Upload
dinhquynh
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
i
PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR SOLUBLE
INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE-1 DAN
PROSTAGLANDIN E2 PADA PASIEN
DIABETES MELLITUS TIPE 2
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh
Redy Ferana Hata
S 501002023
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2015
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat
Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga
penyusunan tesis yang berjudul “Pengaruh Curcumin Terhadap Penurunan
Kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 dan Prostaglandin E-2 Pada
Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2” ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk
memenuhi sebagian persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan
Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan
penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret
Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan
pendidikan Pasca Sarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat
utama Biomedik.
2. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi
beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk
menjalani program pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S, sebagai Direktur Program Pasca Sarjana
Universitas Sebelas Maret Surakarta beserta staf atas kebijakannya yang
mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.
4. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM, sebagai Ketua Program Studi Magister
Kedokteran Keluarga sekaligus sebagai pembimbing II yang telah memberikan
dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan serta penulisan tesis
ini.
5. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD, sebagai Sekretaris Program Studi
Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah
memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis
ini.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vi
6. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM, selaku Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah
memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani
pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
7. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM, selaku Kepala
Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi dan selaku
pembimbing I yang telah yang telah memberikan ide, membimbing dan
memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan
bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
8. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM, selaku Ketua
Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam dan selaku pembimbing II yang
telah mendidik dan memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan
pendidikan.
9. Drs. Sumardi, MM, selaku pembimbing statistik yang telah sabar
membimbing dan membrikan pengarahan dalam penyusunan tesis.
10. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi
Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof.
Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman,
dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-
KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi
Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI,
FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana,
dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr.
Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD,
FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono,
dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr.
SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief
Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri
Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr.
SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr.
SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan,
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vii
11. bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa
menyelesaikan penyusunan tesis ini.
12. Seluruh Staf dan Karyawan Laboratorium Biokimia FK UNS, yang telah
memberikan dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani
pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
13. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan
dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun
selama menjalani pendidikan.
14. Seluruh Staf dan Tenaga Laboran Laboratorium Histologi dan Laboratorium
Biomedik FK UNS yang telah memberikan bantuan atas terlaksananya
penelitian ini.
15. Istri, anak-anak, orang tua, mertua, dan saudara yang telah memberikan
dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani pendidikan PPDS I
Ilmu Penyakit Dalam.
16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu yang telah
membantu atas terlaksananya penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini
banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat
mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis
ini.
Surakarta, Januari 2015
Penyusun
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
viii
Redy Ferana Hata. 2014. Pengaruh Curcumin terhadap penurunan kadar soluble
Intercellular Adhesion Molecule-1 dan Prostaglandin E-2 pada pasien Diabetes
Mellitus Tipe 2. TESIS. Pembimbing I: Dr. Sugiarto, dr. SpPD. FINASIM,
Pembimbing II: Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD. KGH, FINASIM.
Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas
Maret Surakarta.
ABSTRAK
Latar Belakang
Diabetes mellitus tipe 2 memiliki resiko lebih dari sepuluh kali lipat untuk
terjadinya penyakit kardiovaskuler,sekitar 77% angka kematian dan perawatan di
rumah sakit terkait komplikasi kardiovaskuler. Curcumin merupakan salah satu
obat yg dapat menurunkan atherosklerosis terkait komplikasi diabetes mellitus
tipe 2. Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sICAM-1) dan prostaglandin
E-2 (PGE-2) merupakan biomarker terhadap suatu inflamasi yang dapat
meningkat pada proses atherosklerosis
Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh Curcumin terhadap kadar
sICAM-1 dan PGE-2 pada pada pasien diabetes mellitus tipe 2 dan adakah
hubungan antara keduanya (sICAM-1 dengan PGE-2).
Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental klinis randomized double
blind controlled trial, dengan sampel 32 oarang pasien diabetes mellitus tipe 2,
dibagi menjadi kelompok kontrol dan perlakuan. Curcumin dan plasebo yang
digunakan adalah dosis 2 x 500mg tablet. Kadar sICAM serum ditentukan
menggunakan Quantikine ELISA Human immunoassay, sedangkan PGE2 serum
menggunakan sequential competitive ELISA enzyme immunoassay. Uji kadar
sICAM dan PGE2 serum menggunakan analysis of variance (Anova) dan untuk
menentukan perbedaan kemaknaan digunakan p<0,05.
