioni gastrointestinali causati da risposte emozionali e psicologiche sono ben documentate in letteratura. In particolare viene ovunque sottolineato come parte dell’effetto dello stress possa tradursi nell’acuirsi di sintomi simili a quelli delle IBS, o nella vigilanza eccessiva verso fenomeni somatici tipici dell’ansia e della depressione. Qualora la consultazione dello psicologo non avvenga nelle fasi iniziali della diagnosi e del trattamento, su consiglio dei curanti o richiesta dei pazienti, la valutazione psicologica si situa nella fase dell’approccio diagnostico di II livello, da applicarsi all’inizio della terapia per monitorare la compliance all’eventuale utilizzo di antidepressivi triciclici e ricaptatori della serotonina o da applicarsi ai casi refrattari alle terapie di I e II livello.

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La valutazione è finalizzata alla diagnosi; essa prevede un 1° colloquio, conoscitivo e anamnestico, la somministrazione del test di Rorschach, l’autosomministrazione della Scala MMPI-2, il colloquio di restituzione al paziente dei risultati dei test (Percorso psicodiagnostico maggiormente utilizzato nell’ambito delle Consulenze Tecniche in Medicina legale). Conclusa la fase diagnostica lo Psicologo sarà in grado di indicare quali pazienti necessitano di trattamento, in quanto portatori di personalità a rischio per IBS/IBD (tendenze psicosomatiche, tratti di personalità isterico/istrionici, esiti post-traumatici, comportamenti iperadattati con tratti coartati – extratensivi, ecc). Se si rendesse necessario il trattamento, le Linee Guida di Efficienza ed Efficacia indicano: non meno di 12 sedute di Psicoterapia, con cadenza settimanale per una durata di 3 mesi. Le Linee Guida NICE indicano,infatti, la psicoterapia come trattamento idoneo a ridurre la sofferenza e i sintomi e a migliorare la qualità di vita dei pazienti. Esistono diversi trattamenti psicoterapici in grado di offrire ai pazienti affetti da IBD/IBS l’opportunità di elaborare il proprio vissuto della malattia e dei sintomi, nonché di individuare strategie di adattamento che migliorino la qualità di vita nel suo complesso. La psicoterapia deve avere come obiettivo prioritario la riduzione dello stress. Le linee guida NICE indicano i seguenti trattamenti:

- Biofeedback (gruppo di tecniche finalizzate al monitoraggio di processi fisiologici, con ausilio audiovisivo per mostrare ai pazienti aspetti inconsci del proprio funzionamento corporeo);

- Terapia cognitiva (psicoterapia relazionale finalizzata all’aumento di consapevolezza, da parte del paziente, di propri schemi di pensiero disadattivi e introduzione di nuovi schemi)

- Training autogeno, ipnositerapia e in generale tecniche che prevedano il rilassamento corporeo.

Completati trattamento e monitoraggio, lo Psicologo può indicare con una certa verosimiglianza quali pazienti sono affetti da IBS (quindi da seguire in follow up) e quali invece necessitano di trattamento gastrenterologico specialistico. Allo stato attuale delle nostre conoscenze, non esistono indicatori precisi per effettuare una seria diagnosi differenziale per patologia organica. Il monitoraggio del paziente per circa 3 mesi, con supporto psicoterapico e Training Autogeno, dovrebbe essere sufficiente a limitare il numero dei falsi positivi. Effettuata la diagnosi ed eventualmente il trattamento, segue l’ipotesi di “ Miglioramento” (inteso come risposta positiva al trattamento), e quindi l’invio in caso di mancato miglioramento, allo Specialista Gastroenterologo. 7.2.5 Terapia di II livello La terapia di II livello (tab. XIV) si intraprende nei soggetti refrattari ad almeno tre mesi di terapia di I livello. La comunità scientifica dispone di un’ampia ed eterogenea letteratura sui trattamenti antidepressivi (1458 studi). La revisione effettuata dalla Nice nella stesura delle LG di riferimento ha identificato 13 studi qualitativamente idonei alla stesura delle raccomandazioni, dei quali 6 inclusi in una recente Cochran review e 6 studi successivi. Cinque dei lavori inclusi nella matanalisi risultavano randomizzati. Dalla metanalisi

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effettuata si evidenzia un’efficacia dei TCA e degli SSRI nel trattamento dei sintomi da IBS nei pazienti che non hanno risposto alla terapia di I livello, anche se esistono pochi dati a sostegno della tollerabilità e sicurezza dei farmaci. Una review successiva alla stesura delle LG riporta che entrambi i farmaci avrebbero efficacia nel controllo dei sintomi; gli SSRI avrebbero un migliore effetto nelle forme IBS-C per l’azione procinetica collaterale. Nell’insieme restano valide le raccomandazioni delle LG di riferimento così riassumibili [NICE]:

����L’uso di antidepressivi deve essere preso in considerazione in pazienti refrattari alla terapia di I livello.

����I TCA devono essere utilizzati come farmaci di I scelta e il trattamento deve iniziare a basse dosi (5-10 mg equivalenti di amitriptlina); la dose può gradualmente aumentata ma non deve superare i 30 mg/die)

����Gli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) possono essere utilizzati in pazienti refrattari al trattamento con TCA.

����I pazienti oggetto di terapia antidepressiva devono essere seguiti con adeguato follow-up a 4 settimane e successivamente a 6 e 12 mesi.

TABELLA XIV: IBS, TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Classe farmacologica

Principi attivi Dose

Agenti formanti massa • psillio • guar-PHGG

• 1-3 dosi / die • 1-3 dosi / die

Lassativi osmotici • latte di magnesia • polietilenglicole

• 1-2 cucchiaini x 1-2 / die • 17 gr in 250 ml di acqua

Lassativi stimolanti / irritanti

• cascara • senna

• 325 mg o 1 cucchiaino la sera • 1-2 compresse da 187 mg la

sera Antidiarroici • loperamide • 1–2 compresse x 1–4 / die Antispastici • n-butilbromuro di

joscina • 1-2 compresse x 3-4 / die

Antidepressivi triciclici • amitriptilina • nortriptilina

• 10-30 mg alla sera • 10-150 mg alla sera

SSRI • fluoxetina • paroxetina • citalopram

• 20-40 mg / die • 20-50 mg / die • 20-40 mg / die

Probiotici • bifidobatteri • 1 compressa / die

ANNOTAZIONI: Praticamente tutti questi farmaci non hanno in scheda tecnica l’indicazione al trattamento dell’IBS e pertanto la prescrizione è off-label. Per i farmaci/integratori che hanno in scheda tecnica l’indicazione, non esistono evidenze scientifiche. 7.2.6 Rivalutazione clinica Vedi § 7.1.3

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7.2.7 Diagnostica di laboratorio-2 Se i dati di laboratorio (§ 7.2.1) risultano patologici e il paziente ha <50 aa senza sintomi/segni di allarme vengono eseguiti: FOBT, calprotectina e anticorpi antiendomisio e antitransglutaminasi. -Se anticorpi sono positivi il paziente entra nel PDTA della malattia celiaca. -Se il FOBT è positivo viene inviato alla pancolonscopia per sospetto Cancro Colorettale -Se la calprotectina è superiore a 100 U/l entra nel PDTA-IBD.

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8. IL PERCORSO DI RIFERIMENTO IBD In seguito all’analisi delle linee guida e della letteratura di riferimento, viene di seguito

descritta la pianificazione della sequenza logica e cronologica di tutti gli interventi diagnostici, terapeutici e di follow up del paziente con sospetto e diagnosi di IBD mantenendo l’obiettivo dell’appropriatezza delle prestazioni. Il percorso di riferimento, che individua i ruoli e le responsabilità dei processi, è

rappresentato graficamente in 2 diagrammi a matrice (allegati 2,3) . 8.1 INQUADRAMENTO CLINICO 8.1.1 Visita gastroenterologica -anamnesi La visita gastroenterologia di primo livello del paziente con dolore addominale e diarrea cronica deve innanzitutto comprendere un’approfondita anamnesi, che permetta di evidenziare:

• Familiarità per patologie del tratto gastroenterico (soprattutto IBD, celiachia, neoplasie) e altre malattie autoimmuni

• Età al menarca/menopausa, regolarità dei cicli mestruali • Gravidanze, aborti • Abitudine a fumo e alcol • Intolleranze alimentari • Comorbità rilevanti (attuali e pregresse) • Precedenti interventi chirurgici (appendicectomia, ecc.) • Terapie in corso (con particolare attenzione a antibiotici e FANS) • Recenti viaggi all’estero o pregressa/attuale promiscuità sessuale • Momento di esordio della sintomatologia • Presenza di febbre • Calo ponderale (>10% senza variazioni della dieta) • Caratteristiche del dolore:

o Sede o Intensità o Durata o Risoluzione (spontanea, con farmaci) o Andamento (colico, continuo) o Correlazione con i pasti o Correlazione con l’evacuazione o Comparsa di dolore notturno o Associazione con febbre/nausea/vomito

• Caratteristiche della diarrea: o Numero di scariche o Presenza di scariche notturne o Consistenza delle feci o Colore delle feci

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o Presenza di sangue e precisazione della sede di rilevamento del sangue (misto alle feci, alla fine dell’evacuazione, evacuazioni di solo sangue)

o Presenza di tenesmo o Evacuazione dolorosa

• Altri sintomi che il paziente ritenga rilevanti -esame obiettivo Dovrebbe comprendere:

• valutazione delle condizioni generali del paziente, che possono essere suggestive di malassorbimento (magrezza, pallore, bassa statura)

• pressione arteriosa e frequenza cardiaca • peso corporeo e calcolo del BMI • esame completo dell’addome, con particolare attenzione alle aree dolenti o

dolorabili, a eventuali masse, distensione, meteorismo • ispezione perineale e esplorazione rettale se il paziente riferisce sintomi correlabili a

localizzazione di malattia in tale sede • valutazione di eventuali manifestazioni extraintestinali di malattia, in base ai sintomi

riferiti dal paziente (oculari, articolari, dermatologici) 8.1.2 Diagnostica di laboratorio e sua interpretazione Si deve eseguire, prelievo per ferritina, albumina, proteine totali, sideremia, calcio, vit. B12; i loro valori saranno interpretati unitamente a quelli già eseguiti, come indicato in tab. XV. Biomarcatori per Monitoraggio attività di malattia PCR: correlazione maggiore con CD che con RCU. Emocromo: non evidenze. Utile per anemia, leucocitosi, trombocitosi. Indici di Malassorbimento: non evidenze Biomarcatori a valenza prognostica PCR: se elevata, c’è maggior rischio di recidiva. Non studi su approccio terapeutico conseguente Calprotectina: se elevata, dà maggior rischio di recidiva. Non studi su approccio terapeutico conseguente

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TABELLA XV: BIOMARCATORI PER DIAGNOSI DIFFERENZIALE EMOCROMO: non evidenze. Leucocitosi, anemia

(carenziale, da perdita, da malassorbimento), trombocitosi

INDICI DI MALASSORBIMENTO: non evidenze. Ferro, ferritina, B12, folati, albumina, prot. tot.

PCR: 6 studi risulta essere il marcatore più significativo nella diagnosi differenziale tra IBD e non-IBD nei pazienti con sintomatologia addominale, con una sensibilità del 50-60% nella RCU e del 70-100% nella CD. Specificità ovviamente scarsa

VES: 1 studio meno rapida di PCR in salita/discesa rispetto a PCR. Maggior correlazione con malattia celica che con malattia ileale in CD.

CALPROTECTINA: (Poullis A 2002; Langhorst 2005; Kornikoff 2006)

metanalisi ; 3 studi sensibilità alta, circa 100%, ma scarsa specificità

COPROCOLTURA: 12 studi Non evidenze per esecuzione routinaria. Non chiaro il miglior metodo per la ricerca CMV.

sovrainfezione può complicare riattivazione di malattia. CMV in RCU va ricercato routinariamente? Evidenza di miglior outcome se trattamento antivirale in riattivazione RCU CMV+. Sicuramente va ricercato in colite severa o refrattaria alla terapia convenzionale.

