pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 g ke a pada

PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA

STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA

DISERTASI

KIKING RITARWAN

NIM 118102005

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2014

Universitas Sumatera Utara

iii



DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor

dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

di bawah Pimpinan

Rektor Universitas Sumatera Utara

Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K)

Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka

Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran


Oleh

KIKING RITARWAN

NIM 118102005

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2014


iv

PROMOTOR

Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

Guru Besar Tetap Departemen Ilmu Penyakit Saraf

Fakultas Kedokteran

Universitas Andalas

Padang

KO-PROMOTOR

Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK

Guru Besar Tetap Departemen Farmakologi Dan Terapeutik

Fakultas Kedokteran


Medan

KO-PROMOTOR

Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK

Unit Transfusi Darah RSUP Haji Adam Malik/

Staf Pengajar S-3

Fakultas Kedokteran


Medan


v

Prof.Dr.dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH

Judul Disertasi : PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA STROKE ISKEMIK BERDASARKAN

KELOMPOK USIA Nama Mahasiswa : Kiking Ritarwan

NIM : 118102005

Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui Komisi Pembimbing

Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

Promotor

Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK Ko-Promotor

Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK Ko-Promotor

Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Dekan

Tanggal lulus : 22 September 2014


vi

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini :

Nama : Kiking Ritarwan NIM : 118102005 Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi

Demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul:



Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/ formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertai saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya. Dibuat di Medan Pada tanggal 10 Oktober 2014 Yang menyatakan (Kiking Ritarwan)


vii

Telah diuji pada Ujian Tertutup

Tanggal 22 September 2014

PANITIA PENGUJI DISERTASI

Ketua : Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

Anggota : Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK

Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK

dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc

dr. H. Ahmad Hamim Sadewa, Ph.D

Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K)

Dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK


viii

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamu’alaikum Wr.Wb

Dengan mengucapkan puji syukur ke hadirat Allah SWT yang

sudah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta telah memberikan

kesempatan kepada promovendus sehingga mampu menyelesaikan

penulisan disertasi ini. Shalawat kepada suri teladan manusia, Rasulullah

Muhammad SAW sehingga mendapat syafaat Baginda kelak di hari

Kebangkitan. Promovendus menyadari penelitian dan penulisan disertasi

ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu, dengan segala

kerendahan hati promovendus mengharapkan masukan yang berharga

dari semua pihak pada masa yang akan datang. Pada kesempatan ini

pula perkenankan promovendus menyatakan penghargaan dan ucapan

terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu

DTM&H, M.Sc (CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran USU, Prof. dr.

H. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD, KGEH; Pembantu Dekan I, Prof. dr.

Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K): Ketua Program Studi S-3 Kedokteran Prof.

dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, MSc, CTM, SpA(K); Sekretaris Program

Studi S-3, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL (K); seluruh jajaran yang

telah memberikan izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus

untuk menyelesaikan Pendidikan Program Doktor.

Orang tua kandung promovendus: Ayahanda Prof.dr. H. Rusdidjas,

SpA(K) dan Ibunda Prof.dr. Hj. Rafita Ramayati Siregar, SpA(K) yang

telah dan terus memberikan kasih sayang serta mendidik promovendus


ix

hingga saat ini. Promovendus persembahkan gelar ini untuk keduanya

serta do’a ananda agar Ayahanda dan Ibunda mendapat kebahagiaan

dunia dan akhirat. Juga kepada mertua: Almarhum Ir.H. Prasodjo

Karsanto Koesno dan Rr Hj Rochanie atas kepercayaan kepada

promovendus, perhatian dan doanya. Promovendus selalu berdoa agar

Allah SWT, Sang Maha Pengampun mengampuni segala dosa dan

kesalahan kedua Bapak dan Ibu Mertua dan menempatkannya bersama

hamba-Nya yang sholeh.

Promotor dan kopromotor : Prof.Dr.dr.Darwin Amir Sp.S(K), Prof.dr.

