PELEPASAN IBUPROFEN DARI MIKROKAPSUL

TERSALUT PADUAN LILIN LEBAH DAN

POLI(ASAM LAKTAT) SECARA IN VITRO

PUTRIANNA M SINUHAJI

DEPARTEMEN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

BOGOR

2012

ABSTRAK

PUTRIANNA M SINUHAJI. Pelepasan Ibuprofen dari Mikrokapsul Tersalut

Paduan Lilin Lebah dan Poli(asam laktat) Secara In Vitro. Dibimbing oleh

TETTY KEMALA dan AHMAD SJAHRIZA.

Ibuprofen sebagai obat antiradang memiliki laju eliminasi singkat

sehingga dapat menyebabkan iritasi lambung. Teknik mikroenkapsulasi dapat

digunakan untuk mengatasi masalah tersebut serta memberikan khasiat terapi

yang lebih baik melalui mekanisme pelepasan obat terkendali. Dalam penelitian

ini, mikroenkapsulasi ibuprofen dilakukan melalui proses pencampuran dan

metode emulsi-penguapan pelarut. Senyawa ibuprofen disalut menggunakan

paduan lilin lebah dan poli(asam laktat) (PLA) berdasarkan ragam komposisi

paduan lilin lebah:PLA (9:1, 8:2, 7:3 dan 6:4) dan konsentrasi gelatin (1%, 1.5%,

dan 2%) sebagai pengemulsi. Efisiensi enkapsulasi dilakukan pada media simulasi

usus pH 7.2. Efisiensi enkapsulasi tertinggi dihasilkan oleh paduan lilin

lebah:PLA 6:4 dengan konsentrasi gelatin 2% yaitu sebesar 84.21%. Uji

pelepasan ibuprofen menggunakan nisbah paduan lilin lebah:PLA 8:2 dan 6:4

menghasilkan rerata persentase pelepasan tertinggi pada menit ke-225 yaitu

sebesar 15.31% dan 19.25%. Pola pelepasan ibuprofen mengikuti model kinetika

orde ke-0 yang menjelaskan bahwa konsentrasi ibuprofen yang dilepaskan relatif

konstan pada setiap waktu pelepasan. Pengamatan morfologi permukaan

mikrokapsul menggunakan mikroskop elektron payaran (SEM) memperlihatkan

tonjolan halus berbentuk tidak beraturan yang tersebar pada permukaannya.

ABSTRACT

PUTRIANNA M SINUHAJI. In Vitro Releases of Ibuprofen From Microcapsules

Coated by Blend Beeswax and Poly(lactic acid). Supervised by TETTY

KEMALA and AHMAD SJAHRIZA.

Ibuprofen as an anti-inflammatory drug has a short elimination rate which

can causes gastric irritation. Microencapsulation technique can be used to

overcome these problems and provide a better therapeutic efficacy through

controlled drug release mechanism. In this research, microencapsulation of

ibuprofen carried out by blending process and emulsion-solvent evaporation

method. Ibuprofen was coated by blend beeswax and poly(lactic acid) (PLA) with

various compositions (9:1, 8:2, 7:3, and 6:4) and concentration of gelatin (1%,

1.5%, and 2%) as an emulsifier. Efficiency of encapsulation performed in

simulated intestinal medium pH 7.2. The highest value of ibuprofen encapsulation

efficiencies was equal to 84.21% had been produced by microcapsules with ratio

bees wax:PLA 6:4 and concentration of gelatin 2%. Release test of ibuprofen was

performed by beeswax:PLA blend with ratio 8:2 and 6:4 produces the highest

average percentage release about 15.31% and 19.25% at minute 225 in the same

medium. The release pattern of ibuprofen had followed zero order kinetics model

explaining that concentration of ibuprofen released relative constant for each

release time. Observation of surface morphology of microcapsules using a

scanning electron microscop (SEM) showed subtle bulges irregularly shaped

scattered on its surface.

PELEPASAN IBUPROFEN DARI MIKROKAPSUL

TERSALUT PADUAN LILIN LEBAH DAN

POLI(ASAM LAKTAT) SECARA IN VITRO

PUTRIANNA M SINUHAJI

Skripsi

Sebagai salah satu syarat memperoleh gelar

Sarjana Sains pada

Departemen Kimia

DEPARTEMEN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

BOGOR

2012

Judul : Pelepasan Ibuprofen dari Mikrokapsul Tersalut Paduan Lilin Lebah

dan Poli(asam laktat) Secara In Vitro

Nama : Putrianna M Sinuhaji

NIM : G44096026

Disetujui,

Pembimbing I

Dr Tetty Kemala, SSi, MSi

NIP 19710407 199903 2

Pembimbing II

Drs Ahmad Sjahriza

NIP 19620406 198903 1 002

Diketahui,

Ketua Departemen

Prof Dr Ir Tun Tedja Irawadi, MS

NIP 19501227 197603 2 002

Tanggal Lulus:

PRAKATA

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang

senantiasa memberikan berkat dan rahmat-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil

diselesaikan. Karya ilmiah ini berjudul Pelepasan Ibuprofen dari Mikrokapsul

Tersalut Paduan Lilin Lebah dan Poli(asam laktat) Secara In Vitro dan disusun

berdasarkan penelitian yang dilaksanakan pada bulan Agustus hingga Desember

2011 di Laboratorium Kimia Anorganik, Laboratorium Kimia Organik,

Laboratorium Bersama Departemen Kimia FMIPA IPB, Laboratorium Pengujian

dan Penelitian Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, dan Puspiptek Serpong

Tangerang.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Dr Tetty Kemala SSi, MSi

dan Bapak Drs Ahmad Sjahriza selaku pembimbing yang telah memberikan

bimbingan, saran, motivasi, dan doa selama penelitian. Penulis juga mengucapkan

terima kasih kepada staf-staf laboran Laboratorium Anorganik, yaitu Bapak

Syawal, Bapak Mulyadi, Bapak Caca dan Mba Nurul serta staf laboran lainnya

yaitu Bapak Sabur, Bapak Sulis dan Mas Eko atas bantuan dan fasilitas yang

diberikan.

Terima kasih yang tak terhingga penulis ucapkan kepada papa, mama,

keluarga, dan Wahyu Frans E Tampubolon atas kasih sayang, perhatian, bantuan,

semangat, dan doanya dari awal perkuliahan hingga masa penyusunan karya

ilmiah ini. Tidak lupa ungkapan terima kasih penulis sampaikan kepada sahabat,

teman-teman Ekstensi Kimia angkatan 3 dan juga teman-teman kosan M15 atas

semangat dan doa yang telah diberikan kepada penulis. Serta terima kasih kepada

seluruh pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan karya ilmiah ini

yang tidak dapat disebutkan satu per satu tanpa maksud mengurangi rasa terima

kasih. Semoga Tuhan memberikan balasan atas segala amal yang diperbuat dan

senantiasa menyertai hamba-Nya dengan kasih dan sayang-Nya.

Semoga karya ilmiah ini dapat memberikan manfaat.

Bogor, Februari 2012

Putrianna M Sinuhaji

RIWAYAT HIDUP

Penulis dilahirkan di Medan pada tanggal 30 Juni 1988 sebagai anak

tunggal dari Bapak B Sinuhaji dan Ibu Diana Roselina Gurning. Penulis lulus dari

SMA Negeri 1 Medan pada tahun 2006 dan pada tahun yang sama diterima di

Akademi Analisis Kimia Medan melalui jalur Seleksi Penerimaan Mahasiswa

Program Diploma (SPMPD). Penulis lulus dari Program Diploma pada tahun

2009 dengan Indeks Prestasi Kumulatif (IPK) 3.44 dan melanjutkan pendidikan

S1 melalui Program Alih Jenis Jurusan Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam Institut Pertanian Bogor (IPB) pada tahun yang sama.