8.1.3 Diagnostica strumentale -Endoscopia tradizionale Le procedure endoscopiche giocano un ruolo chiave nella diagnosi e nella gestione delle IBD. La colonscopia è più sensibile delle metodiche radiografiche nel rilevare le alterazioni tipiche delle IBD in fase precoce ed è fondamentale per ottenere campioni per l’esame istologico. Infatti, nelle prime fasi di malattia, quando la mucosa appare ancora macroscopicamente normale, possono già essere presenti modificazioni istologiche

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suggestive di IBD ed è quindi sempre importante eseguire prelievi bioptici anche nelle zone apparentemente sane. L’aspetto endoscopico delle IBD non è sempre sufficientemente specifico per differenziare il CD dalla RCU, ma alcuni aspetti possono essere suggestivi dell’una o dell’altra. Nel CD l’infiammazione spesso non si estende circonferenzialmente, e nelle localizzazioni coliche coinvolge più spesso il versante antimesenterico della mucosa. Tipicamente, il CD è segmentario ed è più severo nel cieco e nel colon destro. Nella malattia lieve si rilevano spesso ulcere aftoidi, risultato dell’espansione dei follicoli linfoidi sottomucosali, ulcere che successivamente confluiscono a formare erosioni più estese dall’aspetto stellato. Nel CD più severo, più frequentemente che nella RCU, compare poi il cosiddetto aspetto “ad acciottolato” della mucosa, prodotto da estese ulcerazioni lineari che separano isole di mucosa infiammata e sollevata dall’edema sottostante. Nella diagnosi di CD dell’ileo terminale, la colonscopia è risultata superiore alle metodiche radiologiche (Rx clisma del tenue e Rx transito del tenue). La RCU esordisce invece tipicamente nel retto, estendendosi poi in senso prossimale in modo continuo e circonferenziale, senza aree di mucosa indenne. La severità di malattia è solitamente maggiore distalmente, tranne nei pazienti che fanno uso di farmaci somministrati per via rettale. In tal caso, il “risparmio” del retto è soltanto apparente e non deve essere interpretato come indicativo di CD. La lesione più precoce, nella RCU, è la perdita del normale reticolo vascolare, con iperemia ed edema della mucosa, che assume un aspetto granulare “a carta vetrata” e risulta fragile e facilmente sanguinante al contatto con l’endoscopio (mucosa che “geme sangue”). Nella malattia moderata compaiono le ulcere vere e proprie, che però, diversamente da quanto si osserva nel CD, sono circondate da mucosa infiammata. Gli pseudopolipi infiammatori possono comparire sia nella RCU sia nel CD. La visualizzazione endoscopica dell’ileo terminale dovrebbe essere tentata in tutti i pazienti con sospetto di IBD, anche se non sempre è eseguibile. Il coinvolgimento dell’ileo è suggestivo di CD, anche se alcuni pazienti con RCU pancolica possono presentare una ileite cosiddetta “da reflusso” coinvolgente gli ultimi centimetri dell’ileo. In caso di malattia in fase di attività grave, l’esecuzione di una pancolonscopia con ileoscopia retrograda è gravata da un elevato rischio di perforazione, per cui è preferibile eseguire inizialmente una rettosigmoidoscopia con endoscopio flessibile, rimandando un’indagine completa ad una fase di malattia meno attiva. ����Nel sospetto clinico-laboratoristico di IBD, la procedura diagnostica di prima linea deve essere una pancolonscopia con ileoscopia retrograda. Devono essere eseguite biopsie dell’ileo terminale e di ogni segmento colico esaminato [ECCO 1b, A]. -Endoscopia con VideoCapsula (EVC) Introdotta in tempi relativamente recenti, tale metodica consiste nell’ingestione da parte del paziente di una capsula in grado di trasmettere all’esterno le immagini che registra durante il suo transito nel canale gastroenterico. Essa permette di visualizzare direttamente il piccolo intestino in pazienti con forte sospetto clinico-laboratoristico di CD, nei quali siano risultate negative le tradizionali indagini endoscopiche e radiologiche. Gli studi disponibili suggeriscono che questa tecnica possa avere buona sensibilità per porre diagnosi di CD e valutarne l’estensione ovviamente, però, non possono essere ottenuti

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campioni bioptici. Sono controindicazioni all’esecuzione della procedura l’ostruzione intestinale, la presenza di stenosi o fistole, la presenza di pacemaker. �La EVC può essere considerata come procedura diagnostica nei pazienti con forte sospetto clinico-laboratoristico di CD ileale, nei quali le tradizionali indagini endoscopiche e radiologiche siano risultate negative e nei quali siano state escluse stenosi e fistole [ ECCO, 2, B].

8.1.4 Diagnostica istopatologica L'intero “quadro morfologico” visto dall'endoscopista deve essere “visto” e sottoposto al giudizio del patologo. Nel corso dell’endoscopia devono quindi essere effettuati numerosi prelievi bioptici. La diagnosi istopatologica delle IBD su campioni ottenuti mediante esame endoscopico ha lo scopo di: confermare la diagnosi clinica, deteminarne l'attività infiammatoria ed identificare fasi iniziali di evoluzione neoplastica. Non è possibile indicare un numero preciso, univoco, di prelievi necessari, ma il patologo può suggerire e indirizzare il clinico che modula il campionamento, di volta in volta a seconda delle indicazioni pur rispettando i requisiti minimi previsti dalle LG . I prelievi utili dipendono dalla entità del problema (gravità e tipo di sospetto diagnostico), dal numero di lesioni osservate, dal sospetto clinico e dalla fase di malattia. Sulla base di quanto raccomandato dalle LG e delle raccomandazioni di esperti illustrate dettagliatamente nell’allegato 4 , il percorso di riferimento per l’indagine istopatologicca può essere riassunto nelle seguenti raccomandazioni : ����Nel caso di pazienti alla “prima diagnosi” deve essere fornita una documentazione completa del quadro endoscopico di tutti i settori esplorabili: dall’ultima ansa ileale al retto [1c, A]. ����La richiesta di es. istologico deve essere accompagnata dai dati anagrafici e clinici, dalla durata della malattia e dai trattamenti intrapresi [1b, B]. ����Devono essere sottoposte a prelievo bioptico sia le lesioni rilevabili macroscopicamente, sia i tratti di mucosa che apparentemente paiono indenni dal punto di vista macroscopico–endoscopico poiché lesioni che caratterizzano, ad esempio le coliti microscopiche, sono caratteristicamente non rilevabili dall’es. macroscopico-endoscopico [1c A]. ����I campioni devono essere prelevati da multiple sedi [1c A]. ����I campioni devono essere fissati immediatamente dopo il prelievo in formalina tamponata. Si raccomanda di eseguire multiple sezioni istologiche di ciascun campione, il numero di sezioni istologiche varia da due a sei [5 D]. Prima Diagnosi

• Sospetto diagnostico di colite miscroscopica: campionamento (3-4 prese bioptiche per sede) orientato prevalentemente alla zona prossimale, destra, del colon: ascendente, trasverso, meno importante al discendente, al sigma e al retto. Condizione indispensabile è che non siano state osservate lesioni endoscopicamente gravi.

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• Sospetto diagnostico di IBD: campionamento (3-4 prese bioptiche per sede) di ultima ansa ileale, cieco, ascendente, trasverso, discendente, sigma e retto. La presenza di alcune lesioni tipo ulcera consiglia di sottoporre a biopsia il margine e non il “cuore” dell'ulcera, inoltre gli eventuali segmenti indenni devono essere sottoposti a campionamento, ma bastano 2-3 prese biotiche per sede. Nel sospetto di IBD deve sempre essere campionato il retto e l'ultima ansa ileale. La displasia necessita di una decina circa di prese bioptiche per sede.

Follow-up I campionamenti del successivo follow-up sono in genere molto piu’ limitati e devono essere indirizzati alla problematica richiesta: attività di malattia, documentazione delle zone di attiva infiammazione, ricerca di sovrainfezioni virali, displasia, etc...

Conferma diagnostica

Nel caso in cui si richieda una conferma diagnostica o in caso di diagnosi iniziale dubbia, un accurato campionamento deve essere ripetuto e talora persino ampliato.

8.1.5 Diagnostica per immagini L’Ecografia ha una sensibilità dell’80-90% come esame di screening delle malattie infiammatorie del piccolo intestino e del colon. Questa metodica presenta il vantaggio di essere non invasiva ed a basso costo, ma è operatore-dipendente e presenta una bassa specificità nella differenziazione della RCU dagli altri processi infiammatori del colon. L’Ecografia con idrocolon (clistere di acqua) presenta una elevata sensibilità nella identificazione delle coliti attive, ma il metodo richiede un lungo tempo di esecuzione e non è entrato nella pratica clinica. ����L’ecografia trans-addominale e con idrocolon ha un valore secondario nella definizione dell’estensione della malattia [ECCO 3, C]. ����Nel sospetto di RCU in fase acuta può essere eseguito un radiogramma diretto dell’addome [ECCO 5,D]. L’esame radiografico diretto dell’addome non è un test diagnostico della RCU, ma rappresenta una prima valutazione nel sospetto di malattia severa, in quanto permette di dimostrare l’eventuale dilatazione del colon (≥ 6 cm) e di valutare l’estensione della malattia (sulla base della disposizione dei residui fecali) e gli aspetti predittivi della risposta al trattamento (la presenza di più di due anse del piccolo intestino distese da gas è associata a una scarsa risposta alla terapia) L’Eco Doppler delle arterie mesenteriche superiore ed inferiore è stata utilizzata per valutare l’attività della malattia ed il rischio di riattivazione, ma anche questa metodica non può essere considerata una procedura standard. ����L’Eco Doppler è una tecnica complementare per definire l’attività della malattia in mani esperte [ECCO, 2b, D].

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���� La colonscopia virtuale è una metodica in evoluzione; i dati finora disponibili non dimostrano un valore diagnostico nella definizione dell’estensione della malattia nei pazienti con RCU sospetta o accertata [ECCO, 4 C]. 8.1.6 Visita La valutazione degli esami fin qui eseguiti permette di distinguere, nell’ambito delle IBD: -il morbo di Crohn, che potrà manifestarsi con localizzazione esclusiva al colon o all’ileo-colon; in qeust’ultimo caso necessiterà di ulteriore diagnostica per immagini per precisare la sede .(§ 8.3.1) -la rettocolite ulcerosa, la cui diagnosi, con relativa estensione, è già stata definita dalla colonscopia (§ 8.1.3), preferibilmente con ileoscopia, e dalle biopsie segmentali estese anche al retto . 8.1.7 Indicazioni alla consulenza Nutrizionale E’ stata identificata un’ unica Linea guida gastroenterologica che tratti le indicazioni al trattamento nutrizionale: "Guidelines for the Management of Inflammatory Bowel Disease in Adults", The British Society of Gastroentrology, in Gut 2004 [GUT]; tutte le indicazioni vengono pertanto riferite ad essa. Relazione tra IBD e stato nutrizionale

Le patologie infiammatorie intestinali sono frequentemente associate alla malnutrizione: a seconda degli studi, il 25%-80% dei pazienti con IBD in fase attiva mostra una perdita di peso ed ipoalbuminemia. L'eziologia della malnutrizione è correlata in parte all'anoressia indotta dall'associazione cibo-dolore ed in parte all'aumento delle perdite intestinali; solo in fase attiva della patologia si può riscontrare un aumento delle richieste energetiche. Il ruolo atteso del supporto nutrizionale nelle IBD è quello di (LG SIMPE): - prevenire e/o correggere i deficit nutrizionali - indurre la chiusura spontanea di fistole - costituire una modalità terapeutica nel periodo peri-operatorio allo scopo di

diminuire le complicanze post-chirurgiche - mantenere lo stato di nutrizione nei pazienti con intestino corto post-chirurgico

non compensato (nutrizione parenterale domiciliare) Indicazioni all’intervento nutrizionale

E', pertanto, indicato uno screening e la monitorizzazione dello stato nutrizionale da parte del gastroenterologo in pazienti con IBD sia a livello ambulatoriale che di ricovero.

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Screening dello stato nutrizionale Lo screenig dello stato di nutrizione è finalizzato a diagnosticare precocemente le alterazioni nutrizionali e, quindi, a prevenire il progredire della denutrizione verso livelli di maggiore gravità. Si esegue mediante rilevazione del peso corporeo e dell'altezza: il paziente deve essere pesato ad ogni visita su una bilancia appropriata (bilancia a stadera) e in condizioni confrontabili (senza indumenti pesanti, scarpe).

Rilevazione dei parametri antropometrici ed anamnestici nutrizionali: (a) Rilevazione del BMI

Le Linee guida GUT, consigliano di controllare lo stato nutrizionale, in particolare mediante rilevazione del BMI. Per BMI (Body Mass Index) si intende il peso del paziente espresso in Kg/altezza in m2 (Kg/m2) Le indicazioni fornite dal BMI sono le seguenti:

- BMI > 30 Kg/ m2: obesità - BMI 25 - 30 Kg/ m2: sovrappeso - BMI 18,5 - 25 Kg/ m2: normale -BMI < 18,5 Kg/ m2: malnutrizione.