H. Aznan Lelo, PhD, Sp.FK., Dr.dr. Rosita J. Sembiring, Sp.PK yang telah

memberikan bimbingan Ilmu kepada promovendus ditengah

kesibukannya, beliau selalu dapat meluangkan waktu untuk

membimbing, memberikan masukan, memberikan dorongan semangat

kerja keras serta koreksi dalam penelitian dan penulisan disertasi ini.

Kepada ketiganya serta keluarga tersayang, promovendus selalu berdo’a

untuk kesehatan dan kebahagiaan dunia akhirat. Selanjutnya,

promovendus juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan setingi-

tingginya kepada tim penguji disertasi dr. Adang Bachtiar, MPH, Dsc, dr.H.

Ahmad Hamim Sadewa, PhD, Prof dr. H. Darulkutni Nasution, SpS(K), Dr.

Gino Tann, PhD, SpPK serta seluruh staf pengajar di lingkungan Program

S-3 kedokteran FK-USU.

Para dosen pemberi kuliah; Prof.dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H,

SpA(K); Prof.Dr. Ir. Sumono, MS; Prof.Dr.dr Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-

KGH; alm. Prof.dr. Iskandar Z. Lubis, SpA(K); Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain


x

Hamid, MS, Sp.FK ; Drs. Sutarman, MSc, Ph.D; dr. Adang Bachtiar, MPH,

DSc; Dr. Drs. Ridwan Siregar, M.Lib. dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring,

Sp.PK saya ucapkan terimakasih atas bimbingan dan diskusinya selama

ini.

Prof.Dr.dr.H. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap

Departemen Neurologi FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan yang dengan

sepenuh hati telah mendorong, memberikan izin sekolah S-3 serta

mengoreksi disertasi ini, promovendus mengucapkan terima kasih yang

tiada terhingga. Saya mendo’akan semoga Allah SWT selalu

melimpahkan umur yang barokah dan kesehatan kepada Beliau sehingga

masih terus dapat membimbing kami.

Kepala Bagian Departemen Neurologi FK-USU, dr H. Rusli Dhanu

Sp.S(K) serta Ketua Program Studi Neurologi FK-USU, dr.H. Yuneldi

Anwar Sp.S(K), disaat penulis melakukan penelitian banyak memberikan

masukan-masukan yang berharga guna menyempurnakan disertasi ini

serta memberikan semangat agar pantang menyerah berusaha kerja

keras, promovendus ucapkan banyak terima kasih. Saya mendo’akan

semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan hidayahnya kepada beliau.

Guru-guru serta teman promovendus di lingkungan Departemen

Neurologi FK-USU, dr. H.H. Rambe SpS(K), Alm. dr H. Syawaluddin

Nasution Sp.S(K), Alm. Dr. H. Syukri Batubara, SpS(K), dr.L.B.M. Sitorus

Sp.S, dr. H. Darlan Djali Chan, Sp.S, dr.H. Aldy S.Rambe SpS(K), dr. Puji

POS, Sp.S, dr. Khairul P. Surbakti Sp.S, dr. Cut Aria Arina, Sp.S, dr. Kiki

M Iqbal, Sp.S, dr. Alfansuri Kadri Sp.S, dr. Aida Fitri Sp.S, dr Irina K


xi

Nasution Sp.S, dr, Haflin S. Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah I.F, Sp.S, dr.

H. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS, dr. RA Dwi Pujiastuti, MKed(Neu),

Sp.S, dan dr. Chairil Amin Barubara, SpS. serta peserta didik PPDS-I

Neurologi FK-USU promovendus mengucapkan banyak terima kasih atas

bantuan, kritik serta motivasi sehingga promovendus dapat

menyelesaikan program S-3 pada tahun ini.

Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK, Kiki Lestari, S.E., Petty

Angelia H. SS, Dipa Hidayat, S.Kom, Muhammad Faridho, Devi Andhani,

di bagian sekretariat Program Studi Doktor S-3 atas bantuan yang telah

diberikan selama ini.

Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Kepala

Rumah Sakit Tingkat II Bukit Barisan serta Direktur RS Haji Mina Medan

yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik

sehingga promovendus dapat menyelesaikan disertasi S-3 ini.