Selama perkuliahan, penulis aktif sebagai staf pengajar di Focus dan di di

beberapa tempat bimbingan lainnya. Pada bulan Mei-Juli 2009, penulis mengikuti

kegiatan Praktik Kerja Lapangan PT Sinar Mas Agro Resources and Technology

Tbk (PT SMART Tbk) dengan judul Pengaruh Pemanasan Refined Bleached

Deodorized Olein (RBDO) terhadap Peroxide Value (PV).

vi

DAFTAR ISI

Halaman

DAFTAR TABEL ................................................................................................. vii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ vii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ viii

PENDAHULUAN .................................................................................................. 1

BAHAN DAN METODE

Alat dan Bahan ................................................................................................... 1

Lingkup Kerja ..................................................................................................... 2

Metode Penelitian ............................................................................................... 1

Sintesis Poli(asam laktat) (PLA)

(Gonzales et al. 1999) .................................................................................... 2

Pengukuran Bobot Molekul PLA (Kaitian et al. 1996) ................................. 2

Pembuatan Mikrokapsul Ibuprofen Menggunakan Paduan

Lilin Lebah-PLA (Modifikasi Rohman dan Fachrurrazi 2011) .................. 2

Penentuan Panjang Gelombang Maksimum

dan Pembuatan Kurva Standar....................................................................... 3

Uji Efisiensi Enkapsulasi ............................................................................... 3

Uji Disolusi Secara In Vitro (Depkes 1995) .................................................. 3

Morfologi Mikrokapsul ................................................................................. 3

HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................................... 3

Poli(asam laktat) (PLA) ...................................................................................... 3

Bobot Molekul PLA ........................................................................................... 4

Mikroenkapsulasi Ibuprofen Menggunakan Paduan Lilin Lebah-PLA ............. 4 Panjang Gelombang Maksimum dan Kurva Standar ........................................ 5

Efisiensi Enkapsulasi Ibuprofen ......................................................................... 5

Morfologi Mikrokapsul Hasil Efisiensi Enkapsulasi ......................................... 6

Pola Pelepasan Ibuprofen dari Mikrokapsul ...................................................... 7

Kinetika Pelepasan Ibuprofen ............................................................................ 8

SIMPULAN DAN SARAN .................................................................................... 8

Simpulan ............................................................................................................. 8

Saran ................................................................................................................... 9

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................. 9

LAMPIRAN .......................................................................................................... 12

vii

DAFTAR TABEL

Halaman

1 Komposisi mikrokapsul ibuprofen tersalut paduan lilin lebah-PLA................ 2

2 Parameter pelepasan ibuprofen dari mikrokapsul ........................................... 8

DAFTAR GAMBAR

Halaman

1 Reaksi pembentukan PLA (Kaitian et al. 1996) .............................................. 3

2 PLA hasil sintesis ............................................................................................. 3

3 Tahap pembentukan mirokapsul (i) emulsifikasi fase organik ke dalam fase

cair dan (ii) penguapan pelarut (Dubey et al. 2009) ........................................ 4

4 Mikrokapsul ibuprofen tersalut paduan lilin lebah-PLA .................................. 5

5 Efisiensi enkapsulasi mikrokapsul ibuprofen dengan konsentrasi gelatin

1%, 1.5%, dan 2%. ............................................................................................ 5

6 Foto mikroskop mikrokapsul formula DG3 tanpa penambahan

ibuprofen (a) dan dengan penambahan ibuprofen pada perbesaran 40x

(b) ...................................................................................................................... 6 7 Foto SEM mikrokapsul tanpa penambahan ibuprofen perbesaran 500x

(a) mikrokapsul DG3 perbesaran 1500x (a), 5000x (c) dan 10000x (d). .......... 6 8 Pelepasan ibuprofen dari mikrokapsul formula BG3 (i) dan DG3 (ii) terhadap

waktu (menit) ................................................................................................... 7

viii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1 Diagram alir penelitian ................................................................................... 13

2 Data penentuan bobot molekul PLA .............................................................. 14

3 Absorbans larutan ibuprofena pada berbagai panjang gelombang (λ) ............. 15

4 Konsentrasi dan absorbans larutan ibuprofen pada pembuatan kurva

standar ibuprofen (λmaks = 222 nm) ................................................................. 16

5 Efisiensi enkapsulasi ibuprofen dalam mikrokapsul tersalut

paduan lilin lebah-PLA .................................................................................. 17 6 Pelepasan ibuprofen dari mikrokapsul pada waktu t...................................... 18

7 Persentase rerata pelepasan ibuprofen dalam media basa dari

mikrokapsul tersalut paduan Lilin Lebah-PLA .............................................. 20 8 Kinetika Pelepasan ibuprofen menggunakan model kinetika orde

reaksi ke-0, ke-1, dan Hickson-Crowell......................................................... 21

PENDAHULUAN

Ibuprofen merupakan obat golongan non

steroid yang memberikan efek analgesik,

antipiretik, dan antiinflamasi. Senyawa ini

terutama digunakan untuk mengobati artritis

rematik dengan cara menghambat sintesis

enzim prostaglandin sintetase (Gilman et al.

1996). Waktu paruh eliminasi yang singkat

menyebabkan senyawa ini lebih sering

dikonsumsi (Reynolds 1989). Hal ini akan

mengakibatkan senyawa ibuprofen

terakumulasi di lambung dalam konsentrasi

yang tinggi sehingga terjadi iritasi dan

pendarahan (Hadisoewignyo dan Fudholi

2007). Teknik mikroenkapsulasi dapat

digunakan untuk mengatasi masalah tersebut

serta memberikan khasiat terapi yang lebih

baik. Mikroenkapsulasi merupakan proses

penyalutan suatu bahan inti berupa padatan,

cairan maupun gas menggunakan bahan

penyalut seperti polimer dengan tujuan

melindungi senyawa inti dari lingkungan

(Shekhar et al. 2010).

Polimer poliester alifatik seperti poli(asam

laktat) (PLA) telah banyak diaplikasikan

sebagai bahan penyalut obat-obatan. Polimer

ini bersifat biokompatibel yaitu dapat

terdegradasi di dalam tubuh tanpa

menimbulkan alergi dan mutasi (Cattelan et

al. 2006). PLA juga bersifat mudah

terdegradasi oleh panas, cahaya, bakteri,

maupun oleh proses hidrolisis. Kelemahan

polimer ini dapat diperbaiki melalui

kopolimerisasi dengan monomer lain,

pencampuran (blending) dengan polimer lain,

dan plastisisasi dengan pemlastis

biokompatibel (Hu et al. 2003).

Gao et al. (2009) telah berhasil

memperbaiki sifat mekanik PLA melalui

pencangkokan dengan poligliserol bercabang

(HPG) yang digunakan sebagai bahan

penyalut protein. Selain itu, Stevanovic dan

Uskokovic (2009) telah berhasil melakukan

pencampuran PLA dengan poliglikolida

(PGA) menghasilkan poli(laktat-ko-glikolida)

(PLGA) yang dapat digunakan sebagai bahan

penyalut vitamin.

Selain polimer, lilin lebah juga dapat

digunakan sebagai bahan untuk memperbaiki

kerapuhan PLA. Ranjha et al. (2010)

mengatakan bahwa lilin lebah dapat

digunakan sebagai bahan pembuatan

mikrokapsul karena memiliki beberapa

kelebihan, yaitu stabil pada beberapa nilai pH

dan tingkat kelembaban, biokompatibel, tidak

imunogenik, efek minimal pada saluran

pencernaan, dan tidak dose dumping.

Pencampuran lilin lebah dan PLA diharapkan

dapat menghasilkan polimer kompartibel

yang memiliki waktu degradasi dan

permeabilitas yang lebih baik.

Metode emulsi-penguapan pelarut telah

banyak digunakan untuk mengungkung obat

hidrofobik melalui proses emulsifikasi

minyak dalam air (o/w) (Park et al. 2005).

Pembuatan mikrokapsul dengan metode ini

menghasilkan mikrokapsul dengan ukuran

yang seragam (Jain 2000). Emulsi yang

terbentuk antara larutan paduan dan obat

dengan air tidak stabil, maka diperlukan

pengemulsi untuk menstabilkannya. Gelatin

merupakan salah satu pengemulsi yang

banyak digunakan dalam pembuatan

mikrokapsul (Ranjha et al. 2010). Konsentrasi

pengemulsi serta komposisi paduan lilin

lebah-PLA akan mempengaruhi ukuran

mikrokapsul yang dihasilkan dan banyaknya

obat yang terenkapsulasi.

Penelitian ini bertujuan menghasilkan

mikrokapsul ibuprofen tersalut paduan lilin

lebah-PLA, menganalisis pengaruh dari

variasi komposisi paduan dan konsentrasi

pengemulsi terhadap efisiensi enkapsulasi

ibuprofen, mempelajari morfologi

mikrokapsul serta menjelaskan pola dan

mekanisme pelepasan ibuprofen berdasarkan

model kinetika orde reaksi ke-0, orde reaksi

ke-1, dan Hickson-Crowell.

BAHAN DAN METODE

Alat dan Bahan

Alat-alat yang digunakan adalah reaktor

sintesis PLA, neraca analitis Precisa XT

220A, oven Sanyo Drying MOV-212,

mikroskop Carton, hotplate Nuova

Thermolyne, stirrer PMC 502 Series,

Spektrofotometer UV-Vis tipe Shimadzu UV-

1601, Seperangkat alat uji disolusi tipe 2

(dayung) RC-6 Dissolution Tester

(Universitas Pancasila Depok), mikroskop

elektron payaran (SEM) Jeol-6 seri JSM-6510

LA (Puspiptek Tangerang Serpong),

thermometer, viskometer ostwald, mortar,

pengaduk magnet, dan alat-alat kaca.