(b) Rilevazione della Perdita Ponderale (PP)

Si noti che, specialmente alla prima visita, non è sufficiente rilevare il solo BMI e questo perché occorre tenere conto dell'evoluzione ponderale del paziente nel periodo pregresso. Ad esempio, un BMI apparentemente "normale" potrebbe celare una situazione di recente dimagrimento di un paziente abitualmente in sovrappeso o obeso Per rilevare questo tipo di situazioni, è consigliabile calcolare la riduzione percentuale del peso corporeo abituale o peso in buona salute (PBS), rispetto al peso attuale (PA), secondo la formula:

PP = (PBS-PA/PBS)x100.

Se il paziente non sa riferire attendibilmente il peso abituale, si può utilizzare come peso di riferimento quello ideale secondo la formula di Lorentz . Formula di Lorentz: maschi (altezza in cm - 100)- altezza in cm - 150 4 femmine (altezza in cm - 100)- altezza in cm - 150 2 Le indicazioni fornite da questo indice sono le seguenti: - PP ~ 5 %: denutrizione lieve

Una perdita ponderale attorno al 5%, rispetto al peso in buona salute, rappresenta un livello di allarme per prevenire aggravamenti della

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denutrizione. Si consiglia, quindi, di suggerire al paziente un incremento dell'alimentazione per via orale ed un'attenta e frequente monitorizzazione dell'andamento ponderale. In caso di esito insoddisfacente o di ulteriore perdita ponderale, è indicato attivare un intervento specialistico (Strutture di Dietetica e Nutrizione Clinica) per una valutazione nutrizionale più approfondita ed instaurare un intervento nutrizionale specifico.

- PP > 10 %: denutrizione media PP > 20 %: denutrizione grave Se si rileva una perdita ponderale maggiore al 10%, si è in presenza di

una malnutrizione media o grave ed è, pertanto, consigliabile fare riferimento ai Strutture di Dietetica e Nutrizione Clinica per l'esecuzione di anamnesi clinico-nutrizionale, anamesi alimentare, esame clinico specifico, esami ematici specifici e per il conseguente intervento nutrizionale specialistico.

Appropriatezza del supporto nutrizionale �Si consiglia un supporto nutrizionale per qualsiasi paziente malnutrito [GUT,C] o per quelli che hanno difficoltà a mantenere uno stato nutrizionale normale [GUT, C], per quei pazienti con un'ostruzione parziale dell'intestino in attesa di intervento chirurgico [GUT,C], o con malattia perianale gravemente sintomatica [GUT,C] o con complicanze post-intervento. Tipo di supporto nutrizionale �Le Linee guida consigliano una nutrizione artificiale di tipo enterale quando le condizioni del paziente lo indichino [GUT,C].

8.1.8 Indicazioni alla consulenza Oculistica Il paziente affetto da IBD deve essere inviato a visita oculistica in caso di iperemia e/o dolore e/o calo (di recente insorgenza) dell’acuità visiva. La vera incidenza delle complicanze oculari in corso di malattie infiammatorie croniche dell'intestino, principalmente morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa, è ancor oggi controversa: a seconda dei vari AA che si sono occupati di questo problema oscillerebbe tra il 3,5% e l'11,8%. Le manifestazioni oculari più frequenti sono:

- l’episclerite - la sclerite - l’uveite

Poiché le indicazioni in oggetto sono destinate a Gastroenterologi ed Internisti ci limiteremo a descrivere i segni apprezzabili macroscopicamente “ad occhio nudo”, senza l’ausilio di strumenti oftalmologici, se si eccettua eventualmente una lampadina portatile per illuminare l’occhio.

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L’episclerite è l’infiammazione del tessuto che si trova tra la congiuntiva e la sclera. Si manifesta come un arrossamento localizzato (nella congiuntivite è diffuso), ad insorgenza acuta, che interessa un occhio o più raramente entrambi (la congiuntivite è bilaterale o, se è inizialmente unilaterale, diviene rapidamente bilaterale). La pupilla è normale. Il paziente lamenta senso di irritazione, bruciore e dolore, quest’ultimo può essere accentuato dalla digitopressione. L’acuità visiva non è alterata e non vi è fotofobia.

La sclerite è più rara ma più grave potendo portare a severe complicanze. Il processo flogistico è più profondo e interessa la sclera. Anche se a prima vista l’aspetto clinico delle due patologie può essere simile un elemento differenziale è costituito dalla sfumatura rosacea che la sclera assume nella sclerite (nell’episclerite resta bianca). La sintomatologia è simile a quella descritta per l’episclerite ma più marcata. Quando è coinvolta la corioretina, può provocare riduzione (anche grave) dell’acuità visiva e, nella forma necrotizzante, sfiancamento e perforazione bulbare.

L’uveite nelle IBD è solitamente anteriore, interessa pertanto l’iride e il corpo ciliare (irido-ciclite). Il segmento posteriore è coinvolto assai più raramente sia da solo (coroidite/corioretinite) che congiuntamente a quello anteriore (panuveite). Il paziente lamenta fotofobia, lacrimazione, dolore (che si accentua con la lettura, l’esposizione alla luce intensa e la palpazione) e calo dell’acuità visiva di entità variabile. Il dolore è riferito come “profondo”, ben diverso quindi dalla sensazione di sabbia o di corpo estraneo che si ha nelle congiuntiviti. L’arrossamento, con sfumatura rosa-violacea, è solitamente perilimbare (anulare) e tende a ridursi verso i fornici. La cornea può avere, nei casi più gravi, un aspetto torbido. In rari casi è apprezzabile, a causa del depositarsi di leucociti, una lunula biancastra nei settori inferiori della camera anteriore (ipopion). La pupilla è frequentemente miotica e iporeagente. Nelle IBD l’uveite può essere bilaterale in una percentuale elevata di casi (secondo alcuni AA fino al 50% dei casi)

8.1.9 indicazioni alla consulenza Reumatologica

1. quando vi è la presenza di una lombalgia infiammatoria. - età<40 anni (non in corso di IBD) - inizio insidioso - durata da almeno 3 mesi (non in corso di IBD) - rigidità mattutina - sensibilità ai FANS - migliora col movimento - dolore notturno/mattutino

2. quando vi è presenza di sintomatologia correlata a sacroileite

- dolore alla natica esteso posteriormente fino al cavo popliteo (sciatica tronca)

- monolaterale, bilaterale o alternante - inizio molte volte insidioso

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- dolore più evidente alla notte e al mattino - frequentemente accompagnato da lombalgia infiammatoria (vedi sopra)

3. quando vi è una sintomatologia articolare (articolazione degli arti) correlata ad un

processo infiammatorio - dolore più evidente nelle ultime ore della notte e al risveglio - rigidità articolare mattutina prolungata (>30’) - dolore che migliora col movimento

e/o segni obiettivabili di processo infiammatorio articolare (tumor, rubor, calor, functio lesa)

4. quando vi è una sintomatologia correlabile ad entesite (processo infiammatorio dell’inserzione del tendine): in particolare tallonite e calcaneite

5. quando vi sono elementi radiologici correlabili a sacroiliete e/o da spondilite

Vista la frequenza di manifestazioni extra-intestinali di interesse reumatologo, (descritte dettagliatamente nell’allegato 5), sembra opportuno indicare quando un reumatologo debba inviare il paziente dal gastroenterologo. Quando in presenza di quadro di spondiloentesoartrite il paziente presenta sintomi da IBD

- diarrea - dolore addominale - presenza di sangue nelle feci

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8.1.10 indicazioni alla consulenza Dermatologica Le evenienze dermatologiche più caratteristiche del paziente affetto da IBD sono rappresentate dall'eritema nodoso e dal pyoderma gangrenoso. La reale frequenza di tali manifestazioni in corso di IBD non è stimata in modo univoco dai diversi AA.: vengono riferiti valori variabili dall'1% al 16%. Si tratta spesso di manifestazioni che compaiono nelle fasi di riacutizzazione della IBD, o per brusche interruzioni terapeutiche, anche se è tutt'altro che infrequente, specie nel caso del pyoderma gangrenoso, l'insorgenza in corso di periodi di relativa remissione. L'eritema nodoso si caratterizza per la comparsa improvvisa di uno o più noduli infiammatori dolorosi, di dimensioni variabili da un pisello a una noce, localizzati generalmente alla superficie anteriore delle gambe, spesso bilaterali ma non simmetrici, dolorabili e dolenti, caldi al tatto, ricoperti da cute eritematosa che subirà successivamente le variazioni cromatiche delle lesioni ecchimotiche (rosso, blu, verde , giallo). L'evoluzione avviene in genere per gittate subentranti, spesso accompagnate da febbre e artralgie. La guarigione non comporta cicatrice. Il pioderma gangrenoso, di più frequente riscontro agli arti inferiori, può interessare tuttavia qualunque area del tegumento, e segnatamente le aree peristomiche. Esordisce come una nodosità profonda infiammatoria, o come un elemento vescico-

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pustoloso circondato da alone di intenso eritema. In entrambi i casi l'evoluzione è rapidamente ulcerativa, con lesioni dolorose che si estendono centrifugamente e presentano fondo granulomatoso ricoperto da pseudomembrane giallastre, e bordi rilevati e brunastri assai caratteristici. L'ulcera, che presenta un aspetto serpiginoso, si circonda di un alone eritematoso che prelude all'area di avanzamento verso la cute sana. La guarigione avviene sempre con esiti cicatriziali assai inestetici. Altre manifestazioni dermatologiche, anche se meno caratteristiche delle precedenti, possono accompagnare le IBD quali epifenomeni cutanei a patogenesi immunologica. Si tratta di dermatosi bullose generalizzate, come l'eritema polimorfo o la dermatite a IgA lineare, o localizzate nelle aree di sfregamento quali l'epidermolisi bullosa acquisita. Non sono infrequenti anche le vasculiti cutanee, che si caratterizzano per la presenza di elementi multipli papulosi o papulo-necrotici, con evoluzione a pousseè subentranti, nonché manifestazioni aftosiche al cavo orale, espressione di afte vere o di afte granulomatose, o anche stomatiti vegetanti. Va anche ricordato che le manifestazioni granulomatose specifiche delle IBD possono interessare la cute: localizzate solitamente a livello perianale, perineale o inguinale come ragadi, ulcere , ascessi o escrescenze pseudo-tumorali, ne rappresentano l'estensione per continuità o contiguità, come pure possono manifestarsi a distanza (gambe nel 50% dei casi) sotto forma di placche o noduli a volte ulcerati. 8.1.11 valutazione psicologica Lo stress continuativo o cumulativo, più di quello acuto, può determinare un peggioramento clinico nei pz affetti da rcu. Nel morbo di Crohn, una condizione in cui le interazioni mente-corpo sono più difficili da studiare a causa del corso spesso continuo e doloroso della malattia, studi recenti hanno riferito che la depressione, ed in misura minore l'ansia ed eventi stressanti, possono condurre a peggioramenti precoci e più frequenti. In “Advanced therapy of inflammatory bowel disease” - di Theodore M. Bayless, Stephen B. Hanaue – Gabriele Moser ha messo in evidenza la necessità di supporto psicologico soprattutto in età adolescenziale o quando i sintomi siano di intensità tale da impedire di vivere una vita sociale, e/o sessuale, e/o lavorativa normale. In particolare l’autore sottolinea la frequenza dei casi di suicidio e l’opportunità di supportare psicologicamente i pazienti a scopo preventivo. Per la valutazione ed il trattamento si rimanda al § 7.2.4

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8.2 LA RCU 8.2.1 Grado di attività Per l’impostazione della terapia la RCU viene suddivisa in gradi di attività lieve, moderata o grave mediante “l'indice di Truelove-Witts” come desritto in tab.XVI; TABELLA XVI: RCU- INDICE DI TRUELOVE-WITTS 8.2.2 Terapia medica di I livello Proctite

- �mesalazina 1 g supposte (o clismi) [1b, B]. - �L'aggiunta di mesalazina per os (2 g/die) o steroidi topici (beclometasone 3

mg/die) va considerata in assenza di risposta alla terapia di primo livello [1b, B]. In caso di ulteriore assenza di risposta, va considerata la terapia con steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti).