Seluruh pimpinan dan staf Lembaga Penelitian USU, Bagian

Biokimia FK Universitas Gajah Mada, Laboratorium Prodia Medan,

Laboratorium Hemostasis dan Thrombosis RS Herna Medan, dan

Laboratorium Terpadu Fakultas Kedokteran USU, yang telah memberi

fasilitas praktikum, pemeriksaan tekhnik Isolasi DNA, elektroforesis

ataupun PCR, promovendus mengucapkan banyak terima kasih.

Teman-teman Medis’87, dr Dedi Ardinata Msc., dr H. Adi Muradi

SpB, KBD, dr.Hj Erlina, dr. H. Lili Syarif Hidayatsyah, SpPD, dr. H Wisman

D, SpA(K), dr. M. Yusuf, SpS, FINS, dr. Hj. Rosniar Nasution, Sp.P, dr Hj.

Lisni Elisyah SpKK, dr H. Muhammad Rusda SpOG(K), dr. Sri Rezeki


xii

Lubis, dr. Dadik Wahyu Wijaya Sp.An, dr. Idha Adhayanti Sp.PK., serta

teman-teman alumnus SMA negeri VI Medan angkatan 1985 dan teman-

teman sesama mahasiswa S-3 Ilmu Kedokteran FK USU, promovendus

mengucapkan banyak terima kasih atas dorongan motivasi agar dapat

menyelesaikan disertasi ini.

Drs Abdul Djalil Amri Arma, M.Kes, Dr. Ir. Erna Mutiara,MKM, dr

Putri Chairani Eyanoer, MS. Epid, PhD, Dr.dr Arlinda Sari Wahyuni, MKes,

Dr. dr. Juliandi Harahap,MA dan dr Yuki Yananda MKes, atas bimbingan

yang terus menerus dan tanpa pamrih sama sekali dalam saat

promovendus mengerjakan statistika penelitian ini sehingga disertasi ini

dapat saya selesaikan.

Isteri promovendus yang tersayang, Drg Andayani Prasulandari

Trisnawiyasanti, tiada kata yang dapat promovendus ungkapkan selain

rasa syukur atas dukungan moril yang telah mendampingi hidup ini dalam

suka dan duka. Demikian juga ungkapan rasa cinta kasih sayang kepada

anak-anak saya tercinta: Lulu Anandita Putri, Shafira Pramesi Putri dan

Auryn Pradipta Ritarwan yang selalu memberikan kebahagiaan meskipun

banyak kehilangan perhatian dan waktu kebersamaan. Semua ini adalah

untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi. Semoga Allah SWT

menjadikan mereka anak yang shaleh dan shalehah, taat kepada Allah

dan Rasul-Nya serta hormat kepada orang tua dan sayang kepada

sesama saudara serta menjadi anak-anak yang berbakti kepada orang tua

serta berguna bagi Nusa dan Bangsa..


xiii

Bapak Ir. M. Yusuf Husni dan Ibu, Bapak Prof Ir.Rachman Siregar

Msc. dan Ibu, Bapak Ir. Guntur Siregar dan Ibu, Bapak Ir Fachri Djas dan

Ibu, Ibu drg. Rasida Djas beserta Suami, Bapak Muslim Djas dan Ibu, Ibu

Aisyah Djas beserta Suami, Bapak Alamsyah Hamdani, SH dan Ibu,

Bapak Irwendi Harma, SH dan Ibu, Bapak Haltatif, SE dan Ibu, adinda

Condro Prastowo Koesno, SKom, MM, dan Putri Yulia Permata Sari, SE,

Nurani Prasetiowati Kusumawardani dan Doddy Baskoro yang telah

memberikan dukungan moril dan kasih sayang selama masa studi saya.

Akhirnya kepada adik promovendus Dr. dr. Hj Oke Rina Ramayani

SpA(K), Rasyid Ridho dan Putri Ramayuli, terima kasih atas bantuan

moril, kasih sayang, motivasi dan pengertian yang diberikan selama ini.