Bahan-bahan yang digunakan adalah

Ibuprofen, asam laktat pa (Merck), gelatin

(bloom number 200), diklorometana

(Merck), etil asetat, Na2HPO4.7H2O (Fisher

Scientific Company), NaH2PO4.H2O (Fisher

Scientific Company), lilin lebah dari daerah

Cimanggis Depok dan akuades.

2

Lingkup Kerja

Penelitian ini dilakukan dalam beberapa

tahapan (Lampiran 1), diantaranya sintesis

PLA, penentuan bobot molekul PLA,

pembuatan mikrokapsul ibuprofen tersalut

paduan lilin lebah dan PLA, penentuan

panjang gelombang maksimum dan kurva

standar, uji efisiensi enkapsulasi, uji disolusi

mikrokapsul, dan karakterisasi mikrokapsul

menggunakan mikroskop dan SEM.

Metode Penelitian

Sintesis Poli(asam laktat) (PLA) (Gonzales

et al. 1999)

Pembuatan PLA dilakukan dengan metode

polikondensasi langsung tanpa penambahan

katalis. Gelas piala 100 mL dibersihkan,

dikeringkan, dan ditimbang bobotnya.

Sebanyak 25 mL asam laktat dimasukkan ke

dalam gelas piala tersebut, ditimbang,

kemudian dipanaskan secara perlahan-lahan

hingga mencapai suhu 120 °C selama 1 jam.

Suhu pemanasan selanjutnya dinaikkan

menjadi 140-150 °C dan dijaga konstan

selama 24 jam. PLA yang dihasilkan

didinginkan pada suhu ruang dan ditimbang

bobotnya. Pengukuran Bobot Molekul PLA (Kaitian

et al. 1996)

Pengukuran viskositas digunakan untuk

menghitung bobot molekul rata-rata. PLA

dilarutkan dalam etil asetat hingga diperoleh

larutan PLA dengan konsentrasi 0.02%,

0.03%, 0.04%, dan 0.05% b/v, Pengukuran

viskositas dilakukan menggunakan viskometer

Ostwald pada suhu 25 °C (suhu konstan)

dengan cara menghitung waktu alir pelarut

dan waktu alir larutan PLA pada berbagai

konsentrasi. Setelah itu, viskositas relatif (η

relatif) ditentukan dengan cara

membandingkan waktu alir pelarut dengan

waktu alir larutan polimer (t0/t). Viskositas

intrinsik [η] dicari dengan cara memplotkan η

spesifik/[PLA] sebagai sumbu y dan

konsentrasi sebagai sumbu x.

Bobot molekul (Mv) dan bobot molekul

rata-rata ditentukan berdasarkan persamaan

Mark-Houwink:

[η] = k(Mv)a

k dan a merupakan tetapan yang bergantung

pada pelarut, polimer, dan suhu. Pelarut dan

suhu yang digunakan pada penelitian ini

adalah etil asetat dan 25 °C. Nilai k dan a

secara berturut-turut adalah 1.58×10-4

dan

0.78.

Pembuatan Mikrokapsul Ibuprofen

Menggunakan Paduan Lilin Lebah-PLA

(modifikasi Rohman 2011 dan Fachrurrazi

2011)

Larutan paduan dibuat dengan melarutkan

lilin lebah dan PLA dalam diklorometana,

kemudian diaduk hingga homogen selama 30

menit. Setelah itu sebanyak 0.15 gram

ibuprofen yang telah dilarutkan dengan 5 mL

diklorometana dicampurkan ke dalam larutan

paduan dan diaduk kembali selama 30 menit.

Campuran tersebut kemudian didispersikan ke

dalam 225 ml akuades yang telah

mengandung gelatin sambil diaduk

menggunakan motor pengaduk dengan

kecepatan putar 800 rpm selama 90 menit.

Mikrokapsul yang terbentuk kemudian

didekantasi hingga mengendap. Mikrokapsul

yang diperoleh kemudian disaring, dicuci

dengan akuades, dikeringudarakan selama 24

jam lalu dikeringkan di dalam oven pada suhu

40 °C selama 1 jam.

Tabel 1 Komposisi mikrokapsul ibuprofen

tersalut paduan lilin lebah-PLA

Formula Nisbah paduan (Lilin

Lebah:PLA)

Konsentrasi

gelatin (%)

AG1 9:1 1.0

AG2 9:1 1.5 AG3 9:1 2.0

BG1 8:2 1.0

BG2 8:2 1.5 BG3 8:2 2.0

CG1 7:3 1.0

CG2 7:3 1.5 CG3 7:3 2.0

DG1 6:4 1.0

DG2 6:4 1.5 DG3 6:4 2.0

Penentuan Panjang Gelombang Maksimum

dan Pembuatan Kurva Standar

Larutan ibuprofen dalam bufer fosfat pH

7.2 dengan konsentrasi 10 ppm diukur

absorbansnya pada panjang gelombang (λ)

210-240 nm menggunakan spekrofotometer

ultraviolet. Panjang gelombang maksimum

(λmaks) yang diperoleh digunakan untuk

analisis selanjutnya.

Kurva standar dibuat dengan mengukur

absorbans larutan ibuprofen dengan

konsentrasi 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, dan

20 ppm pada panjang gelombang maksimum.

Hasil yang diperoleh merupakan hubungan

konsentrasi ibuprofen dengan absorbans.

Uji Efisiensi Enkapsulasi Sebanyak 25 mg kapsul ditimbang dan

digerus hingga halus kemudian dilarutkan

3

ke dalam 50 mL bufer fosfat pH 7.2.

Campuran tersebut disaring dan filtratnya

diencerkan sebanyak 10 kali. Setelah itu,

filtrat dibaca absorbansnya dengan

spektrofotometer UV/Vis pada panjang

gelombang maksimum 222 nm. Absorbans

yang diperoleh digunakan untuk menentukan

konsentrasi ibuprofen dengan bantuan kurva

standar.

Uji Disolusi Secara In Vitro (Depkes 1995)

Uji disolusi mikrokapsul dilakukan

menggunakan alat disolusi tipe 2 (tipe

dayung). Sebanyak 200 mg mikrokapsul

ditimbang dan dimasukkan ke dalam chamber

disolusi. Uji disolusi dilakukan dalam media

simulasi cairan usus (larutan bufer fosfat pH

7.2) selama 6 jam pada suhu (37 0.5) C

dengan kecepatan pengadukan 100 rpm.

Volume media disolusi yang digunakan

sebanyak 900 mL. Pengambilan alikuot

dilakukan setiap 15 menit dengan volume

setiap kali pengambilan 10 mL. Setiap kali

pengambilan alikuot, volume media yang

terambil digantikan dengan larutan media

yang baru dengan volume dan suhu yang

sama. Konsentrasi ibuprofen dalam larutan

alikuot diukur menggunakan spektrofotometer

UV pada λmaks. Data yang diperoleh dibuat

kurva hubungan antara persen pelepasan

ibuprofen dan waktu disolusi, serta dikaji

kinetika pelepasannya. Morfologi Mikrokapsul

Pengamatan morfologi mikrokapsul

dilakukan terhadap mikrokapsul kosong dan

yang terisi ibuprofen menggunakan

mikroskop dan SEM.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Poli(asam laktat) (PLA) PLA disintesis menggunakan metode

polikondensasi secara langsung dengan suhu

tinggi. Metode ini merupakan metode yang

paling sederhana dibandingkan dengan

metode pembuatan PLA lainnya (Gonzales et

al. 1999). Pada tahap awal pembentukan PLA,

monomer asam laktat dipanaskan terlebih

dahulu di dalam reaktor sintesis PLA pada

suhu 120oC. Hal ini bertujuan melepaskan air

dan sekaligus terjadinya depolimerisasi

pembentukan dimer asam laktat. Kemudian

suhu dinaikkan menjadi 150oC selama 24 jam

untuk mempercepat reaksi polimerisasi

(Kemala 2010).

Gambar 1 Reaksi pembentukan PLA

(Kaitian et al. 1996). Reaksi pembentukan PLA merupakan

reaksi yang dapat balik (Gambar 1). Oleh

karena itu, molekul air yang dihasilkan harus

langsung dipindahkan atau dihilangkan

dengan menggunakan pompa vakum. Adanya

molekul air akan menurunkan laju

polimerisasi sehingga PLA yang dihasilkan

memiliki bobot molekul yang lebih rendah.