Hasil Penelitian
Curcumin secara bermakna menurunkan kadar sICAM (221,04±51,63 ng/mL
vs 183,29±51,60 ng/mL; p =0,008), dan PGE2 (3283,80±1458,17 pg/mL vs
1211±772,63 pg/mL; p<0,001) dibandingkan kelompok Plasebo dan didapatkan
kadar sICAM-1 memiliki hubungan dengan kadar PGE-2 sacara menyakinkan
dengan nilai korelasi sebesar r=0,405 dengan probabilitas sebesar 0,024 (p <
0,05).
Kesimpulan
Curcumin menurunkan kadar sICAM-1, PGE-2 dan terdapat hubungan antara
sICAM-1 dengan PGE-2 pada pasien diabetes mellitus tipe 2.
Kata kunci: sICAM, PGE2, Curcumin, Diabetes Mellitus Tipe 2
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ix
Redy Ferana Hata. 2014. Effect of Curcumin on reducing levels of soluble
intercellular adhesion molecule-1 and prostaglandin E-2 in patients with Type 2
Diabetes Mellitus. THESIS. Supervisor: Dr. Sugiarto, dr. SpPD. FINASIM,
Supervisor II: Prof. Dr HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD. KGH, FINASIM.
Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of Sebelas Maret
University Surakarta.
ABSTRACT
Background
Diabetes mellitus type 2 have more risk than tenfold for the occurrence of
cardiovascular disease, approximately 77% mortality and hospitalization related
cardiovascular complications. Curcumin is one drug that can reduce the
progression of atherosclerosis-related complications of diabetes mellitus type 2.
Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and prostaglandin E-2
(PGE-2) is a biomarker for inflammation that can be increased in the process of
atherosclerosis
Research Objectives
This study aims to determine the effect of curcumin on the levels of sICAM-1
and PGE-2 in patients with diabetes mellitus type 2 and is there a relationship
between the two (sICAM-1 with PGE-2).
Research Methods
This study is a randomized double-blind clinical experimental controlled trial,
with a sample of 32 type 2 diabetes mellitus patients, divided into control and
treatment groups. Curcumin and placebo used was a dose of 2 x 500mg tablets.
Levels of serum sICAM determined using Quantikine ELISA Human
immunoassay, while the serum PGE2 using sequential competitive ELISA
enzyme immunoassay. Test serum levels of sICAM and PGE 2 using a nalysis of
variance (ANOVA) and used to determine the significance difference of p <0.05.
Results
Curcumin had significantly lower levels of sICAM (221,04±51,63 ng/mL vs
183,29±51,60 ng/mL; p=0,008), and PGE2 (3283,80±1458,17 pg/mL vs
1211±772,63 pg/mL; p<0,001) compared to the group of placebo and found levels
of sICAM-1 has a correlation with the levels of PGE-2 is lacking convince the
correlation value of r = 0.405 with probability equal to 0.024 (p <0.05).
Conclusion
Curcumin reduce levels of sICAM, PGE-2 and there is a relationship between
sICAM-1 and PGE-2 in patients with type 2 diabetes mellitus.
Keywords: sICAM, PGE2, Curcumin, Type 2 Diabetes Mellitus
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
x
DAFTAR ISI
BAB 1. PENDAHULUAN…………………………………………………...... 1
A. Latar Belakang………………………………………………….......... 1
B. Rumusan Masalah………………………………………..................... 7
C. Tujuan Penelitian……………………………………………….......... 7
D. Manfaat Penelitian………………………………………………........ 8
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA......................................................................... 9
A. Kajian Teori.......................................................................................... 9
1. Diabetes mellitus tipe 2................................................................. 9
a. Definisi..................................................................................... 9
b. Klasifikasi................................................................................. 9
c. Diagnosis.................................................................................. 10
d. Pathogenesis............................................................................. 10
2. Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1.................................... 33
3. Prostaglandin E-2............................................................................ 37
4. Curcumin........................................................................................ 41
a. Kimia curcumin........................................................................ 42
b. Mekanisme aksi curcumin........................................................ 44
c. Bioavailabilitas curcumin......................................................... 45
d. Farmakokinetika Klinis............................................................ 47
e. Mekanisme Molekuler.............................................................. 48
B. Penelitian Relevan................................................................................ 53
C. Kerangka Pikir..................................................................................... 54
1. Kerangka konseptual..................................................................... 54
2. Penjelasan (narasi) kerangka konseptual penelitian....................... 55
D. Hipotesis Penelitian.............................................................................. 58
BAB III. METODE PENELITIAN..................................................................... 59
A. Tempat dan Waktu Penelitian.................................................................. 59