Semua pihak yang telah membantu, secara langsung atau tidak

langsung, handai taulan dan para sejawat yang tidak dapat saya sebutkan

satu persatu namanya, semoga Allah SWT memberikan balasan yang

terbaik.

Mudah-mudahan disertasi ini dapat memberi sumbangan yang

berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat

bagi orang banyak. Semoga kita dianugerahi dengan sifat ikhlas, lapang

dada, membuka diri, santun, tawadhu’ dan rendah hati di dalam belajar,

menerapkan, mengamalkan dan mengajarkan ilmu. Semoga Allah SWT

menerima bakti kita, berkenan mengangkat kita kepada derajat yang lebih

tinggi dengan ilmu dan menganugerahi kita pahala yang tiada terputus

melalui ilmu yang bermanfaat. Amin.

Wassalamu’alaikum Warahmatullahi, Wabarakatuh.


xiv

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Identitas 1. Nama : dr Kiking Ritarwan, SpS(K), MKT 2. Tempat/ Tgl lahir : Medan/ 17 November 1968 3. Pangkat/ Golongan : Pembina Utama Muda/ IVc,01-06-2014 4. NIP/ Karpeg : 196811171997021002/ G.447585 5. Jabatan Dosen : Staf Pengajar Dep. Neurologi FK-USU 6. Angka Kredit : 776,45 kum, 02-06-2014 7. Agama : Islam 8. Alamat rumah : Jl Brigjend Katamso No.455, Medan 9. Tlp rumah/ HP : (061) 4149820/ 08126034767 10. Nama Bapak : Prof. dr. H. Rusdidjas, Sp.AK 11. Nama Ibu : Prof. dr. Hj. Rafita Ramayati, Sp.AK 12. Nama Adik kandung : Dr. dr. Oke Rina Ramayani, SpAK 13. Nama Istri : Drg. Andayani Prasulandari 14. Nama Anak I : Lulu Anandita Putri 15. Nama Anak II : Shafira Pramesi Putri 16. Nama Anak III : Auryn Pradipta Ritarwan

B. Riwayat Pendidikan 1. SD Swasta Bhayangkari : Lulus 1981 2. SMP N.1 Medan : Lulus 1984 3. SMA N.6 Medan : Lulus 1987 4. FK USU Dokter Umum (S-1) : Lulus 1991 5. FK USU Spesialis Ilmu Penyakit Saraf (Sp-I) : Lulus 2003 6. Pasca Sarja USU Magister Kedokteran Tropis (S-2) : Lulus 2007 7. Dokter Spesialis Konsultan KNI-PERDOSSI (Sp-II) : Lulus 2010

C. Riwayat Pekerjaan 1. Dokter PTT Kab. Deli Serdang : 1994-1997 2. Staf Departemen Neurologi FK-USU : 1999-sekarang 3. Staf Pengajar FKG USU : 2003- 2011 4. Anggota Pencegahan dan Pengendalian

Infeksi RSUP Adam Malik Medan : 2008-sekarang 5. Staf Pengajar ACMS, Penang : 2009-sekarang 6. Staf Pengajar Magister Kedokteran Tropis : 2011-sekarang

D. Organisasi

1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) Cabang Medan 2. Sekretaris Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia

(PERDOSSI) Cabang Medan periode 2003-2005


xv

3. Ketua Seksi Hubungan Luar IDI Cabang Medan 2006-2009 4. Anggota Bidang Pengembangan Keprofesian(CPD) IDI Cabang

Medan 2010-2013 5. Anggota Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia

(PERDOSSI) Cabang Medan 6. Anggota Perhimpunan Thrombosis Hemostasis Indonesia

(PTHI) cabang Kota Medan 7. Wakil Ketua IASP cabang Medan periode 2010-2014 8. Sekretaris POKDI Neuroinfeksi PERDOSSI 2011- sekarang 9. Anggota Perhimpunan Indonesia Hipertensi (Ina-SH) 2012-2016

E. Pembicara/ Poster:

- Pembicara pada Pertemuan Nasional I Epilepsi. Judul:” Kejang pada Neurosistiserkosis”, Semarang, Desember, 2004.