(Kaitian et al. 1995).

PLA hasil sintesis berwarna kuning

kecoklatan (Gambar 2). PLA ini diduga

merupakan PLA dalam bentuk rasemiknya

(D,L-PLA). Menurut Dutkiewicz et al. (2003),

sintesis PLA pada suhu lebih dari 140°C akan

menghasilkan PLA dalam bentuk rasemiknya.

D,L-PLA lebih bersifat amorf dibandingkan

L-PLA, oleh sebab itu penggunaan D,L-PLA

lebih disukai dalam sistem penghantaran obat,

karena mudah terdegradasi dan lebih mampu

untuk mendispersikan obat secara homogen

dalam matriks polimer (Gunatilake dan

Adhikari 2003).

Gambar 2 PLA hasil sintesis

Bobot Molekul PLA

Tinggi rendahnya bobot molekul PLA

yang dihasilkan dipengaruhi oleh penggunaan

suhu pemanasan dan lamanya waktu

polimerisasi yang optimal. Hal tersebut

disebabkan oleh sifat PLA yang mudah

terdegradasi oleh lingkungan maupun oleh

reaksi hidrolisis dan enzimatik karena adanya

ikatan ester dan gugus hidroksil pada rantai

ujungnya. Penggunaan suhu yang terlalu

tinggi dan waktu polimerisasi yang terlalu

lama akan menurunkan bobot molekul dari

PLA yang terbentuk. Panas yang dihasilkan

pada sistem reaktor sintesis karena suhu yang

terlalu tinggi akan menghidrolisis polimer

PLA yang terbentuk, sehingga polimer

tersebut akan kembali ke bentuk

monomernya. Hal ini dikarenakan oleh reaksi

polimerisasi yang bersifat dapat balik. Apabila

dalam keadaan tersebut proses polimerisasi

n

CH3

O CH C

OPemanasan

H2O

CH3

OH CH C

O

OH+

4

masih dilanjutkan, polimer tersebut akan

terdegradasi dan hangus (Kaitian et al. 1995).

Pelarut etil asetat digunakan pada

pengukuran bobot molekul PLA karena

bersifat nonpolar, tidak beracun, dan tidak

higroskopis. PLA hasil sintesis memiliki

bobot molekul sebesar 8239.50 g mol-1

(Lampiran 2) dengan rendemen sebesar

58.8404%. PLA dengan bobot molekul rendah

(kurang dari 10.000 g mol-1

dapat dibuat

menggunakan metode polikondensasi

langsung (Vroman dan Tighzert 2009).

Mikroenkapsulasi Ibuprofen

Menggunakan Paduan Lilin Lebah-PLA

Mikrokapsul paduan lilin lebah dan PLA

dibuat melalui proses pencampuran fisika

yaitu tidak membentuk ikatan kovalen antara

komponen-komponennya. Interaksi yang

terjadi adalah ikatan van der Waals, ikatan

hidrogen atau interaksi dipol-dipol (Rabek

1980). Metode yang digunakan untuk

membuat mikrokapsul pada penelitian ini

yaitu metode emulsifikasi obat dalam larutan

polimer organik dan media dispersi air (o/w)

(Birnbaum dan Brannon-Peppas 2004).

Metode emulsi-penguapan pelarut cocok

untuk membuat mikrokapsul obat dari

poliester biodegaradabel seperti PLA (Dubey

et al. 2009). Metode ini memiliki beberapa

keuntungan yaitu dilakukan pada suhu ruang

dan menghasilkan mikrokapsul yang memiliki

mekanisme pelepasan material yang

dikungkung secara optimal karena material

yang dikungkung terdispersi secara homogen

pada matriks polimer sehingga dianggap ideal

untuk sistem pengantaran obat (Obeidat

2009). Proses pada metode ini dilakukan

dengan melarutkan polimer dalam pelarut

volatil yang tidak dapat campur dengan fase

cair (o/w emulsi) (Venkatesan et al. 2009).

Fase organik yang digunakan pada

penelitian ini adalah diklorometana. Selain

diklorometana, dapat juga digunakan

kloroform, tetapi membutuhkan waktu yang

lebih lama untuk menguap dibandingkan

dengan diklorometana. Kloroform menguap

pada suhu 61°C, sedangkan diklorometana

menguap pada suhu 39 °C. Mikrokapsul akan

lebih cepat terbentuk ketika menggunakan

diklorometana (Kemala et al. 2010). Yeo dan

Park (2004) mengatakan bahwa

diklorometana lebih mudah larut dalam air

dibandingkan kloroform. Kelarutan yang

tinggi dalam air akan membuat transfer massa

antara fase dispersi dan fase pendispersi relatif

cepat sehingga pengendapan polimer lebih

cepat. Pengemulsi yang digunakan dalam

penelitian ini adalah gelatin yang memiliki

kemampuan mengadsorpsi pada antarmuka

Gugus hidrofil dari gelatin akan berikatan

dengan molekul air sedangkan gugus

lipofilnya akan berikatan dengan diklometana

sehingga emulsi lebih stabil. Pendispersian ke

dalam air berfungsi untuk menguapkan

diklorometana dari emulsi dan mikrokapsul

yang terbentuk akan mengendap. Mikrokapsul

yang didapatkan selanjutnya didekantasi dan

dibilas beberapa kali dengan akuades panas

untuk menghilangkan sisa-sisa gelatin yang

menempel pada mikrokapsul.

Mikrokapsul ibuprofen yang dihasilkan

memiliki bentuk visual seperti serbuk, halus,

kering, dan berwarna putih (Gambar 3).

Gambar 3 Mikrokapsul ibuprofen tersalut

paduan lilin lebah-PLA.

Campuran dikatakan homogen jika tidak

terlihat lagi perbedaan antara komponen-

komponen penyusunnya, baik dalam bentuk,

ukuran, maupun warna karena semua

komponennya telah tercampur secara merata

(Rosida 2007). Kemala et al. (2012)

mengatakan bahwa pencampuran dua atau

lebih cairan menghasilkan campuran

homogen, maka dapat dikatakan kompartibel,

Pada penelitian ini dapat disimpulkan bahwa

campuran PLA dan lilin lebah adalah

kompartibel.

Panjang Gelombang Maksimum dan

Kurva Standar

Pelarut yang digunakan dalam pembuatan

larutan ibuprofen adalah bufer fosfat pH 7.2.

Nilai pH bufer tersebut dipilih untuk

menyesuaikan dengan pH usus dan biasa

digunakan sebagai media disolusi tablet

ibuprofen (Depkes 1995).

Penentuan λmaks dilakukan pada daerah

ultraviolet karena ibuprofen memiliki struktur

ikatan terkonjugasi. Pengukuran sampel pada

λmaks karena memiliki perubahan serapan

untuk setiap satuan konsentrasi paling besar.

Dengan demikian akan didapatkan kepekaan

dan sensitivitas pengukuran yang maksimum

(Sutrisna 2005). Panjang gelombang

maksimum (λmaks) yang diperoleh yaitu 222

5

nm (Lampiran 3). Nilai λmaks larutan ibuprofen

yang diperoleh tersebut sesuai dengan

literatur, yaitu 222 nm (Depkes 1995).

Linearitas menunjukkan kemampuan suatu

metode analisis untuk memperoleh hasil

pengujian yang sesuai dengan konsentrasi

analit dalam contoh pada kisaran konsentrasi

tertentu (AOAC 2002). Linearitas suatu

metode analisis adalah ukuran yang

menunjukkan tingkat kesesuaian atau korelasi

antara kadar analit dan respons detektor,

dinyatakan sebagai koefisien korelasi (R2)

(Depkes 2001).

Persamaan regresi linear untuk kurva

standar adalah y = 0.0451x + 0.0082 dengan

nilai r sebesar 0.9998 (Lampiran 4). Menurut

AOAC (2002) nilai ini memenuhi syarat yang

ditetapkan, yaitu 0.9900. Nilai koefisien

korelasi yang tinggi menunjukkan hubungan

yang linear antara sinyal detektor yang terukur

dan jumlah ibuprofen dalam contoh.

Efisiensi Enkapsulasi Ibuprofen

Efisiensi enkapsulasi merupakan

parameter yang digunakan untuk menentukan

keberhasilan proses enkapsulasi. Parameter ini

menunjukkan berapa persen senyawa

ibuprofen yang berhasil disalut dalam

mikrokapsul. Semakin tinggi efisiensi

ibuprofen dalam mikrokapsul maka semakin

banyak ibuprofen yang tersalut didalam

paduan.