B. Jenis Penelitian........................................................................................ 59
C. Subjek Penelitian dan Besar Sampel....................................................... 60
D. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional.......................................... 62
1. Klasifikasi variabel penelitian........................................................... 62
2. Definisi operasional variabel............................................................. 63
E. Teknik Pengumpulan Data...................................................................... 64
F. Teknik Pendeteksian dan Pengukuran Data............................................ 66
G. Analisis Data............................................................................................ 69
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN.................................... 70
A. Hasil Penelitian........................................................................................ 70
1. Proses analisis penelitian................................................................... 70
2. Deskripsi variabel penelitian............................................................. 71
3. Pengujian Variabel Utama................................................................. 75
B. Pembahasan............................................................................................. 83
1. Pendekatan prinsip ontologi.............................................................. 83
2. Pendekatan prinsip epistomologi....................................................... 86
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xi
3. Pendekatan prinsip axiology.............................................................. 89
4. Nilai kebaruan penelitian................................................................... 89
5. Keterbatasan penelitian...................................................................... 90
BAB V. KESIMPULAN, IMPLIKASI DAN SARAN....................................... 92
A. Kesimpulan........................................................................................ 92
B. Implikasi............................................................................................ 92
C. Saran.................................................................................................. 93
DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................... 94
LAMPIRAN
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Mekanisme Kerusakan Sel Akibat Hiperglikemia………… 11
Gambar 2.2 Kerusakan Jaringan akibat hiperglikemia………………… 12
Gambar 2.3 Prostasiklin dalam komplikasi vascular…………………… 13
Gambar 2.4 Peran Oksidan (ONOO) terhadap eNOS…………………... 14
Gambar 2.5 Patogenesis diabetes melalui beberapa jalur………………. 15
Gambar 2.6 Aktivasi protein kinase C (PKC)…………………………... 16
Gambar 2.7 Jalur hexosamine…………………………………………... 17
Gambar 2.8. Efek ekstraseluler dan intraseluler AGEs………………….. 18
Gambar 2.9 Sinyal transduksi oleh interaksi RAGE-ligan……………... 19
Gambar 2.10 Jalur polyol……………………………………………….... 20
Gambar 2.11 Trombin dalam koagulasi dan efek proatherogenic……….. 21
Gambar 2.12 Aktivasi trombin dan penghambatannya…………………... 22
Gambar 2.13 Fibrinolitik dan berbagai aktivator plasminogen.................. 23
Gambar 2.14 Interaksi sel endotel dengan Trombosit................................ 24
Gambar 2.15 Resistensi insulin pemicu atherothrombosis......................... 25
Gambar 2.16 Hiperglikemia menginduksi hiperaktif platelet..................... 26
Gambar 2.17 Koagulasi dan Agregasi Platelet pada diabetes .................... 27
Gambar 2.18 Kaskade koagulasi dari platelet............................................. 28
Gambar 2.19 Struktur ICAM-1 dan sICAM-1............................................ 34
Gambar 2.20 Reseptor permukaan trombosit dan Molekul adhesi............. 35
Gambar 2.21 Interaksi trombosit-leukosit dalam peradangan…………… 36
Gambar 2.22 Biosynthesis dari eicosanoids…………………………….... 38
Gambar 2.23 Aktivasi NF-kB dan rangsangan pro-inflamasi……………. 39
Gambar 2.24 Sinyal transduksi diaktifkan oleh prostanoids……………... 40
Gambar 2.25 Sintesis Prostaglandin E2 dan EP reseptor……………….... 41
Gambar 2.26 Metabolisme curcumin…………………………………….. 43
Gambar 2.27 Struktur curcumin dalam sirkulasi………………………… 43
Gambar 2.28 Struktur dari metabolisme curcumin………………………. 46
Gambar 2.29 Efek curcumin pada arachidonic…………………………... 48
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiii
Gambar 2.30 Pengobatan suportif dan immunocompromised………….... 49
Gambar 2.31 Antioksidan menghambat NFκ…………………………... 51
Gambar 2.32 Target molekul terbukti dengan curcumin………………… 51
Gambar 2.33 Memaksimalkan Peran Terapi Suportif……………………. 52
Gambar 2.34 Kerangka Konseptual............................................................ 54
Gambar 3.1 Rancangan Penelitian............................................................ 60
Gambar 3.2 Kerangka operasional kajian molekuler Curcumin............... 66
Gambar 4.1 Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sebelum Perlakuan.................. 77
Gambar 4.2 Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sesudah Perlakuan................... 79
Gambar 4.3 Kadar sICAM-2 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah Perlakuan
pada Kelompok Kontrol..................................................