- Pembicara pada Seminar Kesehatan HUT PT Pertamina Pengolahan-I. P. Brandan. Judul :” Stroke dan Pengobatannya”, P. Brandan, April, 2005.

- Pembicara pada Infecton Update II Departemen Penyakit Dalam FK-USU. Judul:” Infeksi Cacing Cestoda yang melibatkan Susunan Saraf Pusat”, Medan, Agustus, 2005.

- Pembicara Makalah Bebas KONAS Perhimpunan Peneliti Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Penyakit Dalam FK USU. Judul: The serial cases of HIV Complication in Neurology”. Juli, 2006.

- Pembicara Makalah Bebas KONAS Perhimpunan Peneliti Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Penyakit Dalam FK USU. Judul:”The profile of Meningitis Patients in Haji Adam Malik Hospital”. Juli, 2006.

- Pembicara pada Seminar Kesehatan HUT Universitas HKBP Nomensen. Judul :” Komplikasi HIV/ AIDS dalam bidang Neurologi”, Juni, 2007.

- Pembicara pada HUT FK-USU ke 55. Judul: Aspek klinis dan penatalaksanaan Meningitis Tuberkulosa”. Agustus, 2007.

- Pembicara pada PIN-II PDSNI, Stroke dan Neuroimaging. Judul:” Perbedaan Cognitive antara anak yang terinfeksi cacing usus dengan tidak terinfeksi cacing usus”. Makassar, November, 2007

- Pembicara pada Pertemuan Ilmiah Nasional Epilepsi, Neurofisiologi, Neuropediatri dan Gangguan Tidur”. Judul: “Speech Delay pada neuropediatri”, Palembang, Oktober, 2008.

- Pembicara pada The 7th National Biennial Meeting PERDOSSI. Judul: “Immunopathogenetics Mechanism in Multiple Sclerosis”. Medan, Juli, 2009.


xvi

- Pembicara pada World Federation Neurology International Movement Disorder and The 1st National Scientific Meeting: Neurotraumatology, Neuroinfection and Neurosonology. Judul: “CNS Infection in Immunocompromise Host”. Bali, November, 2009.

- Pembicara pada Seminar Sehari HUT Ikatan Fisoterapi Medan. Judul: “ Aspek Neurologi pada Nyeri Pinggang Bawah”. Medan, Januari, 2010.

- Pembicara pada Pelatihan PPGD Perawat RSUP Haji Adam Malik Medan. Judul:: Initial Assessment Gawat Darurat Stroke dan Infeksi SSP”., Medan, Mei 2010.

- Pembicara pada SCORE mahasiswa FK-USU. Judul:” Essay dan Tinjauan Pustaka”, Medan, November, 2010.

- Pembicara pada HUT IDI Bengkulu. Judul: “ Protecting Stroke Patients From Further Cardiovascular Complications”. Bengkulu, Mei, 2011.

- Pembicara pada Simposium AIDS Medan. Judul:” Diagnosis dan Managemen Toxoplasmosis Ensefalitis pada pasien HIV”. Medan, April, 2011.

- Pembicara pada KONAS PERDOSSI ke-7, Manado. Judul: “ TB manifestasion in CNS, Differential Diagnosis and Current Management”. Manado, Juli, 2011

- Pembicara pada Seminar dan Workshop International Pain Society cabang Medan. Judul:” Management of Trigeminal Neuralgia”. Medan, April, 2012.

- Pembicara pada Seminar dan Workshop International Pain Society cabang Medan. Judul:” Pemberian analgetik adjuvant yang aman pada nyeri neuropatik”. Medan, April, 2012.