Gambar 4 Efisiensi enkapsulasi mikrokapsul

ibuprofen dengan konsentrasi

gelatin = 1%; = 1.5%; =

2%.

Hasil uji efisiensi menunjukkan

peningkatan efisiensi enkapsulasi dengan

bertambahnya perbandingan PLA terhadap

lilin lebah (Gambar 4). Efisiensi enkapsulasi

terendah dihasilkan oleh mikrokapsul AG1

sebesar 51.50% dan efisiensi enkapsulasi

tertinggi oleh mikrokapsul DG3 yaitu sebesar

84.21%. Perbedaan hasil ini dipengaruhi oleh

nisbah massa paduan. Pada mikrokapsul AG1,

lilin lebah yang digunakan lebih banyak

dibandingkan mikrokapsul DG3. Lilin lebah

merupakan lemak hewan yang terdiri dari

senyawa campuran alkana, alkena, monoester,

diester, monohidroksiester, dan asam lemak.

Monoester dari alkohol C24-C34 merupakan

komponen terbanyak yaitu sekitar 40%

(Jackson dan Eller 2006). Lilin lebah memiliki

bobot molekul sekitar 868 g mol-1

. Lilin lebah

yang lebih banyak pada paduan menyebabkan

komponen paduan dengan bobot molekul

rendah bertambah sehingga akan lebih sulit

untuk mengungkung ibuprofen. Hal ini sesuai

dengan pernyataan Kim et al.(2003) yaitu

efisiensi mikrokapsul berbeda pada

penggunaan berat molekul polimer berbeda,

semakin tinggi berat molekul polimer maka

semakin tinggi efisiensi yang dihasilkan.

Selain itu, jenis dan konsentrasi

pengemulsi juga merupakan faktor yang

memberikan pengaruh terhadap efisiensi

enkapsulasi. Ranjha et al. (2010) melaporkan

bahwa tween 20 memberikan efisiensi

enkapsulasi lebih tinggi dibandingkan gelatin.

Hal ini dipengaruhi oleh nilai keseimbangan

hidrofilik lipofilik (HLB) tween 20 yang lebih

besar dibandingkan gelatin. HLB yang lebih

besar dapat menurunkan tegangan antar muka

lebih baik lagi sehingga dispersi emulsi dalam

media pendispersi semakin meningkat.

Konsentrasi pengemulsi juga memberikan

pengaruh yang cukup besar. Hal ini

berkesesuaian dengan hasil yang diperoleh.

Pada nisbah paduan 6:4, 8:2 dan 9:1, dapat

dilihat bahwa dengan meningkatnya

konsentrasi gelatin maka efisiensi enkapsulasi

juga meningkat. Namun, tidak demikian untuk

nisbah paduan 7:3. Hal ini mungkin

disebabkan oleh faktor kecepatan pengadukan

yang tidak homogen atau waktu dispersi yang

tidak seragam. Data perhitungan efisiensi

enkapsulasi untuk semua formula mikrokapsul

dapat dilihat pada Lampiran 5.

Morfologi Mikrokapsul Hasil Efisiensi

Enkapsulasi

Morfologi mikrokapsul paduan lilin lebah-

PLA diamati dengan menggunakan mikroskop

(Gambar 5) dan SEM (Gambar 6).

AG(9:1) BG(8:2) CG(7:3) DG(6:4)

Nisbah paduan lilin lebah:PLA

6

(a) (b) Gambar 5 Foto mikroskop mikrokapsul formula DG3 tanpa penambahan ibuprofen (a) dan

dengan penambahan ibuprofen (b) pada perbesaran 40x.

(a) (b) (c) (d)

Gambar 6 Foto SEM mikrokapsul tanpa penambahan ibuprofen perbesaran 500x (Rohman

2011) (a) mikrokapsul DG3 perbesaran 1500x (a), 5000x (c) dan 10000x (d).

Mikrokapsul yang digunakan adalah

mikrokapsul kosong dan mikrokapsul yang

memiliki efisiensi enkapsulasi tertinggi (DG3).

Hasil analisis mikrokapsul ibuprofen tersalut

paduan lilin lebah-PLA menggunakan

mikroskop menunjukkan bahwa mikrokapsul

kosong tanpa penambahan ibuprofen (Gambar

5a) berbentuk bulat dan lebih terlihat

transparan. Sementara itu, mikrokapsul DG3

(Gambar 5b) memperlihatkan bentuk

yang bulat, lebih besar dan lebih gelap. Hal

ini menunjukkan bahwa ibuprofen telah

tersalut dalam matriks polimer. Pembuatan

mikrokapsul kosong dilakukan menggunakan

kondisi yang sama dengan mikrokapsul DG3.

Pengamatan morfologi mikrokapsul

menggunakan SEM menunjukkan

mikrokapsul tanpa penambahan ibuprofen

(Gambar 6a) terlihat lebih halus dibandingkan

dengan mikrokapsul dengan penambahan

ibuprofen (Gambar 6b) yang memiliki

tonjolan tidak beraturan yang tersebar pada

permukaannya. Hal ini disebabkan adanya

senyawa ibuprofen yang tersalut di dalam

matriks polimer maupun dipermukaannya.

Menurut Birnbaum dan Brannon-Peppas

(2004), penyebaran senyawa aktif baik yang

berwujud padat maupun cair dalam suatu

kapsul dapat bermacam-macam. Senyawa

aktif dapat terletak tepat di tengah-tengah

kapsul atau tersebar di seluruh kapsul. Ukuran

mikrokapsul yang dihasilkan diduga berkisar

antara 30-180 μm. Jain (2000) mengatakan

bahwa ukuran mikrokapsul yang digunakan

untuk drug delivery system tidak boleh lebih

dari 250 μm.

Pola Pelepasan Ibuprofen dari

Mikrokapsul

Disolusi adalah proses masuknya zat padat

ke dalam larutan. Menurut Kiortsis et al.

(2005) proses disolusi obat terdiri atas 3

tahap, tahap pertama adalah proses penetrasi

media disolusi ke dalam matriks kapsul

(hidrasi), tahap kedua adalah tahap terjadinya

pembengkakan dan erosi matriks kapsul, dan

tahap ketiga adalah tahap terjadinya

perpindahan senyawa obat yang telah lepas

keluar dari matriks kapsul yang terhidrasi

menuju ke media disolusi. Secara sederhana,

disolusi merupakan proses zat padat melarut

yang dikendalikan oleh afinitas antara zat

padat dengan pelarut (Kemala 2010).

Mikrokapsul yang di uji pada tahap ini adalah

mikrokapsul formula BG3 dan DG3 yang

memiliki efisiensi enkapsulasi lebih dari 80%.

Proses disolusi pada penelitian ini dilakukan

secara in vitro pada media simulasi usus, yaitu

pada media basa (pH 7.2) selama 6 jam. Data

hasil uji disolusi ibuprofen dapat dilihat pada

Lampiran 6 dan 7.

Pelepasan ibuprofen dalam media basa

untuk mikrokapsul formula BG3 dan DG3

berturut- turut adalah 5.67-15.31% dan 10.61-

19.25%. Mikrokapsul formula DG3 memiliki

persentase pelepasan ibuprofen lebih besar

dari mikrokapsul formula BG3. Hal ini

7

disebabkan mikrokapsul formula DG3

memiliki efisiensi enkapsulasi lebih tinggi

dari mikrokapsul formula BG3, yang berarti

kandungan ibuprofen dalam mikrokapsul

formula DG3 lebih banyak daripada

kandungan ibuprofen dalam mikrokapsul

formula BG3. Kandungan ibuprofen yang

lebih banyak dalam mikrokapsul formula DG3

akan menghasilkan lebih banyak pori atau

lubang pada mikrokapsul, oleh karena itu

ketika senyawa obat lepas dari matriks

polimer, maka pori-pori pada matriks polimer

akan semakin banyak sehingga meningkatkan

laju pelepasan senyawa obat (Cardinal 1984).

Faktor lainnya yang dapat mempengaruhi laju

pelepasan adalah ukuran dari mikrokapsul.

Semakin kecil ukuran mikrokapsul, maka

pelepasan senyawa inti dari matriks polimer

akan semakin cepat. Hal ini dikarenakan luas

permukaannya yang semakin besar.

Hubungan antara persentase pelepasan

ibuprofen dengan waktu ditunjukkan pada

Gambar 7.

Gambar 7 Pelepasan ibuprofen dari

mikrokapsul formula BG3(i)

dan DG3(ii) terhadap waktu

(menit).