Colite sinistra • �lieve-moderata: mesalazina topica [ 1b, B] e per os (>2g/die) [1a, A]. La terapia

topica con mesalazina è risultata più efficace di quella con steroidi [1a, A]. In caso di assenza di risposta, va considerata la terapia con steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti) [1b, C]. Dovrebbero essere utilizzate formulazioni Ph e/o tempo dipendenti in grado di essere rilasciate a livello colico.

• �grave: va considerato il ricovero [5, D], con terapia con steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti).

Pancolite � �lieve-moderata: mesalazina >2g/die [1a, A], combinata con mesalazina topica.

Dovrebbero essere utilizzate formulazioni PH e/o tempo dipendenti in grado di essere rilasciate a livello colico. L'assenza di risposta entro 2 settimane determina la necessità di terapia con steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti).

� �Grave: è necessario il ricovero [5, D], con terapia con steroidi sistemici (prednisolone 60 mg/kg/die o idrocortisone 400 mg/die) [1b, B]. La terapia

PARAMETRO ATTIVITA' LIEVE ATTIVITA' MODERATA

ATTIVITA' GRAVE

Evacauzioni giornaliere

<4 4-5 >6

Frequenza cardiaca

<90 /min <90 /min >90 /min

Temperatura <37,5 °C 37,5-37,8 °C >37,8°C

Emoglobina >11,5 g/dl 10,5-11,5 g/dl <10,5 g/dl

VES o PCR <20 mm/h o normale

20-30 mm/h o <3 mg/dl

> 30 mm/h o >3 mg/dl

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antibiotica con metronidazolo, ciprofloxacina, tobramicina o vancomicina viene abitualmente utilizzata, pur in assenza di chiara evidenza di beneficio rispetto alla terapia convenzionale. Va inoltre somministrato adeguato supporto nutrizionale. Vanno evitati farmaci anticolinergici, antidiarroici, FANS e oppioidi, che possono essere concausa di megacolon.

In caso di fallimento della terapia con steroidi, si dovrà considerare l’intervento chirurgico o l’utilizzo della ciclosporina/farmaci biologici presso un centro di riferimento. 8.2.3 Terapia medica di II livello Recidiva Precoce �La recidiva precoce dopo remissione indotta con terapia steroidea va ritrattata con steroide, in associazione con azatioprina (2-2,5 mg/kg) [1, A]. In caso di ulteriore fallimento terapeutico, si dovrà considerare la terapia con farmaci biologici e l'invio presso un centro di riferimento. Steroido Dipendenza �L'evidenza di steroido-dipendenza è un'indicazione a terapia di mantenimento con azatioprina (2-2,5 mg/kg) [1, A]. Ulteriori riacutizzazioni in corso di terapia immunosoppressiva dovranno essere trattate con farmaci biologici e si dovrà considerare l'invio presso un centro di riferimento. Steroido -Refrattarietà Durante terapia steroidea a dosaggio pieno, la persistenza dei sintomi va valutata al 3° giorno di terapia in base a numero di evacuazioni giornaliere e valori di PCR. Un numero di evacuazioni uguale o superiore a 4 e un livello di PCR maggiore di 25 mg/l è predittivo di necessità di colectomia in un'alta percentuale di casi. Pertanto, è indispensabile modificare la terapia con l'utilizzo di ciclosporina o farmaci biologici presso un centro di riferimento. Mantenimento della remissione �La remissione ottenuta con terapia medica va mantenuta con mesalazina per os (>1 g/die) e/o topica (3 g/sett) [1,A]. �Non sono state evidenziate differenze tra le diverse formulazioni di mesalazina [1, A]. �La RCU steroido-dipendente richiede il mantenimento con azatioprina (2-2,5 mg/kg/die) [1, A]. La remissione indotta con farmaci biologici va mantenuta con trattamento schedulare per almeno un anno, eventualmente in associazione con azatioprina 8.2.4 Indicazioni alla terapia chirurgica (vedi anche allegato 6) Le indicazioni al trattamento chirurgico sono ricavate dalle linee guida “Cohen JL et al The Standards Practice Task Force, the American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surgical treatment of ulcerative colitis”. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1997-2009

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-Indicazioni alla terapia chirurgica in urgenza Perforazione in atto e perforazione imminente Nei pazienti con colite acuta severa iniziare terapia medica: �i pazienti la cui condizione peggiora in corso di terapia medica o che non migliorano significativamente dopo un periodo di 48 – 96 ore di terapia medica adeguata, devono essere presi in considerazione per la chirurgia [3, B] -Indicazioni alla terapia chirurgica in elezione Intrattabilità �La chirurgia è indicata nella colite ulcerosa quando la terapia medica è inefficace [3, B]. Il concetto di inefficacia della terapia medica non comprende solo la mancata risposta alla terapia, ma anche situazioni in cui i rischi o gli effetti collaterali della terapia, pur efficace, sono eccessivi, la scarsa compliance da parte del paziente. Nel bambino il ritardo crescita persistente costituisce indicazione chirurgica. Rischio di carcinoma del retto �I pazienti con colite ulcerosa di lunga durata devono essere sottoposti a sorveglianza endoscopica [4, B] Per pancolite si consiglia di fare colonscopia dopo 8 anni dall’esordio dei sintomi e poi ogni 1-2 anni Per colite sinistra iniziare colonscopie dopo 15 anni. Necessarie 33 biopsie per 90% sensibilità, quindi ogni 10cm sui 4 quadranti. Chi ha colangite sclerosante ha rischio più alto, colonscopie annuali. Si consiglia la proctocolectomia nei pazienti con:

• carcinoma • DALM • Displasia di alto grado • Displasia di basso grado su stenosi sintomatica o non valicabile con il

colonscopio �La displasia dovrebbe essere confermata indipendentemente da due anatomopatologi esperti [3, B]. È controverso quale sia il significato e l'evoluzione della displasia di basso grado e se sia sufficiente rimuovere endoscopicamente la DALM, qualora le biopsie sulla mucosa vicina risultino negative. È invece molto probabile che l'uso regolare di 5ASA riduca il rischio di cancro, quindi i pazienti dovrebbero essere incoraggiata ad assumere terapia.

Stenosi: �I pazienti con stenosi (“specialmente” se con lunga durata malattia) devono essere operati [3, A] Il rischio di cancro su stenosi in RCU è 25%, più alto se lunga durata malattia, stenosi prossimali alla flessura sinistra o sintomatiche; la biopsia può non essere affidabile per escludere displasia/neoplasia se negativa, in queste circostanze.

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8.2.5 Indicazioni nella scelta dell’intervento chirurgico Le indicazioni e raccomandazioni di carattere strettamente chirurgico nelle condizioni di urgenza ed in elezione sono dettagliate nell’ allegato 7. 8.2.6 Inquadramento post-terapeutico

� Risposta alla terapia: passaggio a grado di attività inferiore � Recidiva di malattia: ripresa della sintomatologia dopo remissione indotta con

terapia medica o chirurgica, con passaggio a grado di attività superiore � Recidiva precoce di malattia: entro 3 mesi dal momento della remissione � Steroido-refrattarietà: persistenza di malattia attiva dopo 10-15 giorni di terapia

steroidea con prednisolone 0,75 mg/kg/die o equivalenti � Steroido-dipendenza:

■ impossibilità a ridurre la terapia steroidea a livelli inferiori a prednisolone 10 mg/die (o budesonide 3 mg/die), entro 3 mesi dall'inizio della terapia, senza recidiva di malattia; oppure:

■ recidiva di malattia entro 3 mesi dalla sospensione della terapia steroidea 8.3 IL MORBO DI CROHN (CD)

�La diagnosi è il risultato della valutazione clinica e della combinazione degli esami endoscopico, istologico, radiologico e/o laboratoristico (5, D). Nel caso in cui la diagnostica strumentale già eseguita (8.1.3) evidenzi un CD limitato elusivamente al colon, non sono di norma necessari ulteriori indagini diagnostiche. Nel caso in cui, invece, la malattia sia estesa o sia limitata al tenue, si eseguirà la diagnostica per immagini di seguito riportata. 8.3.1 Diagnostica per Immagini M.di Crohn ileocolon �Nei pazienti con evidenza di CD determinata mediante ileo-colonscopia vengono raccomandati ulteriori accertamenti per determinare l’estensione e la localizzazione di malattia [1b, A]. Radiologia convenzionale Rx Transito del tenue e Rx Clisma del tenue sono impiegate come metodica di riferimento per la valutazione dell’accuratezza diagnostica delle nuove metodiche (Sensibilità del 85-95% , specificità del 89-94%). Entrambe le metodiche consentono un’accurata valutazione delle alterazioni della superficie mucosa dell’ileo, della distensibilità del lume, delle stenosi e dilatazioni, delle fistole, della distribuzione delle anse e dei reciproci rapporti. ma non forniscono informazioni, ad eccezione di alcuni segni indiretti, sulla parete intestinale e sulla patologia extra-parietale. Il transito del tenue rispetto al Clisma del tenue presenta alcuni vantaggi:

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- assenza di invasività - minore dose radiazioni - minor costo - minor tempo di esecuzione - evidenzia anche le lesioni duodenali

Metodiche Ecografiche Ecografia convenzionale(US) L’ecografia, se effettuata da personale esperto, è una buona metodica per valutare l’estensione del CD e data la mancanza di radiazioni è fortemente indicata nella valutazione di pazienti giovani, specialmente nel CD dell’ileo. Presenta accuratezza modesta nell’evidenziare lesioni nel tenue prossimale e nel rettosigma. Ecografia con Power Doppler e mezzo di contrasto di II generazione Resta da definire il ruolo del color power doppler e del mezzo di contrato nella valutazione dell’attività di malattia. Consente invece con buona accuratezza la distinzione tra stenosi fibrotica e stenosi infiammatoria. Parametri di refertazione ecografica

I referti ecografici nel m. di Crohn debbono contenere indicazione su: - ispessimento della parete intestinale - alterazione o scomparsa della eco stratificazione parietale - riduzione della peristalsi, rigidità dell’ansa - ispessimento ed iperecogenicità del mesentere - presenza di adenopatie - versamento libero - complicanze (restringimento stenotico del lume, ascessi, fistole)

Tomografia computerizzata (TC) e Risonanza Magnetica (RM) La Risonanza Magnetica (RM) si esegue con iniezione e.v di m.d.c paramagnetico e con somministrazione di m.d.c. per via orale o per intubazione. Data l’assenza di radiazioni, la RM è il metodo di scelta complementare all’endoscopia e alla biopsia per definire la sede, l’estensione e l’attività della malattia, nonché le complicanze extramurali (ascessi, fistole,sacroileite, calcolosi colecistica e renale). Rispetto all’endoscopia l’RM presenta elevata sensibilità e specificità diagnostica (Sensibilità RM 83% -Specificità: RM 100%) La Tomografia computerizzata (TC) si esegue con iniezione e.v. di m.d.c. iodato e con somministrazione di mezzo di contrasto per via orale o attraverso un sondino naso-digiunale. Rispetto all’endoscopia anche la TC presenta elevata sensibilità e specificità diagnostica (Sensibilità 89% Specificità 80 %). Le informazioni diagnostiche della TC sono equivalenti a quelle della RM.

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Parametri di refertazione RM e TC I referti di TC e RM nel m. di Crohn debbono contenere indicazione su: - ispessimento della parete intestinale - contrast enhancement della parete - reazione infiammatoria del mesentere - presenza di adenopatie - versamento libero - complicanze (restringimento stenotico del lume, ascessi, fistole)

entrambe le metodiche non consentono la valutazione della peristalsi e della spostabilità dell’ansa interessata. Le metodiche di imaging sopra riportate sono tutte utilizzabili per lo studio del piccolo intestino, non esistendo un esame diagnostico unico da considerarsi il “gold standard”. 8.3.2 Dose di radiazione nelle metodiche radiologiche La legge da mandato al radiologo di scegliere in ciascuna situazione clinica la metodica meno invasiva e meno costosa a parità di accuratezza diagnostica (D.lgs 187 del 26/05/200). A titolo informativo riportiamo in tab. XVII le dosi di radiazioni relative alla TC dell’addome confrontate con la dose del radiogramma toracico. TABELLA XVII: DOSI RADIAZIONI, TC ADDOME VERSUS RX TORACE

(singolo passaggio)

E (mSv) N° esami torace equivalenti

Periodo di esposizione al fondo naturale di radiazione

Esame TC Addome 10 500 4.5 anni RX tubo digerente 3 150 16 mesi Transito e Clisma del tenue$

≈ 13 ± 7 * *

E: dose efficace ; mSv: milli-Sivert rif. “Referral guidelines for imaging” RP 118, Commissione Europea rif$ Ruiz-cruces R. et al Phys Med Biol 2000; 45:241-252

RACCOMANDAZIONI (LG ECCO) Diagnostica per immagini CD �Quando non è possibile l’esame endoscopico, la procedura diagnostica di prima linea è affidata agli esami radiologici. [1, A] �L’US è sempre indicata, data l’assenza di invasività, nella valutazione iniziale dei pazienti giovani [1a, A] �Il Transito o il Clisma del tenue sono le metodiche di “imaging” di riferimento [1c, A]; possono essere eseguite le metodiche complementari : US, TC e/o RM. [1a, A]

�Nel sospetto di complicanze extramurali, sono indicate US, TC e/o RM. [1c, A]

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CONSIGLI DEGLI ESPERTI Diagnostica per immagini CD

• Data l’assenza di invasività e la buona sensibilità e specificità l’ecografia è proponibile come metodo diagnostico di “screening” pre-endoscopico nei centri con operatori ad elevata specializzazione.