- Pembicara pada 13th Asia Pacific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine Congress. Judul:” Effect of FGB gene polymorphism -455 on outcome of Ischemic Stroke patients treated with aspirin by age group. Bali, Oktober, 2013. Oral Presentation

- Pembicara pada The 8th Congress of Asia Pacific Society of Thrombosis and Hemostasis. Judul:” Pharmacogenetic Determinant of Response gene Beta Fibrinogen -455 G/A to aspirin in Patients with Severity Ischemic Stroke. Hanoi, Oktober, 2014.Oral/ Poster Presentation

- Pembicara pada Pertemuan Ilmiah Nasional Neuroemergensi, Neurointensif, Neuroinfeksi dan Neurotrauma. Judul:” Cerebral Toxoplasmosis in HIV Infection: Diagnosis and Mangement”. Solo, November, 2014.


xvii

- Pembicara pada RAKERNAS dan PIT Perkumpulan Nyeri Indonesia. Judul:” Evidence-Based in Chronic Pain Management. Padang, November, 2014.

F. Publikasi Ilmiah/ Proceeding. - “Kejang pada Neurosistiserkosis”. Buku Kumpulan Abstrak dan

Makalah. PIN I Epilepsi, Semarang, Desember, 2004. - “The Profile of Meningitis Patients in Haji Adam Malik Hospital”.

Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Kongres Nasional Petri XII, Medan,Juli, 2006.

- “The serial cases of HIV Complication in Neurology”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Kongres Nasional Petri XII, Medan,Juli, 2006.

- Kontributor dalam buku:” 100 pertanyaan Seputar HIV/AIDS”, Gobal Fund Komponen AIDS Propinsi Sumatera Utara, USU Press, 2006. ISBN: 979-458-243-3

- “Performance antara anak yang terinfeksi cacing usus dengan tidak terinfeksi cacing usus” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah PIN II PDSNI, Stroke dan Neuroimaging. Makassar, November, 2007.

- “Komplikasi Neurologi pada Infeksi HIV” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah PIT VII-Interna, Oktober, 2007

- “Speech Delay” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah POKDI Epilepsi, Neuropediatri, Neurofisiologi dan gangguan tidur, Palembang, 2008

- “Immunopathogenetics Mechanism in Multiple Sclerosis”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah The 7th National Biennial Meeting PERDOSSI. Medan, 2009.

- “CNS Infection in immunocompromise Host”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah WFN International Movement Disorders and 1st Natinal Scientific Meeting Neurotraumatology, Neuroinfection and Neurooncology, Bali, 2009.

- “Gawat Darurat Stroke dan Meningitis” Buku Kumpulan Makalah GELS Diklat RS H Adam Malik, Medan, 2009.

- “Malaria serebral” Majalah Neurona 2010. ISSN: 0216-6402. - Komplikasi Neurologis pada HIV/AIDS. Neurona 2011: 28(2). ISSN:

0216-6402. - Pemberian Analgetik Adjuvant yang aman pada nyeri neuropatik.

Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Global Year Headache. Medan, 2012.


xviii

- Penulis Buku Teks, Parainfection Demyelinating of Central Nervous System dan editor Buku Infeksi Pada Sistem Saraf Pusat. Universitas Airlangga Press, Surabaya, 2012.

- “Nilai Prognostik Parameter Fibrinogen Dan Uji Realibilitas Terhadap Outcome Stroke Iskemik Akut”. Majalah IDI Cabang Aceh Utara, Lhokeumawe. Juni 2014. ISSN: 2088-8635.

- Polymorphism beta fibrinogen gene -455 G to A in Ischemic Stroke: Associated with Barthel Index. Indian Journal of Medical Research and Pharmaceutical Source. September,2014; 1(4). ISSN 2349 – 5340.