80
Gambar 4.4 Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah Perlakuan
pada Kelompok Curcumin...............................................
81
Gambar 4.5 Aspek-aspek Nilai-nilai Kebaruan........................................ 91
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Klasifikasi Diabetes melitus........................................................... 9
Tabel 2.2 Kriteria Diagnostik Diabetes Mellitus............................................ 10
Tabel 3.1 Jadwal penelitian............................................................................ 59
Tabel 4.1 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan…………………………………………………………
71
Tabel 4.2 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan
72
Tabel 4.3 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis pada Kelompok
Kontrol dan Kelompok Perlakuan.................................................
74
Tabel 4.4 Perbandingan Variabel HbA1C, GDP dan GD2PP pada
Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan................................
75
Tabel 4.5 Perbandingan Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Kelompok Kontrol
dan Curcumin pada Kondisi Sebelum Perlakuan...........................
77
Tabel 4.6 Perbandingan Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Kelompok Kontrol
dan Curcumin pada Kondisi Sesudah Perlakuan............................
78
Tabel 4.7 Perbandingan Kadar sICAM-2 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah
Perlakuan pada Kelompok Kontrol................................................
80
Tabel 4.8 Perbandingan Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah
Perlakuan pada Kelompok Curcumin.............................................
81
Tabel 4.9 Perbandingan Delta-sICAM-1 dan Delta-PGE-2 pada Kelompok
Kontrol dan Kelompok Curcumin..................................................
82
Tabel 4.10 Hasil Analisis Korelasi antara kadar sICAM-1 dan PGE-2........... 83
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xv
DAFTAR SINGKATAN
ADA : American Diabetes Association
ADP : Adenosine Diphosphate
AGEs : Advanced Glycation End Products
CO2 : Carbon Dioxide
COX : Cyclooxigenase
DAG : diacylglycerol
DM : Diabetes Mellitus
DNA : Deoxyribonucleic Acid
ERK : Extracellular-Signal Regulated Kinase
ET-1 : Endothelin - 1
ELAM-1 : Endothelial leukocyte adhesion molecule-1
FADH : Flavine Adenine Dinucleotide
FFA : Free Fatty Acid
bFGF : Fibroblast growth factors-b
GFAT : Glutamin Fruktosa-6 Fosfat Amidotransferase
GAPDH : Glyceraldehide-3-Phosphate Dehydrogenase
GLUT : Glucosa Transporter
GSPx : Glutation Peroxidase
HBA1C : Haemoglobin A1C
HDL-C : High Density Lipid – Cholesterol
HMG-CoA : 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A
ICAM-1 : Intercelluler Adhesion Molecule-1
VCAM : Vascullar cell adhesion molecule-1
IDF : International Diabetes Federation
IFN-γ : Interferon-γ
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xvi
iNOS : Inducible Nitric Oxide Syntase
IL-1 : Interleukine-1
JNK : c-Jun Terminal Kinase
LDL-C : Low Density Lipid – Cholesterol
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
NAD : Nicotinamide Adenine Dinucleotide
NADH : Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NF-ĸβ : Nuclear Factor-ĸβ
NO : Nitric oxide
PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor – 1
PERKENI : Perkumpulan Endokrinologi Indonesia
PGI-2 : Prostacyclin
PI-3K : Phosphatidil Inositol-3 Kinase
PKC : Protein Kinase C
PGE2 : Prostaglandin E2
PF-4 : platelet Factor-4
PGH2 : Prostaglandin H2
PAF : platelet aktivating Factor
ROS : Reactive Oxigen Species
SOD : Superoxide Dismutase
SP-1 : Spesific Protein - 1
SDG : Sorbitol Dehidrogenase
TGF-β : Tumour Growth Factor-β
Th1 : T helper type 1
TNF : Tumour Necrosing Factor
TRAP : Total Radical-trapping Antioxidant Parameter
TXA2 : Thromboxane A2
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xvii
TF : Tissue Factors
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1
VLDL : Very low Density Lipid
vWF : faktor von Willebrand
WHO : World Health Organization