• L’US è indicata oltre che nella valutazione iniziale dei pazienti giovani anche nel follow-up.

• Nel sospetto di complicanze extramurali sono consigliabili l’ US e/o l’ RM data l’assenza di radiazioni.

• Non si può comunque raccomandare una singola metodica; è auspicabile che il clinico discuta caso per caso con un radiologo dedicato per definire l’indagine migliore in ciascun contesto clinico.

8.3.3 Diagnosi di sede del M. di Crohn ileo-colon In base agli esami eseguiti il m. di Crohn a localizzazione all’ileocolon, (quindi non esclusiva al colon), potrà essere classificato nelle seguenti forme cliniche:

• Skip lesion • Ileo estesa • Ileo distale • Ileo-colon

8.3.4 Grado di attività L'impostazione della terapia dovrà essere valutata sulla base del grado di attività della malattia. Possono essere utilizzati per tale valutazione il “CROHN DISEASE ACTIVITY INDEX” come schematizzato in tab. XVIII ed il Simple Index. TABELLA XVIII: CD – CROHN DISEASE ACTIVITY INDEX (CDAI)

PARAMETRO (ultimi 7 giorni) PUNTEGGIO

Numero di evacuazioni giornaliere N° x 2

Dolore addominale (0-nessuno; 1-lieve; 2-moderato; 3-grave) x 5

Benessere generale(0-assoluto; 1-quasi assoluto; 2-scarso; 3-molto scarso; 4-assoluto malessere)

(0-assoluto; 1-quasi assoluto; 2-scarso; 3-molto scarso; 4-assoluto malessere) x 7

Complicanze (artrite, uveite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, fistole/ascessi perianali, febbre)

N° x 20

Assunzione di antidiarroici SI = 30, NO = 0

Massa addominale (0-assente; 1-dubbia; 2-presente) x 10

Ematocrito (Differenza abituale-attuale) x 6

Peso corporeo [(peso abituale – peso attuale) / peso abituale] x 100

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In base al punteggio totale ottenuto, si considera la malattia in remissione, attività lieve, moderata o grave (tab. XIX). TABELLA XIX

CDAI ATTIVITA' DI MALATTIA

<150 Remissione

150-250 Attività lieve

250-350 Attività moderata

>350 Attività grave 8.3.5 Terapia medica di I livello -CD Ileo-Ciecale Attività lieve: �budesonide (9 mg/die) [2a,B].

E' preferibile rispetto agli steroidi sistemici per un'incidenza di effetti collaterali nettamente minore. Una metanalisi ha dimostrato scarso una scarso beneficio della terapia con mesalazina (4 g/die) rispetto a quella con placebo in questa situazione. Attività moderata:

�budesonide (9 mg/die) o steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti) [1a, A].

La terapia con steroidi sistemici va scalata progressivamente, in un periodo di 2-3 mesi, perchè uno scalare troppo rapido si è dimostrato associato ad una più precoce recidiva di malattia, nonché alla insorgenza di steroido-resistenza. � L'utilizzo degli antibiotici è da prendere in considerazione nei casi in cui si sospettino complicanze infettive [5, D]. Attività grave:

�è consigliato il ricovero [5, D], con terapia con steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti) [1a, A]. �Se si tratta di una recidiva, si può considerare l'aggiunta di azatioprina (2 mg/kg) per il successivo mantenimento [1a, B]. -CD Ileo Esteso

attività lieve: �budesonide (9 mg/die) [2, B].

E' preferibile rispetto agli steroidi sistemici per un'incidenza di effetti collaterali nettamente minore. Attività moderata-grave:

�steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti) [1a, B].

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�Fin dall'esordio di malattia, è consigliata l'aggiunta di azatioprina (2 mg/kg) per il successivo mantenimento [1b, B]. -CD Colon attività lieve: �mesalazina (4 g/die per os) [1b, A]. �In caso di malattia localizzata al colon sx, si può considerare la terapia con mesalazina topica, benchè non vi siano trial controllati in tal senso. [5, D]. La risposta alla terapia va valutata dopo 8 settimane, prima di cambiare strategia. Dovrebbero essere utilizzate formulazioni Ph e/o tempo dipendenti in grado di essere rilasciate a livello colico. attività moderata-grave: steroidi sistemici (prednisolone 1 mg/kg/die o equivalenti). �Se si tratta di una recidiva, si può considerare l'aggiunta di azatioprina (2 mg/kg) per il successivo mantenimento [1a, B]. �Con attività di malattia grave, è consigliato il ricovero [5, D]. La risposta alla terapia va valutata dopo 10-15 giorni, prima di cambiare strategia. -CD Esofageo e Gastroduodenale �Inibitori di pompa protonica (IPP), se necessario in associazione a steroidi sistemici. Non sono disponibili trial controllati [4, D].

8.3.6 Terapia di II livello -Recidiva Precoce �La recidiva precoce dopo remissione indotta con terapia steroidea va ritrattata con steroide, in associazione con azatioprina (2-2,5 mg/kg) [1, A]. In caso di ulteriore fallimento terapeutico, si dovrà considerare la terapia con farmaci biologici e l'invio presso un centro di riferimento. -Steroido dipendenza �L'evidenza di steroido-dipendenza è un'indicazione a terapia di manteminento con azatioprina (2-2,5 mg/kg) [1a, A]. Ulteriori riacutizzazioni in corso di terapia immunosoppressiva dovranno essere trattate con farmaci biologici e si dovrà considerare l'invio presso un centro di riferimento. -Steroido-Refrattarietà La CD steroido-refrattaria in regime di ricovero va trattata con farmaci biologici presso un centro di riferimento oppure valutata per eventuale intervento chirurgico.

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Inquadramento post-terapeutico

� Risposta alla terapia: diminuzione di CDAI di >100 � Recidiva di malattia: ripresa della sintomatologia dopo remissione indotta con

terapia medica o chirurgica, con CDAI > 150 e un aumento di più di 70 punti � Recidiva precoce di malattia: entro 3 mesi dal momento della remissione � Steroido-refrattarietà: persistenza di malattia attiva dopo 10-15 giorni di terapia

steroidea con prednisolone 0,75 mg/kg/die o equivalenti � Steroido-dipendenza:

■ impossibilità a ridurre la terapia steroidea a livelli inferiori a prednisolone 10 mg/die (o budesonide 3 mg/die), entro 3 mesi dall'inizio della terapia, senza recidiva di malattia; oppure:

■ recidiva di malattia entro 3 mesi dalla sospensione della terapia steroidea 8.3.7-Mantenimento della Remissione di Malattia �La mesalazina, comunemente usata in formulazioni PH e/o tempo dipendenti in grado di essere rilasciate a livello ileale o colico, pur presentando un minimo vantaggio rispetto a placebo, sembra comunque non essere efficace nel mantenimento della remissione indotta con terapia medica [1, A]. �Fra gli steroidi, solo la budesonide è risultata in grado di ritardare la recidiva, ma nella valutazione a 12 mesi non si sono riscontrate differenze rispetto al placebo. Azatioprina (2-2,5 mg/kg/die) e metotrexate (15 mg/sett) sono invece efficaci nel manteminento della remissione [1, A per azatioprina – 1, B per metotrexate]. La remissione indotta con farmaci biologici va mantenuta con trattamento schedulare per almeno un anno, eventualmente in associazione con azatioprina. 8.3.8 Indicazioni chirurgiche �Vi è indicazione chirurgica per i pazienti sintomatici che presentano le seguenti caratteristiche [2, B]:

1. non rispondono alla terapia medica 2. hanno una risposta inadeguata 3. hanno complicanze legate alla terapia 4. non sono compliant alla terapia

Si considera non rispondenti coloro che non vanno in remissione con terapia di primo e secondo livello. Tuttavia bisogna prendere in considerazione l'intervento, piuttosto che salire di livello di terapia, nei pazienti con malattia di lunghezza limitata, con comportamento stenosante o con controindicazioni o fattori di rischio ad ulteriore terapia medica (vedi allegato 6).

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RACCOMANDAZIONI CHIRURGICHE Perforazione: �I pazienti con sintomi e/o segni di perforazione libera devono essere operati1 [3, B]. Ascessi: i pazienti con grossi ascessi anteroparietali, tra le anse, nel mesentere o retroperitoneali possono essere trattati con antibiotici e drenaggio percutaneo. �Se tale trattamento non è disponibili o fallisce è necessario drenaggio chirurgico, con o senza resezione [3, B]. Fistole: Se il drenaggio è radiologico, è improbabile che si formi una fistola enterica, se il drenaggio è chirurgico, senza resezione intestinale, la fistola enterica è molto probabile. �I pazienti con fistola enterica e segni di sepsi locale o sistemica devono essere operati. ����I pazienti con fistole interne ma asintomatici non devono essere operati [3, B]. Stenosi Sintomatiche: �I pazienti con stenosi sintomatiche, in qualsiasi localizzazione, che non rispondono alla terapia medica, devono essere operati [3, B].

Per decidere se resecare può essere importante sapere se la stenosi è fibrotica, senza attività infiammatoria (e quindi con poco spazio di miglioramento con terapia medica). Stenosi Asintomatiche: �le stenosi asintomatiche non sono chirurgiche, ma si può prendere in considerazione l'intervento chirurgico per le stenosi coliche asintomatiche, non sorvegliabili adeguatamente con biopsia o citologico. [3 B] Infatti il 7% circa delle stenosi coliche nel CD sono maligne. Colite Severa o Fulminante: �I pazienti con colite acuta e segni o sintomi di perforazione imminente o presente, devono essere operati. [3, B]. �Per i pazienti con colite acuta, le cui condizioni peggiorano nonostante terapia medica adeguata, oppure che non migliorano in 48-96 ore, va preso in considerazione l'intervento [3, B]. Emorragia: �L'emorragia digestiva va trattata con tecniche di radiologia interventistica o endoscopiche. Se il paziente è instabile oppure queste tecniche non sono disponibili o efficaci, il paziente deve essere operato [2, B]. L'emorragia digestiva massiva è rara nel CD, bisogna sempre ricercare altra cause (ad es. ulcera peptica) Rischio di Carcinoma �I pazienti con CD del colon o ileocolico di lunga durata devono essere sottoposti a sorveglianza endoscopica [3, B]. La colonscopia andrebbe eseguita dopo 8-10 anni dall'esordio e poi ogni 1-2 anni; andrebbe eseguita quando la malattia è in remissione. Bisogna eseguire biopsie ogni 10cm sui 4 quadranti

1 Non suturare semplicemente la perforazione, ma fare resezione con o senza stomia

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Stati Precancerosi o cancerosi �I pazienti con:

- carcinoma, - DALM (Lesioni polipodi o masse con displasia) - displasia di alto grado

del colon o del retto, devono essere sottoposti a resezione [2, B]. Questioni controverse:

� se eseguire la colectomia totale o resezioni limitate � quale sia il significato e l'evoluzione della displasia di basso grado � se sia sufficiente rimuovere endoscopicamente la DALM

�Se si esegue una stritturoplastica, è necessario biopsare le lesioni sospette, nei pazienti con CD dell'ileo terminale, ileocolico o tratto digestivo superiore [2, B]. Ritardo di Crescita: �considerare l'intervento per i pazienti pre-puberi con significativo ritardo di crescita nonostante adeguata terapia [4, C]. Manifestazioni Extraintestinali: �considerare l'intervento nei pazienti con manifestazioni extraintestinali che non rispondono alla terapia [4, C]. 8.3.9 Indicazioni alla scelta dell’intervento chirurgico Le indicazioni e raccomandazioni di carattere strettamente chirurgico sono dettagliate nell’ allegato 7.