Profil disolusi untuk kedua formula

menunjukkan adanya initial burst release

pada menit ke-15 yaitu 5.67% untuk

mikrokapsul formula BG3 dan 10.61 % untuk

mikrokapsul formula DG3. Initial burst

release terjadi karena adanya obat yang

tersalut pada permukaan. Pelepasan ibuprofen

meningkat secara bertahap hingga mencapai

waktu pelepasan maksimum yaitu pada menit

ke-225. Hal ini berarti bahwa mikrokapsul

yang dihasilkan telah memenuhi tujuan dalam

penelitian ini yaitu memperlama waktu

pelepasan ibuprofen, yang mana waktu

eliminasi ibuprofen komersial pada umumnya

adalah 2 jam.

Kinetika Pelepasan Ibuprofen

Kinetika pelepasan obat digunakan untuk

mengetahui laju pelepasan obat dan

mekanismenya berdasarkan model yang

sesuai. Umumnya kinetika pelepasan obat

terkendali mengikuti orde ke nol atau ke satu

(Singhvi dan Singh 2011). Mekanisme

pelepasan ibuprofen dapat ditentukan dengan

melihat nilai koefisien korelasi (R2) tertinggi

yang dihasilkan oleh model kinetika untuk

sistem penghantaran obat lepas terkendali.

Penentuan model kinetika ini dilakukan

dengan menggunakan software KinetDS 3.0

rev 2010.

Mekanisme pelepasan ibuprofen dari

mikrokapsul formula BG3 dan DG3 mengikuti

model kinetika orde ke-0 berdasarkan nilai R2

yang diperoleh (Tabel 2). Pada Lampiran 6

dan 7, dapat dilihat bahwa persentase

pelepasan ibuprofen pada formula BG3 dan

DG3 meningkat namun tidak terlalu signifikan

dengan bertambahnya waktu disolusi. Hal ini

dipengaruhi oleh sifat dari matriks

mikrokapsul yang mampu menahan laju

pelepasan ibuprofen sehingga persentase

ibuprofen yang dilepaskan setiap 15 menit

tidak terlalu besar. Selain itu, adanya sinyal

yang terukur dari media disolusi menandakan

bahwa permukaan mikrokapsul telah

mengalami pengikisan. Hubungan antara

persentase ibuprofen dengan waktu tersebut

kemudian diplot kedalam kurva dan mengikuti

model kinetika orde ke-0 dengan nilai R2

untuk formula BG3 dan DG3 sebesar 0.9929

dan 0.9868%. Laju pelepasan ibuprofen

terjadi secara bertahap dari menit ke-15

hingga menit ke-225 (Gambar 7). Setelah

menit ke-225, laju pelepasan ibuprofen tidak

lagi mengalami kenaikan melainkan turun

secara perlahan-lahan. Hal ini berarti

konsentrasi obat telah menurun. Selanjutnya

kurva menjadi cenderung turun karena telah

terjadinya kesetimbangan antara media dan

cairan dalam mikrokapsul sehingga laju

Tabel 2 Parameter pelepasan ibuprofen dari mikrokapsul

Formula Orde ke-0 Orde ke-1 Hickson-Crowell

R2 K R2 K R2 KHC

BG3 0.9929 0.0485 0.9746 0.0049 0.9841 0.0035

DG3 0.9868 0.0037 0.9771 0.0025 0.9823 0.0020

8

pelepasan obat menjadi sangat kecil, terlihat

dari nilai tetapan laju (K) yang diperoleh pada

kedua formula. Mekanisme pelepasan

ibuprofen menggunakan model kinetika

Hickson-Crowell yang menjelaskan bahwa

adanya pelepasan obat dapat dilihat dari

perubahan permukaan area dan diameter dari

partikel atau tablet (Singhvi dan Singh 2011).

Perubahan ini dikarenakan oleh pengikisan

yang terjadi pada permukaan hingga ke inti

mikrokapsul.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan

Mikroenkapsulasi ibuprofen menggunakan

paduan lilin lebah dan PLA menghasilkan

mikrokapsul dengan bentuk visual seperti serbuk halus, kering, dan berwarna putih.

Efisiensi enkapsulasi tertinggi dihasilkan oleh

mikrokapsul dengan nisbah paduan lilin

lebah:PLA 6:4 dan konsentrasi gelatin 2%

sebesar 84.21%. Pengamatan morfologi

mikrokapsul menunjukkan ibuprofen berhasil

disalut dan tersebar pada matriks polimer. Uji

disolusi mikrokapsul dalam medium simulasi

cairan usus menunjukkan bahwa mikrokapsul

dengan efisiensi enkapsulasi lebih tinggi

mengalami pelepasan ibuprofen yang lebih

besar. Mikrokapsul yang dihasilkan memiliki

waktu pelepasan ibuprofen yang lebih lama

dibandingkan dengan mikrokapsul ibuprofen

komersial. Kinetika pelepasan ibuprofen

mengikuti model kinetika orde ke-0 yang

menjelaskan bahwa konsentrasi pelepasan

ibuprofen yang dilepaskan relatif konstan

untuk setiap unit waktu pelepasan.

Saran

Ukuran mikrokapsul dan distribusinya

perlu dianalisis menggunakan Particel Size

Analyzer (PSA) serta dikaji pengaruhnya

terhadap pelepasan obat. Selain itu, perlu

dilakukan uji disolusi secara in vivo untuk

mengetahui pelepasan ibuprofen dalam tubuh.

DAFTAR PUSTAKA

[AOAC] Association of official analytical

chemists. 2002. AOAC International

methods committee guidelines for

validation of qualitative and quantitative

food microbiological official methods of

analysis. [terhubung berkala]. J AOAC Int.

85: 1–5. [2 Feb 2007].

Birnbaum DT, Brannon Peppas. 2004.

Microparticle drug delivery systems in

Cancer Therapy. Totowa: Humana Pr.

Cardinal, J.R. (1984). Matrix systems. In:

Medical application of controlled

release,Vol 1. Classes.

Cattelan AM, Bauer U, Trevenzoli M, Sasset L,

Campostrini S, Facchin C, Pagiaro E,

Gerzeli S, Cadrobbi P, Chiarelli A.

2006.Use of polylactid acid implants to

correct facial lipoatrophy in human

immunodeficiency virus 1-positive

individuals receiving combination.

antiretroviral therapy. Arch Dermatol

142:329-334.

Dubey R, Shami TC, Rao KUB. 2009.

Microencapsulation technology and

application. Defence Science Journal

29(1):82-95.

Dutkiewicz S, Lapienis DG, Tomaszewski W.

2003. Synthesis of poly(L(+) lactic acid) by

polycondensation method in solution.

Fibres & Textiles in Eastern Europe 11

(4):66-70.

[Depkes RI] Departemen Kesehatan Republik

Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia.

Jakarta: Depatemen Kesehatan RI.

[Depkes RI] Departemen Kesehatan Republik

Indonesia. 2001. Petunjuk Operasional

Penerapan CPOB. Ed ke-2. Jakarta:

Departemen Kesehatan RI.

Fachrurrazie. 2011. Mikroenkapsulasi

ibuprofen tersalut paduan poli(asam laktat)

dan lilin lebah. [skripsi]. Bogor: Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,

Institut Pertanian Bogor.

Gao X, Zhang X, Wu Z, Zhang X, Wang Z, Li

C. 2009. Synthesis and physicochemical

characterization of a novel amphiphilic

polylactic acid-hyperbranched polyglycerol

conjugate for protein delivery. Journal of

Controlled Release 140:141-147.

Gilman AG, Hardman JG, Limbird LE. 1996.

Goodman and gilmans the pharmacological

basic’s of therapeutics. 9th edition. New

York: The New Mc Graw Hill Company.

Gunatilake PA, Adikari R. 2003.

Biodegradadable synthetic polymers for

tissue engineering. European Cells and

Materials 5:1-16.

9

Gonzales MF, Ruseckaite RA, Cuadrado TR.

1999. Structural changes of polylactic-acid

(PLA) microspheres under hydrolytic

degradation. Journal of Applied Polymer

Science. 71:1223–1230.

Hadisoewignyo L, Fudholi A. 2007. Studi

pelepasan in vitro ibuprofen dari matrikks

xanthan gum yang dikombinasikan dengan

suatu crosslinking agent. Majalah Farmasi

Indonesia 18(3):33-140.

Hu Y, Rogunova M, Topolkaraev V, Hiltner A,

Baer E. 2003. Aging of

poly(lactide)/poly(ethylene glycol) blends:

part 1. poly(lactide) with low

stereoregularity. Journal of

Microencapsulation 44: 5701–5710.

Jackson MA, Eller FJ. 2006. Isolation of long-

chain aliphatic alcohols from beeswax using

lipase-catalyzed methanolysis

insupercritical carbon dioxide. Elvisier

37:173-177.