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9. INDICATORI 1- Non viene raccomandato l'uso delle indagini per immagini nei pazienti con IBS [NICE; AJG, 1, B] �Indicatore N° pz. con IBS che hanno eseguito indagini per immagini/n°pz con IBS inviati alla radiologia e/o all’ecografia(soglia≤5%) 2- Appropriatezza della colonscopia nei pz. con dolore addominale e alterazioni dell’alvo da almeno 4 settimane; per eseguire la colonscopia i pz. devono avere uno dei seguenti requisiti:

• avere segni- sintomi d’allarme. • ematochimici (emocromo, PCR, VES) patologici in pz. con età > 50 aa., che non

corrispondono ai criteri di Roma II • ematochimici (emocromo, PCR, VES) patologici in pz. con età >50 aa., che

corrispondono ai criteri di Roma II, senza miglioramento dopo almeno 3 mesi di terapia.

• FOBT positivo

�Indicatore N° colonscopie eseguite in pz. con dolore addominale e alterazioni dell’alvo da almeno 4 settimane senza i requisiti di cui sopra/ n° colonscopie richieste da MMG in pz. con dolore addominale e alterazioni dell’alvo da almeno 4 settimane. (soglia≤5%) 3- La EVC può essere considerata come procedura diagnostica nei pazienti con forte sospetto clinico-laboratoristico di CD ileale, nei quali le tradizionali indagini endoscopiche e radiologiche siano risultate negative e nei quali siano state escluse stenosi e fistole [ECCO, 2, B]. �Indicatore N° di pz.: -con sospetto CD ileale e con indagini endoscopiche e radiologiche positive per CD -con sospetto CD ileale che non hanno eseguito indagini endoscopiche e radiologiche che hanno eseguito l’endoscopia con videocapsula/ n° di pz. con sospetto CD ileale che hanno eseguito l’endoscopia con videocapsula (soglia≤5%) 4- Le patologie infiammatorie intestinali sono frequentemente associate alla malnutrizione:

E', pertanto, indicato uno screening e la monitorizzazione dello stato nutrizionale da parte del gastroenterologo in pazienti con IBD sia a livello ambulatoriale che di ricovero.

�Indicatore N° di pz. con IBD cui è stato eseguito lo screening dello stato nutrizionale (BMI, rilevazione perdita ponderale)/ n° di pz. con IBD, seguiti dal centro (soglia≥ 95%)

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5-Nel caso di pazienti alla “prima diagnosi” deve essere fornita all’anatomo patologo una documentazione completa del quadro endoscopico di tutti i settori esplorabili: dall’ultima ansa ileale al retto [1c,A]. �Indicatore N° di referti endoscopici inviati all’anatomo patologo per prima diagnosi di IBD con documentazione completa / n° di referti endoscopici inviati all’anatomo patologo per prima diagnosi di IBD (soglia≤90%) 6- Qualora, nel CD, sia indicata una terapia steroidea, il dosaggio deve essere il seguente: budesonide 9 mg/die, prednisolone 1 mg/kg/die [1,A- 2,B]. �Indicatore N° di pz con CD in terapia steroidea a dosaggio non corretto/n° di pz in terapia steroidea seguiti dal centro (soglia≤5%)

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Allegato 4 L’ISTOPATOLOGIA NELLE IBD Scopo del presente lavoro è quello definire criteri condivisibili per la diagnosi istologica delle IBD. La diagnosi istopatologica delle IBD su campioni ottenuti mediante esame endoscopico ha lo scopo di: confermare la diagnosi clinica, deteminarne l'attività infiammatoria ed identificare fasi iniziali di evoluzione neoplastica. CAMPIONAMENTO ENDOSCOPICO Generalità Non è possibile indicare un numero preciso, univoco, di prelievi necessari, ma il patologo può suggerire e indirizzare il clinico che modula il campionamento, di volta in volta a seconda delle indicazioni. I prelievi utili dipendono dall’ entità del problema (gravità e tipo di sospetto diagnostico), dal numero di lesioni osservate, dal sospetto clinico e dalla fase di malattia. Il campionamento deve in qualche modo “provare”, documentare quanto l'endoscopista ha rilevato e fornire al patologo il materiale sufficiente per dirimere il quesito diagnostico che l'endoscopista pone. In altre parole l'intero “quadro morfologico” visto dall'endoscopista deve poter essere anche “visto”, valutato nel materiale sottoposto al giudizio del patologo. Questo tipo di campionamento deve essere comunque particolarmente effettuato nel CD prima diagnosi:

1. Deve essere sottoposto a campionamento ogni settore del colon (colon destro, trasverso, sinistro e retto). Detto campionamento deve essere effettuato a “intervalli” di 5, 10, 15 cm circa.

2. Deve essere sempre segnalato al patologo il campionamento effettuato: in prossimità di diverticoli, su pseudopolipi e nel contesto del tessuto di granulazione delle ulcere.

3. Nel caso di pazienti alla “prima diagnosi”, come già scritto, deve essere effettuata una documentazione completa del quadro endoscopico di tutti i settori esplorabili: dall’ultima ansa ileale al retto. Devono essere sottoposte a prelievo bioptico sia le lesioni rilevabili macroscopicamente, sia i tratti di mucosa che apparentemente paiono indenni dal punto di vista macroscopico – endoscopico poiché lesioni che caratterizzano, ad esempio, le coliti microscopiche, sono caratteristicamente non rilevabili dall’es. macroscopico-endoscopico.

• Sospetto diagnostico di colite miscroscopica (prima diagnosi): campionamento (3-4 prese bioptiche per sede) orientato prevalentemente alla zona prossimale, destra, del colon: ascendente, trasverso, meno importante al discendente, al sigma e al retto. Condizione indispensabile è che non siano state osservate lesioni endoscopicamente gravi.

• Sospetto diagnostico di IBD (prima diagnosi): campionamento (3-4 prese bioptiche per sede) di ultima ansa ileale, cieco, ascendente, trasverso, discendente, sigma e retto. La presenza di alcune lesioni tipo ulcera consiglia di sottoporre a biopsia il margine e non il “cuore” dell'ulcera; inoltre gli eventuali

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segmenti indenni devono essere sottoposti a campionamento, ma bastano2-3 prese biotiche per sede. Nel sospetto di IBD deve sempre essere campionato il retto e l'ultima ansa ileale. La displasia necessita di una decina circa di prese bioptiche per sede.

4. I campionamenti del successivo follow-up sono in genere molto piu’ limitati e devono essere indirizzati alla problematica richiesta: attività di malattia, documentazione delle zone di attiva infiammazione, ricerca di sovrainfezioni virali, displasie etc...

5. Nel caso in cui si richieda una conferma diagnostica o in caso di diagnosi iniziale dubbia, un accurato campionamento deve essere ripetuto e talora persino ampliato.

6. Campionamento allargato (sec. alcuni Autori fino a 60 prelievi circa) nella ricerca di displasia nelle forme di IBD di lunga durata (dopo i 10 anni) e comunque in ogni area endoscopicamente sospetta per trasformazione neoplastica.

Raccomandazioni ECCO: �I campioni bioptici devono essere identificabili come provenienti dai diversi distretti intestinali [1c, A]. Essi saranno inviati in contenitori diversi o potranno essere ordinatamente posti su striscie di acetato di cellulosa [5, D]. �I campioni devono essere fissati immediatamente dopo il prelievo in formalina tamponata. Si raccomanda di eseguire multiple sezioni istologiche di ciascun campione [5, D]. I campioni devono essere prelevati da multiple sedi Il numero di sezioni istologiche varia da due a sei.

Compilazione della richiesta per esame istologico Importante ai fini del raggiungimento di una corretta diagnosi anatomo-patologica integrata è il report delle notizie clinico-endoscopiche di accompagnamento ai prelievi : Questa richiesta deve sintetizzare, nel modo più conciso ma criticamente elaborato, i dati anamnestici, laboratoristici sierologici e i rilievi endoscopici. Dovrebbero anche essere segnalati: la durata della malattia, i farmaci in uso, soprattutto quelli topici (endorettali), ma anche altri che potenzialmente potrebbero essere lesivi per l'intestino (FANS, estroprogestinici...). Deve infine essere elaborata una ipotesi di diagnosi e di diagnosi differenziale puramente su base clinico-endoscopica �Raccomandazioni ECCO:. La richiesta di es. istologico deve essere accompagnato dai dati anagrafici e clinici, dalla durata della malattia e dai trattamenti intrapresi [1b, B].

Procedura di analisi dei reperti bioptici Come da esperienza dei maggiori centri di riferimento, i migliori risultati diagnostici si ottengono se il patologo in prima battuta esamina i preparati istologici “alla cieca” e rileva le lesioni elementari nel modo più obiettivo possibile formulando una prima diagnosi puramente su base morfologica; in questa fase è utile la riscostruzione “storica” con il confronto delle eventuali biopsie pregresse. Solo in un secondo momento il patologo

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prende atto delle notizie cliniche, endoscopiche e, confrontando le sue ipotesi iniziali con i dati clinici a disposizione, può giungere ad una diagnosi conclusiva integrata.

Parametri di refertazione istologica il referto del patologo dovrebbe contenere:

• una prima parte puramente descrittiva, dove sono riportare con maggior obiettività possibile le lesioni osservate,

• una seconda parte con il giudizio diagnostico che interpreta le lesioni morfologiche alla luce del quadro clinico.

In mancanza di una univoca interpretazione devono essere formulate le possibili ipotesi alternative e possono essere espressi dei quesiti o dei suggerimenti che permettano al clinico di raggiungere una conclusione diagnostica o perlomeno gli permettano di continuare il percorso diagnostico in modo critico e con nuovi elementi di giudizio. Il patologo deve evitare di usare terminologie generiche e aspecifiche, ma deve interpretare e dare precise indicazioni al clinico così che il percorso diagnostico possa proseguire anche se non sempre in modo risolutivo od univoco. CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE dell’RCU Secondo le LG scelte ( l'ECCO Consensus) e la più recente letteratura devono essere considerate le seguenti alterazioni della mucosa:

1. Lesioni architetturali: atrofia delle cripte: “branching”, distorsione (perdita di parallelismo, variazione del diametro, dilatazione cistica), irregolarità della superficie. La presenza di più di due “branching” in una biopsia ben orientata è sufficiente per giudizio di anormalità.

2. Lesioni epiteliali: metaplasia di Paneth, depezione mucipara. 3. Lesioni infiammatorie: plasmocitosi basale, cellularità della tonaca propria, costituita

da plasmacellule, linfociti, istiociti ed eosinofili, composizione e distribuzione degli elementi infiammatori che nella RCU assumono disposizione trans-mucosa, aggregati linfoidi basali, alterazioni stromali, della muscularis mucosae e c.d. backwash ileitis. Sono considerati anormali più di tre neutrofili nella tonaca propria. Essi sono presenti nell’epitelio e nella tonaca propria nella RCU, ma hanno un valore diagnostico limitato poiché sono anche presenti in altre coliti. Gli eosinofili sono aumentati nella RCU e ne rappresenterebbero un potenziale diagnostico.

La distribuzione dell’infiltrato è così definita: -focale: su un background normale solo aree di aumentata cellularità -irregolare: su un background anormale aree di variabile intensità -diffuso: “ “ “ aumento generale della intensità.

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INTERPRETAZIONE DIAGNOSTICA DI RCU Stadio iniziale

• �La plasmocitosi basale, definita come presenza di plasmacellule attorno alla parte inferiore delle cripte o al di sotto di esse, nelle fasi iniziali della malattia ha un elevato valore predittivo di IBD [3, C].

• �Successivi campionamenti bioptici permettono di osservare ulteriori lesioni che consentono di confermare la diagnosi [5, D].

• La plasmocitosi basale nelle fasi iniziali di IBD è presente dal 38 al 100% degli adulti; nei bambini è prevalentemente presente nelle biopsie rettali.

• Le alterazioni architetturali si instaurano dopo 16-30 gg dall'inizio della malattia, Infine può successivamente subentrare una restitutio ad integrum.

• �Nei bambini e nei casi di inizio atipico di sintomatologia colitica bisogna sempre tenere in considerazione la RCU come diagnosi differenziale [1b, B].

Stadio conclamato

• �Esso è caratterizzato da: plasmocitosi basale e infiltrato infiammatorio trans-mucoso associato a evidente distorsione-atrofia ghiandolare [1, A].

• La plasmocitosi basale è rara nelle coliti non IBD e la terapia la può far sparire. • �Gravi alterazioni atrofiche , aspetto villoso della superficie della mucosa appaiono

nelle fasi successive di evoluzione della malattia [2, B]. • In particolare la superficie villosa appare più frequentemente nella RCU (17-63%

dei casi) rispetto allo 0-24% del Crohn o dello 0-7% delle coliti. • �La plasmocitosi basale e l'infiltrato infiammatorio diffuso, grave trans-mucoso

sono presenti nella fase conclamata di malattia della RCU [2, B], la diffusa deplezione mucipara ne completa il quadro [3, C].

• �Nei soggetti non trattati, affetti da RCU, si osserva un gradiente di infiammazione progressivamente riducentesi nei tratti più prossimali del colon [5, D].

• L''infiltrato infiammatorio nella CU può anche assumere caratteri di focalità. • �La criptite e gli ascessi criptici, caratterizzati da infiltrato neutrofilo, sono presenti

nella RCU [2b, B], nelle fasi floride, mentre nelle fasi di regressione i neutrofili sono assenti sia nella tonaca propria, sia nell'epitelio [2b, B].

• La criptite e gli ascessi criptici sono presenti anche, ma di intensità minore, nelle coliti infettive.

• Ricordiamo infine come nella RCU una ricca componente neutrofila è anche suggestiva di sovrainfezione da CMV).

• �La metaplasia di Paneth nei tratti distali alla flessure splenica è suggestiva di CU [3, C].

Attività di malattia

• �Nel report diagnostico bisogna specificare l'intensità dell'infiltrato infiammatorio, indice di attività di malattia [5, D].

• Le lesioni epiteliali, la plasmocitosi basale e l'infiltrato neutrofilo sono considerati anche come indici di ricaduta della malattia.

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• La diagnosi delle coliti con decorso prevalentemente cronico (disturbi dell’alvo oltre i 6 mesi circa) è anatomo-clinica e necessita quindi della integrazione e dell'interpretazione critica dei dati clinico-endoscopici messi a confronto con le lesioni istopatologiche rilevabili sui prelievi bioptici.

CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE DEL CD �Il CD è caratterizzato da infiltrazione infiammatoria linfo-plasmacellulare, criptite, alterazioni della architettura ghiandolare e granulomi con caratteristiche di distribuzione focale o discontinua [2, B]. Granuloma: è un accumulo di istiociti epitelioidi (monociti-macrofagi) a contorni non definiti. Non sono caratterizzati da istiociti plurinucleati e e la necrosi è usualmente assente. Sono considerati diagnostici quelli nell'ambito della tonaca propria, mentre sono meno utilizzabili quelli associati ad infiammazione delle cripte. INTERPRETAZIONE DIAGNOSTICA DEL CD

La sensibilità e la specificità, riportata in letteratura, è del 50% con riproducibilità da moderata a buona (agreement 80%). • La presenza di un granuloma e di almeno un'altra caratteristica sono sufficienti

per la diagnosi di CD. Ulteriori conferme possono essere la focalità dell'infiammazione o le alterazioni architetturali.

• Piccoli gruppi di istiociti o cellule giganti plurinucleate sarebbero più caratteristici delle coliti infettive.

• La focalità dell'infiltrato infiammatorio è diagnostico solo nei soggetti non trattati poiché il trattamento induce infiammazione focale.

• Il profilo villoso della superficie colica è predittivo di RCU, mentre focali alterazioni architetturali sono a favore del CD. Non è sempre necessario reperire il granuloma, mentre possono portare alla diagnosi: la linfocitosi intraepiteliale, l'infiammazione trans-mucosa, l'infiammazione cronica focale senza atrofia delle cripte, la criptite focale, le ulcere aftoidi, la sproporzionata infiammazione sottomucosa, l'iperplasia delle fibre nervose, la presenza di ulcere e di atrofia in sedi prossimali, l'interessamento ileale con progressiva diminuzione della intensità del gradiente infiammatorio e la assenza di lesioni più caratteristiche della RCU.

• �In casi dubbi la biopsia dello stomaco può dimostrare granulomi o gastrite focale (con assenza di Helicobacter pylori e presenza di infiltrato mononucleare perighiandolare CD3+, CD68 +) anche se tali lesioni non sono di univoca interpretazione [4, C].

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Allegato 5 MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI DI INTERESSE REUMATOLOGICO Se in un certo numero di pazienti la malattia rimane localizzata all’intestino, in molti casi le MICI sono vere malattie sistemiche con la comparsa di manifestazioni extraintestinali con il coinvolgimento di numerosi altri organi ed apparati: cute, apparato muscoloscheletrico, vie biliari, occhio, polmone. Sono diversi i fattori che possono condizionare il coinvolgimento di organi ed apparati extraintestinali in corso di MICI e a volte non è facile distinguere le vere MExI (artrite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, stomatite afosa, irite, uveite) dalle complicazioni della malattia stessa (anemia, eventi tromboembolici, osteopatia, ritardo di crescita, nefrolitiasi, colelitiasi, amiloidosi, statosi epatica), causate per esempio dal malassorbimento intestinale, dall’infiammazione cronica o dalla terapia. Altre manifestazioni, per lo più rappresentate da patologie autoimmuni, e ad eccezione della colangite sclerosante e la spondilite anchilosante, potrebbero rappresentare semplici associazioni (tab. XX). Alcune manifestazioni sono più frequenti nelle CD che nella RCU come la pancreatite, la nefrolitiasi, l’amiloidosi, altre (oculari, cutanee, articolari ) hanno una frequenza analoga. La frequenza delle MExI variano nella varie casistiche dal 6% al 47% e la presenza di una MExI sembra conferire la suscettibilità ad sviluppare altre MExI. Caratteristiche associazioni sono ad esempio l’artrite periferica e l’eritema nodoso, l’interessamento delle vie biliari e l’occhio, la spondilite anchilosante e l’uveite, quasi a prefigurare un comune meccanismo patogenetico Per quanto riguarda la patogenesi delle MExI correlate alle MICI è da sottolineare come esse siano strettamente dipendenti alla patologia intestinale, non raramente seguendone l’evoluzione clinica, adombrando in tal modo la presenza di medesimi meccanismi patogenetici. Le MExI in corso di MICI hanno sicuramente una predisposizione familiare, tuttavia legata probabilmente a fattori genetici differenti da quelli che condizionano la comparsa delle MICI in quanto non è stata ritrovata una significativa associazione tra MExI e il tipo di malattia intestinale (familiare, sporadica) nell’analisi dei pazienti e dei parenti di primo grado dopo aggiustamento per età e sesso. Manifestazioni extraintestinali muscoloscheletriche e manifestazioni autoimmuni Le manifestazioni di interesse reumatologico in corso di MICI sono molte e polimorfe (tab. XXI). L’artralgie/artrite periferica, la sacroileite, la spondilite anchilosante, la pelvispondilite reumatica, la lombalgia infiammatoria, la enterite e la dattilite, tutte espressioni centrali o periferiche delle spondilo-entesoartriti, possono essere considerate MExI delle MICI, mentre le altre devono essere considerate semplici complicazioni o associazioni. Per quanto riguarda le malattie autoimmuni in uno studio su 858 pazienti con RCU, 378 pazienti con CD e 300 controlli è stato rilevato che esse sono statisticamente aumentate nella RCU (7%) mentre sono presenti in frequenze analoghe ai controlli nel pazienti con CD (2%) . Una recente indagine per contro non trova associazioni significative tra MICI e patologie autoimmuni . La frequenza delle MExI nelle MICI come abbiamo detto variano dal 6 al 47% anche in relazione alle diverse etnie analizzate. Un nostro studio, già datato, in un gruppo di

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pazienti di CD aveva evidenziato una o più manifestazione delle spondilo-entesoartriti nel 31% dei pazienti (Tab.XXII) e specificatamente nel 16% si trattava di una mono-oligoartrite, nel 4% di una poliartrite, nel 10% di una spondilite, e nel 2% di un alterazione radiologica della colonna in associazione alla sacroileite che avevamo definito come “spondilodiscite reumatica”. Tutti i pazienti erano stati sottoposti a radiografia del bacino ma non si erano prese in considerazioni eventuali entesiti e la lombalgia infiammatoria senza evidenza di sacroileite. Più recentemente Salvarani e collaboratori hanno riscontrato nei pazienti affetti da MICI un interessamento infiammatorio dell’apparato muscolo- scheletrico nel 33.1% ei casi , una artrite periferica nel 10.6%, una lombalgia infiammatoria nell’8.8%, una spondilite anchilosante nel 3.1%; il 18.1% pazienti rispondevano ai criteri ESSG per le spondiloentesoartriti. Le diversità delle due casistiche, per altro non marcate, sono dovute probabilmente alla selezione dei pazienti, alla diversa numerosità della casistica, ai diversi criteri classificativi oltre al fatto che la nostra casistica prevedeva solo pazienti affetti da CD. In particolare, la diversa frequenza delle manifestazioni articolari potrebbe essere in relazione alla diversa localizzazione della malattia intestinale. Le manifestazioni articolari in corso di CD sono più frequenti allorché la malattia intestinale è localizzata al colon che quando la malattia era localizzata all’ileo o vi era un interessamento ileo-colico Le manifestazioni artritiche, distinte classicamente in periferiche e centrali, possono precedere, accompagnare o seguire le manifestazioni intestinali delle MICI e normalmente le forme periferiche non conducono, se non eccezionalmente, a deformazioni articolari. Le manifestazioni periferiche per altro possono associarsi alle manifestazioni centrali. Le artriti periferiche. La prevalenza di tutte le forme di artrite periferica è stata rilevata nel 5%-10% delle RCU e nel 10-20% delle CD e si distinguono in due forme (forma pauciarticolare, forma poliarticolare) da differenziare dalle mialgie e dalle artralgie. Le artriti periferiche si manifestano nelle MICI con analoghe frequenze in rapporto al sesso e frequentemente si associano ad entesite, tenosinovite e a dattilite, sintomi caratterisitici delle spondiloentesoartriti che si possono presentare anche in assenza di artrite. L’entesite periferica è presente nel 7%-10% dei ma è stata riscontrata anche fino al 50% dei pazienti. La forma pauciarticolare (< di 5 articolazioni), si presenta asimmetrica, colpisce solitamente le grosse articolazioni, preferibilmente degli arti inferiori, e si manifesta in forma acuta spesso autolimitantesi nello spazio di qualche settimana. Nella RCU la comparsa della artrite è indipendente dalla durata della colite. Nel CD l’artrite può comparire prima dei sintomi intestinali; questi per contro possono essere assenti e solo la biopsia intestinale permette di rilevare alterazioni più o meno severe di MC. Solitamente le manifestazioni artritiche sono correlate all’attività della malattia intestinale, a volte si associano ad eritema nodoso e sono responsive alla colectomia. Frequente è il riscontro di una entesite periferica. La forma periferica pauciarticolare è stata riscontrato essere associata agli antigeni di istocompatibilità HLA B27, HLA B35 e HLA DRB1*0103. La forma poliarticolare (>5 articolazioni), meno frequente della pauciarticolare, si presenta asimmetrica interessando piccole e grosse articolazioni. Decorre indipendentemente dall’attività della malattia intestinale anche per molti mesi non provocando erosioni articolari e non manifestando il fattore reumatoide. Questa forma di