Jain RA. 2000. The manufacturing technique of

various drug loaded biodegradable

poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices.

Biomaterials 21:2475-2490.

Kaitian X, Kozluca A, Denkbas EB, Piskin E.

1996. Poly(D,L-lacticacid) homopolimers:

synthesis and characterisation. Turkey

Journal of Chemistry 20:43-53.

Kim BK, Hwang SJ, Park JB, Park HJ. 2003.

Characteristics of felodipinelocated poli(e-

caprolactone) microspheres. Journal of

Microencapsulation 22, 193–203.

Kiortsis S, Kachrimanis K, Broussali Th,

Malamataris S. 2005. Drug release from

tableted wet granulations comprising

cellulosic and hydrophobic component.

Eur J Pharm Biopharm. 59:73-83. Kemala T. 2010. Mikrosfer paduan poli(asam

laktat) dengan poli(ɛ-kaprolakton) sebagai

pelepasan terkendali ibuprofen secara in

vitro [disertasi]. Jakarta: Program

Pascasarjana, Universitas Indonesia.

Kemala T, Budianto E, Soegiyono B. 2012.

Preparation and characterization of

microspheres based on blend of poly(lactic

acid) and poly(ɛ-caprolactone) with

poly(vinyl alcohol) as emulsifier. Arabian

Journal of Chemistry [in press].

Obeidat WM. 2009. Recent patents review in

microencapsulation of pharmaceuticals

using the emulsion solvent removal

methods. Recent Patents on Drug Delivery

& Formulation 3:178-192.

Park JH, Ye M, Park K. 2005. Biodegradable

polymers for microencapsulation of drugs.

Molecules 10:146-161.

Ranjha NM, Khan H, Naseem S. 2010.

Encapsulation and characterization of

controlled release flurbiprofen loaded

microspheres using beeswax as an

encapsulating agent. J. Mater Sci.:Mater

Med. 21:1621–1630.

Rabek JF. 1980. Experimental methods of

polymer chemistry. New York: John Wiley

and Sons.

Reynolds JE. 1989. Martindale: the extra

pharmacopeia, Ed ke-29. London:

Pharmaceutical Pr.

Rohman, RA. 2011. Optimasi dan evaluasi

mikrokapsul tersalut paduan poliasamlaktat-

lilin lebah [skripsi]. Bogor: Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,

Institut Pertanian Bogor.

Rosida A. 2007. Pencirian paduan poli(asam

laktat) dengan polikaprolakton [skripsi].

Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam, Institut Pertanian

Bogor.

Shekhar K, Madhu MN, Pradeep B, Banji D.

2010. A review on microencapsulation.

Journal of Microencapsulation 5:58-61. Singhvi G, Singh M. 2011. Review: in-vitro

drug release characterization models.

International Journal of Pharmaceutical

Studies and Research 2(1):77-84.

Stevanovic M, Uskokovic D.2009. poly(lactide-co-glycolide)-based micro

and nanoparticles for the controlled drug

delivery of vitamins. Current Nanoscience

5:1-14 Sutrisna EM. 2005. Uji efek penurunan kadar

glukosa darah ekstrak air buah jambu biji

(Psidium guajava L.) pada kelinci.

Pharmacon 6(1):23-26.

Venkatesan P, Manavalan R, Valliappan K.

2009. Microencapsulation: a vital technique

in novel drug delivery system. Journal of

Pharmaceutical Science and Research

1(4):26-35.

Yeo Y, Park K. 2004. Control of encapsulation

efficiency and initial burst in polymeric

microparticle system. Archives of

Pharmacal Research 27(1):1-12.

Yu L, Dean K, Li L. 2006. Polymer blends and

composites from renewable resources.

Elvisier 31:576-602.

10

LAMPIRAN

11

Lampiran 1 Diagram alir penelitian

Larutan gelatin

1.5%

Larutan gelatin

2.0%

Larutan gelatin

1.0%

Ibuprofen Paduan

Karakterisasi Mikrokapsul

Mikroskop dan SEM

M i k r o k a p s u l

Uji Efisiensi enkapsulasi

mikrokapsul

Uji disolusi mikrokapsul

(Depkes 1995)

+

Campuran paduan-obat

PLA Lilin lebah

Sintesis Poli (asam laktat) (PLA)

(Gonzales et al. 1999)

Pengukuran BM PLA

(Kaitian et al. 1996)

(modifikasi Rohman

2011 dan

Fachrurrazi 2011)

Penentuan panjang gelombang

maksimum dan kurva standar

12

Lampiran 2 Data penentuan bobot molekul PLA

[PLA]

(%b/v)

Laju alir

(detik) η relatif η spesifik η reduktif

0.00 37.69 1.00 - -

0.02 38.09 1.01 0.01 0.50

0.03 38.49 1.02 0.02 0.71

0.04 38.96 1.03 0.03 0.84

0.05 39.69 1.05 0.05 1.06

Contoh perhitungan ([PLA] = 0,02%) :

η relatif =

pelarutt

sampelt

η spesifik = η relatif – 1 η reduktif = [PLA]

spesifik

= 1.01 – 1

= 38.09 = 0.01 = 0.01

37.69 0.02

= 1.01 = 0.50

Grafik hubungan [PLA] terhadap η reduktif

Persamaan garis: y = 17.27x + 0.18

Viskositas intrinsik ([η]) = 0.18

[η] = k(Mv)a

dimana : k = 1.58x10-4

dan a = 0.78

0.18 = 1.58x10-4

(Mv)0.78

Mv = 8239.50 g mol-1

y = 17.27x + 0.18 R² = 0.99

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

η r

ed

ukt

if

[PLA] (%b/v)

13

Lampiran 3 Absorbans larutan ibuprofena pada berbagai panjang gelombang (λ)

Keterangan : a

= larutan ibuprofen dengan konsentrasi 10 ppm b

= panjang gelombang maksimum

λ (nm) absorbans

240 0.021

239 0.024

238 0.029

237 0.037

236 0.048

235 0.062

234 0.080

233 0.101

232 0.126

231 0.154

230 0.185

229 0.220

228 0.256

227 0.292

226 0.319

225 0.334

224 0.340

223 0.343

222b 0.345

221 0.343

220 0.335

219 0.323

218 0.312

217 0.301

216 0.294

215 0.289

214 0.286

213 0.285

212 0.284

211 0.286

210 0.290

209 0.298

208 0.310

207 0.328

206 0.354

205 0.391

204 0.438

203 0.499

202 0.581

201 0.689

200 0.794

14

Lampiran 4 Konsentrasi dan absorbans larutan ibuprofen pada pembuatan kurva

standar ibuprofen (λmaks = 222 nm)

Grafik hubungan [ibuprofen] terhadap absorbans

y = 0.0451x + 0.0082

R² = 0.9998

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 5 10 15 20 25

Ab

sorb

ans

[ibuprofen] (ppm)

[ibuprofen]

(ppm) Absorbans

2.00 0.105

4.00 0.186

6.00 0.276

8.00 0.365

10.00 0.462

12.00 0.548

14.00 0.637

16.00 0.736

18.00 0.824

20.00 0.908

15

Lampiran 5 Efisiensi enkapsulasi ibuprofen dalam mikrokapsul tersalut

paduan lilin lebah-PLA

Formula Massa

ibuprofen

(g)

a (g) b (g) c [ibuprofen]

(ppm)

Efisiensi

enkapsulasi

(%)

AG1 0.1503 0.4608 0.0250 0.387 8.3991 51.50

AG2 0.1505 0.4856 0.0253 0.470 10.2395 65.29

AG3 0.1503 0.4929 0.0251 0.526 11.4812 75.00

BG1 0.1505 0.4794 0.0251 0.485 10.5721 67.08

BG2 0.1504 0.4949 0.0252 0.470 10.2395 66.85

BG3 0.1503 0.4744 0.0251 0.588 12.8558 80.83

CG1 0.1501 0.4943 0.0251 0.509 11.1042 72.84

CG2 0.1503 0.4913 0.0252 0.470 10.2395 66.41

CG3 0.1504 0.4985 0.0252 0.480 10.4612 68.80

DG1 0.1500 0.4789 0.0253 0.515 11.2373 70.90

DG2 0.1504 0.4852 0.0254 0.525 11.4590 72.77

DG3 0.1501 0.4947 0.0252 0.589 12.8780 84.21

Keterangan :

a : massa total kapsul yang diperoleh

b : massa kapsul yang digunakan untuk penentuan efisiensi mikroenkapsulasi

c : absorban filtrat hasil disolusi kapsul setelah diencerkan 10 kali

Contoh perhitungan (formula AG1) : Y = 0.0082 + 0.0451x

0.387 = 0.0082 + 0.0451x

X = 8.3991

Efisiensi enkapsulasi =

%100

)(.