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artrite sarebbe associata all’antigene HLA B44. Si pensa che l’eziologia dell’artrite periferica in corso di MICI dipenda della combinazione della predisposizione genetica con l’azione dei fattori ambientali intestinali. Per quanto riguarda la predisposizione genetica è stato riscontrato nella forma pauciarticolare un aumento della frequenza dell’antigene HLA B27 allorché la malattia intestinale è localizzata al colon. Sempre nella forma pauciarticolare è stata riscontrata una associazione con l’HLA-DRB1*0103, con l’HLA B27 e B35 mentre la forma poliarticolare sembra associata all’HLA B44 e al MHC class I chain-like gene A, che non è un classico gene HLA ED è localizzato vicino al locus B del cromosoma 6. Il coinvolgimento dei germi intestinali o di germi patogeni è sostenuto da evidenze in modelli sperimentali animali, dal fatto che la colectomia provoca un miglioramento dell’artrite e previene la comparsa di episodi successivi. e potrebbe trovate conferma se l’asserita efficacia dei farmaci probiotici verrà documentata da studi randomizzati in doppio cieco. La diagnosi di artrite si basa essenzialmente sui reperti clinici in quanto l’imaging non da reperti caratteristici e distintivi e non vi sono test sierologici specifici. Le artropatie assiali. Le manifestazioni assiali decorrono normalmente indipendenti dal processo flogistico intestinale. La spondilite si riscontrata nelle MICI nel 1% - 26% dai casi e risulta più frequente tra i pazienti con RCU rispetto a quelli affetti da CD preferendo il sesso maschile. Nei pazienti con MICI vi sarebbe una elevata frequenza di sacroileite asintomatica e frequentemente una lombalgia infiammatoria . Tra i pazienti affetti da MICI sono molti i soggetti che rispondono ai criteri ESSG per le spondiloentesoartriti. La sacroileite radiologica non è dissimile da quella osservata nella spondilite anchilosante idiopatica eccetto per una maggior frequenza di sacroileite monolaterale. La RMN rappresenta attualmente anche nell’interessamento assiale delle MICI la tecnica di imaging che più precocemente rileva le alterazioni infiammatorie. E’ da sottolineare che nelle spondiliti anchilosanti si riscontra una MICI nel 5%-10%, alterazioni infiammatori endoscopiche subcliniche al colon e all’ileo nel 25%-49% e lesioni microscopiche di processo infiammatorio nella mucosa intestinale nel 50-60%. La Spondilite anchilosante. La prevalenza della spondilite anchilosante nelle MICI è stata rilevata nella maggioranza delle casistiche nel 1%-10% rispetto al 0.25%-1% della popolazione generale. La frequenza della spondilite anchilosante nei due fenotipi di malattia sarebbe analoga forse con lievissima una maggior frequenza per la MC. Il rapporto maschi/femmine sarebbe 3/1, rapporto ridotto rispetto alla spondilite anchilosante idiopatica . Il decorso clinico è indipendente dal processo flogistico intestinale ed evolve in modo similare alla Spondilite anchilosante idiopatica con progressiva riduzione della motilità intestinale e della gabbia toracica. E’ possibile osservare un impegno polmonare anche sotto forma di fibrosi apicale bilaterale e un interessamento cardiaco, in particolare con coinvolgimento della valvola aortica e con una aortite. Nel 20-30% dei pazienti si associa una artrite e/o una entesite periferica e nel 1-14% con una uveite. Se l’evoluzione della patologia assiale sotto il profilo clinico radiologico non sembra nel complesso dissimile dall’evoluzione clinica della spondilite anchilosante idiopatica gli studi hanno per contro evidenziato una minore associazione con l’antigene HLA B27. Nelle MICI la spondilite

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anchilosante è stata riscontrata associata all’antigene HLA B27 nel 25-78% in confronto al 75-95% riscontrata nella spondilite anchilosante idiopatica. Questa diversità di frequenza dell’antigene HLA B27 riscontrata nelle spondiliti anchilosanti idiopatiche e quelle associate alle MICI e alla psoriasi, nonchè gli studi familiari eseguiti alle fine degli anni 70, ci hanno condotti a proporre un meccanismo di trasmissione della malattia basata sul modello del “single major locus” , secondo il quale fattore predisponete più importante della malattia sarebbe il gene HLA B27, o qualche gene a lui strettamente associato. La malattia tuttavia può presentarsi anche in assenza del gene HLA B27 purché siano presenti più fattori genetici (tra cui quelli associati alle MICI e alla psoriasi) associati a fattori ambientali. Tale modello genetico proposto 30 anni fa sembra ancora del tutto valido anche alla luce delle nuove evidenze. La sacroileite. Oltre che nel contesto di una spondilite anchilosante in corso di MICI è frequente il riscontro di una sacroileite isolata, frequentemente asintomatica. La frequenza dipende dalla maggior minor ricerca radiologica sistematica e dalla metodologia imaging utilizzata. Si va dal 18% con la radiologia convenzionale, al 32% mediante la TAC e al 52% con la scintigrafia pur sottolineando i limiti legati a tale metodologia. La RMN con acquisizione in T2 con sottrazione del grasso o STIR potrebbe apportare informazioni più significative. La sacroileite asintomatica non sarebbe associata all’antigene HLA B27 . Al riguardo una nostra indagine sulle sacroileiti isolate idiomatiche ha rilevato una associazione con l’antigene HLA B27 nettamente inferiore alla spondilite anchilosante idiopatica. Non è chiaro quanti di queste sacrolieiti rappresentino la forma monomerica iniziale della spondilite anchilosante.

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TABELLA XX Autoimmune disorders associated to IBD Alopecia areata Ankylosing spondylitis Bronchiolitis obliterans Cold urticaria Hemolytic anemia Henoch-Schoenlein purpura Insulin-dependent diabetes mellitus Pancreatitis Primary biliary cirrhosis Primary sclerosing cholangitis Polymyositis Raynaud phenomenon Seropositive rheumatoid arthritis Sjogren syndrome Thyroid disease Vitiligo Wegener’s granulomatosis Takayasu’s arteritis TABELLA XXI Manifestazioni osteoarticolari in corso di mici artralgie/artrite periferica sacroileite spondilite anchilosante pelvispondilite reumatica lombalgia infiammatoria entesite dattilite sindrome SAPHO osteoartropatia ipertrofica osteopenia osteonecrosi malattie autoimmuni malattia di Crohn metastatizzata alla sinovia, ossa o muscoli

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TABELLA XXII

HLA antigen and clinical manifestations in Crohn’s disease Manifestazione clinica % Manifestazioni infiammatorie articolari 31 Mono-oligoartrite 16 Poliartrite 4 Spondilite Anchilosante 10 Spondilodiscite “reumatica” 2

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Allegato 6 RACCOMANDAZIONI NELLA SCELTA DELL’INTERVENTO CHIRURGICO IN URGENZA �l’intervento chirurgico di scelta è la colectomia totale addominale con ileostomia terminale [III, B]

l’intervento chirurgico di scelta è la colectomia totale addominale con ileostomia ed abboccamento (chiuso) del moncone sigma distale-retto. Questa opzione è preferibile all’abbandono intraddominale del moncone rettale chiuso (intervento di Hartmann). Il colon resecato deve essere sottoposto ad esame istologico: in un secondo tempo se istologico RCU fare IPAA, se CD fare IRA o TPC, a seconda dello stato del retto.

IN ELEZIONE �L’intervento di scelta per la maggioranza dei pazienti con RCU è la proctocolectomia conservativa con anastomosi ileo-anale con pouch ileale (IPAA) [III, A]. �Per quanto concerne la tecnica della pouch, nella maggior parte dei casi sono ugualmente indicate sia la tecnica manuale con mucosectomia che quella con suturatrice (double stapling) [II, A]

Il chirurgo deve essere in grado di eseguirle entrambe, perché una delle due può risultare impossibile o controindicata nel singolo caso.

�La conformazione della pouch può essere scelta secondo preferenza personale: è ugualmente indicata pouch J, W e S con condotto uscita <2cm [II, B] Sorveglianza della pouch Se non si esegue la mucosectomia, è necessario un programma di sorveglianza con biopsie della mucosa colonnare ogni 2 anni, iniziando 8-10 anni dall'esordio della malattia �Non è consigliata la sorveglianza della mucosa della pouch per displasia [III, B] �L’ileostomia di protezione può essere ragionevolmente omessa in casi selezionati:

� anastomosi integra, � anastomosi non in tensione, � non sanguinamento durante l’intervento, � non difficoltà tecniche durante l’intervento, � paziente non in terapia steroidea alte dosi

[III, B] �La pouchite è frequente dopo IPAA, ma è facilmente trattabile con antibiotici nella maggioranza dei casi [II, A]

Per la diagnosi di pouchite è necessaria clinica + endoscopia ma non necessariamente biopsia

�La proctocolectomia totale con ileostomia conservativa TPC è un'alternativa chirurgica appropriata [III, B]

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È indicata la proctocolectomia totale con ileostomia definitiva (TPC) se il paziente informato la sceglie (morbilità a lungo termine IPAA 52%, TCP 26% in uno studio) oppure se la IPAA è controindicata: o ipotonia sfinteriale o malattia anoperineale o comorbidità importanti

�l’età di per sé non è controindicazione ad IPAA, ma spesso c’è ipotonia sfinteri-comorbidità [III, C] In caso di carcinoma: �Se ca colon o retto alto ed intervento radicale, si può fare la IPAA [IV, C]

Non vi è concordanza dei lavori su questo argomento, può essere consigliabile anche un approccio più prudente, cioè colectomia –ileostomia ed IPAA se disease free a >12 mesi]. La radioterapia postoperatoria comporta quasi sempre la perdita della pouch. Se ca retto medio o basso, dal punto di vista oncologico l'unico intervento possibile è la TCP Il carcinoma del cieco, se comporta resezione ileale, può rendere tecnicamente difficile o impossibile la IPAA Se mts (o intervento non radicale) fare resezione segmentaria o IRA

�La colectomia totale addominale con anastomosi ileorettale (IRA) è accettabile in un gruppo di pazienti altamente selezionato [III, B]

Infatti è più semplice, ma la malattia persiste nel retto ed è necessario reintervenire per rimuovere il retto nel 12-50% dei casi a più di 6 anni; inoltre c'è il rischio di cancro del retto e va fatta sorveglianza endoscopica annuale. Comunque IRA è controindicata se:

o severa flogosi rettale o retto non distensibile o malattia anoperineale severa o displasia o carcinoma curabile del colon ( e ovviamente del retto)

�L’ileostomia continente è accettabile se IPAA fallita o impossibile. [III B].

Ha un ruolo ridotto perché ha elevata morbilità e di solito IPAA è fattibile

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Allegato 7 RACCOMANDAZIONI NEL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEL CD il CD recidiva dopo l'intervento e i pazienti con CD dell'intestino tenue possono dover subire più interventi chirurgici nel corso della vita e rischiano l'intestino corto. Esistono interventi alternativi, quali la stritturoplastica, che però sono utilizzabili in pochi casi. Queste raccomandazioni sono dirette al chirurgo. I pazienti con: �CD del digiuno, dell'ileo prossimale, dell'ileo terminale, dell'ileo e del colon, senza intestino corto in atto o potenziale e con indicazione chirurgica, normalmente devono essere sottoposti alla resezione del tratto affetto [ III, B];

� Il margine sufficiente è di 2cm � È possibile che l'anastomosi meccanica latero-laterale riduca le recidive � In casi eccezionali ad alto rischio si può fare un by-pass con drenaggio di ogni

focus settico, rimandando ad un successivo intervento la resezione � In alcune situazioni la deiscenza anastomotica è molto probabile: terapia

steroidea, denutrizione, ipoalbuminemia, anemia, intervento d'urgenza, ascesso o fistola

�I pazienti da operare per:

� stenosi non flemmonosa del digiuno ileo o ileocolon � e con intestino corto in atto o potenziale

normalmente devono essere sottoposti a stritturoplastica [ III, B] La stritturoplastica va seriamente presa in considerazione nelle stenosi multiple dell'intetsino tenue. �Per pazienti con malattia sintomatica dello stomaco e del duodeno vanno presi in considerazione il by-pass o la stritturoplastica [ III, C] �I pazienti con stenosi sintomatiche in tratti intestinali raggiungibili dall'endoscopio possono essere sottoposti a dilatazione endoscopica [III, C]. La dilatazione endoscopica può essere eseguita solo in strutture che ove ci sia la possibilità di un intervento chirurgico immediato in caso di perforazione �I pazienti con CD del colon che necessitano di intervento chirurgico urgente devono essere sottoposti a colectomia totale con ileostomia terminale [ III, B]. �I pazienti con CD del colon che necessitano di intervento chirurgico in elezione possono essere sottoposti a colectomia segmentaria o totale, con o senza anastomosi immediata [III, B]. La resezione segmentaria ha una recida più precoce.Se due o più tratti colici sono affetti, la colectomia totale è preferibile, per l'alto tasso di recidiva delle resezioni segmentarie.

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�I pazienti con CD del retto che richiedono un intervento chirurgico devono essere sottoposti a proctocolectomia o a proctectomia con stomia definitiva [III,C]. Di solito si esegue la proctocolectomia con ileostomia, ma se il colon è sano si può eseguire la proctectomia con colostomia. Non bisogna invece abbandonare il moncone rettale, per il rischio di cancro.