)(

)(.

1000

1

1000

1

gibuprofenmassa

gb

gaekstraksiVol

mL

L

mg

gfpibuprofen

=

%100

1503.0

0250.0

4608.050

1000

1

1000

1103991.8

g

g

gmL

mL

L

mg

gppm

= 51.50 %

16

Lampiran 6 Pelepasan ibuprofen dari mikrokapsul pada waktu t

Mikrokapsul Formula BG3 (Ulangan I) Bobot mikrokapsul

(g) Waktu (menit) Absorbans

[Ibuprofen]

(ppm)

Persentase pelepasan ibuprofen

(%b/b)

0.2007

0 0.000 0.0000 0.00

15 0.068 1.3348 5.99

30 0.070 1.3592 6.10

45 0.071 1.3969 6.26

60 0.080 1.5920 7.14

75 0.089 1.7916 8.03

90 0.100 2.0355 9.13

105 0.113 2.3171 10.39

120 0.121 2.4922 11.18

135 0.131 2.7206 12.20

150 0.133 2.7761 12.45

165 0.147 3.0665 13.75

180 0.150 3.1419 14.09

195 0.148 3.1020 13.91

210 0.155 3.2483 14.57

225 0.159 3.3525 15.03

240 0.142 2.9690 13.31

255 0.137 2.8603 12.83

270 0.138 2.8736 12.89

285 0.139 2.8891 12.96

300 0.138 2.8803 12.92

315 0.134 2.7871 12.50

330 0.132 2.7384 12.28

345 0.132 2.7361 12.27

360 0.111 2.2705 10.18

Mikrokapsul Formula BG3 (Ulangan II) Bobot mikrokapsul

(g) Waktu (menit) Absorbans

[Ibuprofen] (ppm)

Persentase pelepasan ibuprofen (%b/b)

0.2007

0 0.000 0.0000 0.00

15 0.062 1.1929 5.35

30 0.069 1.3481 6.05 45 0.082 1.6364 7.34

60 0.085 1.7029 7.64

75 0.092 1.8581 8.33 90 0.098 1.9911 8.93

105 0.099 2.0133 9.03

120 0.109 2.2350 10.02 135 0.114 2.3459 10.52

150 0.132 2.7450 12.31

165 0.137 2.8559 12.81 180 0.145 3.0333 13.60

195 0.148 3.0998 13.90

210 0.156 3.2772 14.70 225 0.165 3.4767 15.59

240 0.140 2.9224 13.10

255 0.138 2.8780 12.91 270 0.138 2.8780 12.91

285 0.137 2.8559 12.81

300 0.136 2.8337 12.71 315 0.133 2.7672 12.41

330 0.131 2.7228 12.21

345 0.130 2.7007 12.11 360 0.115 2.3681 10.62

17

Mikrokapsul Formula DG3 (Ulangan I) Bobot

mikrokapsul (g) Waktu (menit) Absorbans

[Ibuprofen]

(ppm)

Persentase pelepasan ibuprofen

(%b/b)

0.2003

0 0.000 0.0000 0.00

15 0.103 2.1109 9.48

30 0.129 2.6851 12.07

45 0.142 2.9601 13.30

60 0.139 2.9024 13.04

75 0.144 3.0133 13.54

90 0.147 3.0687 13.79

105 0.158 3.3171 14.90

120 0.161 3.3858 15.21

135 0.162 3.4013 15.28

150 0.169 3.5588 15.99

165 0.171 3.6098 16.22

180 0.180 3.8137 17.14

195 0.183 3.8647 17.37

210 0.198 4.2084 18.91

225 0.201 4.2683 19.18

240 0.189 4.0111 18.02

255 0.183 3.8780 17.43

270 0.164 3.4612 15.55

285 0.178 3.7627 16.91

300 0.171 3.6120 16.23

315 0.164 3.4568 15.53

330 0.156 3.2661 14.68

345 0.150 3.1508 14.16

360 0.139 2.9047 13.05

Mikrokapsul Formula DG3 (Ulangan II) Bobot mikrokapsul

(g) Waktu (menit) Absorbans [Ibuprofen] (ppm)

Persentase pelepasan ibuprofen

(%b/b)

0.2002

0 0.000 0.0000 0.00 15 0.126 2.6120 11.74

30 0.127 2.6341 11.84

45 0.129 2.6785 12.04 60 0.140 2.9224 13.14

75 0.146 3.0554 13.74

90 0.147 3.0776 13.84 105 0.152 3.1885 14.33

120 0.160 3.3659 15.13

135 0.163 3.4324 15.43 150 0.170 3.5876 16.13

165 0.175 3.6984 16.63

180 0.179 3.7871 17.03

195 0.187 3.9645 17.82

210 0.194 4.1197 18.52

225 0.202 4.2971 19.32 240 0.190 4.0310 18.12

255 0.182 3.8537 17.32

270 0.160 3.3659 15.13 285 0.176 3.7206 16.73

300 0.169 3.5654 16.03

315 0.163 3.4324 15.43 330 0.158 3.3215 14.93

345 0.149 3.1220 14.03

360 0.136 2.8337 12.74

18

Mikrokapsul Formula DG3 (Ulangan I)

Contoh perhitungan (mikrokapsul formula BG3, ulangan 1, menit ke-15):

% Pelepasan ibuprofen =

%100)(.

.1000

1

1000

1

glmikrokapsumassa

buferVolmL

L

mg

gfpibuprofen

= %1002007.0

9001000

1

1000

1103348.1

g

mLmL

L

mg

g

L

mg

= 5.99 % (b/b)

Lampiran 7 Persentase rerata pelepasan ibuprofen dalam media basa dari

mikrokapsul tersalut paduan Lilin Lebah-PLA

Mikrokapsul Formula BG3

Waktu (menit) Persentase pelepasan ibuprofen (%b/b) Rerata persentase pelepasan

ibuprofen (%b/b) Ulangan I Ulangan I

0 0.00 0.00 0.00

15 5.99 5.35 5.67

30 6.10 6.05 6.07 45 6.26 7.34 6.80

60 7.14 7.64 7.39

75 8.03 8.33 8.18 90 9.13 8.93 9.03

105 10.39 9.03 9.71

120 11.18 10.02 10.60 135 12.20 10.52 11.36

150 12.45 12.31 12.38

165 13.75 12.81 13.28 180 14.09 13.60 13.85

195 13.91 13.90 13.91

210 14.57 14.70 14.63 225 15.03 15.59 15.31

240 13.31 13.10 13.21

255 12.83 12.91 12.87 270 12.89 12.91 12.90

285 12.96 12.81 12.88

300 12.92 12.71 12.81 315 12.50 12.41 12.45

330 12.28 12.21 12.25

345 12.27 12.11 12.19 360 10.18 10.62 10.40

19

Mikrokapsul formula DG3

Waktu (menit) Persentase pelepasan ibuprofen (%b/b) Rerata persentase pelepasan ibuprofen

(%b/b) Ulangan I Ulangan II

0 0.00 0.00 0.00

15 9.48 11.74 10.61 30 12.07 11.84 11.96

45 13.30 12.04 12.67

60 13.04 13.14 13.09 75 13.54 13.74 13.64

90 13.79 13.84 13.81

105 14.90 14.33 14.62 120 15.21 15.13 15.17

135 15.28 15.43 15.36 150 15.99 16.13 16.06

165 16.22 16.63 16.42

180 17.14 17.03 17.08 195 17.37 17.82 17.60

210 18.91 18.52 18.72

225 19.18 19.32 19.25 240 18.02 18.12 18.07

255 17.43 17.32 17.38

270 15.55 15.13 15.34 285 16.91 16.73 16.82

300 16.23 16.03 16.13

315 15.53 15.43 15.48 330 14.68 14.93 14.81

345 14.16 14.03 14.10

360 13.05 12.74 12.89

Lampiran 8 Kinetika pelepasan ibuprofen menggunakan model kinetika orde

reaksi ke-0, ke-1, dan Hickson-Crowell

Formula Model kinetika Persamaan regresi R2

BG3

Orde ke-0 Q = 0.0485 t + 4.7195 0.9929

Orde ke-1 Ln [A]t = 0.0049 t + 1.7189 0.9746

Hickson-Crowell Q1/3

= 0,0035 t + 1.75141/3

0.9841

DG3

Orde ke-0 Q = 0.0037 t + 10.6355 0.9868

Orde ke-1 Ln [A]t = 0.0025 t + 2.4004 0.9771

Hickson-Crowell Q1/3

= 0.0020 t + 2.21841/3

0.9823

20

21

22

23

1