G. Pendidikan Tambahan (Simposium, Kursus, Workshop, Training, Lokakarya, Seminar). G.1 Nasional

- Kursus Biologi Molekuler Dasar dan Pendekatan Diagnostik dan Terapi. Medan, September, 2004

- Workshop Botox. Jakarta April, 2005 - Workshop Guest Lecture “ International Standards for TB Care”. FK

USU, Agustus, 2006 - Workshop Program Neurologi Intervensi. Medan, Agustus, 2007 - Worshop Evidence-based Medicine. IDI Sumut. May, 2008. - Pelatihan Dasar Etik penelitian Kesehatan dan Sosialisasi Peran

Komisi Etik penelitian Kesehatan (KEPK). Medan, Desember, 2008. - Workshop Cognition. Cairo, Mesir. Juli, 2008. - The 10th National Symposium on Brain and Heart. Semarang,

Oktober, 2009. - Workshop Advanced Neurological Life Support (ANLS), Juli, 2009 - Lokakarya Injeksi Intraartikuler. PB IRA. Jakarta, April, 2010. - CME, An Update Neurologi, CME Universe, Mei, 2010 - Workshop Epilepsi. POKDI Epilepsi. Medan, Juli, 2010. - Pelatihan penelaah Etik Pada Penelitian Kesehatan Dosen

Pembimbing Karya Tulis Ilmiah (KTI). Medan, Oktober, 2012. - Workshop Fibromialgia. Kongres Nasional Perkumpulan Nyeri

Indonesia. Medan, Juli 2012. - ASEPA Teaching Course. Padang, Juli, 2013. - Pelatihan dan workshop Meningitis. Jakarta. Agustus, 2013. - Pelatihan General Emergency Life Support (GELS). Medan,

September, 2012. - Workshop Penguji OSCE Nasional. Medan, Februari, 2013 - Workshop Epilepsi. Maret, 2013 - Workshop Evidence Based Medicine, ICE-EBM Network, Maret,

2013


xix

- Atjeh Stroke Conference. Banda Aceh, Maret, 2013. - Workshop Neuroonkologi. Medan, Mei, 2013 - Workshop Neurosonologi. Medan, Mei, 2013. - The Annual Meeting of The Indonesian Neurological Association.

Oktober, 2013. - Workshop Pain education, Pain management in Clinical Practice.

Desember, 2013. - Pelatihan Peningkatan Sumber Daya Penelitian Tahun 2013.

September, 2013. - The 8th Annual Scientific Meeting of Indonesia Society of

Hypertension. Jakarta. Maret, 2014 - Workshop Active Learning di Perguruan Tinggi.Medan.April, 2014. - Lokakarya Applied Approach Angkatan XXXVI. Medan.April, 2014. - Seminar dan Workshop Good Clinical Practice dari Komisi Etik

Penelitian Kesehatan dan Komisi Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran USU/ RSUP H. Adam Malik. Oktober 2014.

- Workshop Good Clinical Practice dari Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan serta Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Oktober 2014. G.2. Internasional

- Training of Fasilitator International Training Consortium on Disaster Risk Reduction (ITC-DRR). Jakarta, September-Oktober, 2009.

- 4th Congress Asian Society Dementia (ASAD) International Working Group on Dementia Drug Harmonization (IWGH). Bali, Oktober, 2010.

- 5th Asian Ocenian Congress of Clinical Neurophysiology. Bali, Agustus, 2013.

- 13th Asia Pacific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory medicine Congress. Bali, October, 2013.

- 10th ASNA (Asean Neurological Association), Brunei Darussalam, October, 2013

H. Piagam/ Sertifikat/ Medali Tanda Kehormatan - Juara II Lomba Penulisan Artikel Ilmiah. Biro Administrasi USU-

DIKLAT. 2008 - Sertifikat Pendidik. Kementrian Pendidikan Nasional RI. Nomor:

184/H2.R6.2/SDM.02.04.08/ Juli. 2010. - Satya Lencana Karya Satya X Tahun. KEPRI No 8/TK/ April, 2010.


xx

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Saya yang bertandatangan dibawah ini, dengan ini menyatakan bahwa hasil penelitian ini adalah hasil karya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengar benar.

Nama : Kiking Ritarwan NIM : 118102005

Materai 6000

Tanda Tangan


xxi

SUMMARY Fibrinogen is an acute phase protein levels will rise as a response

to infection, inflammation, stress, surgery, trauma and tissue necrosis. Due

to increased levels of fibrinogen, will cause an increase in plasma viscosity

and increased platelet aggregation, and erythrocyte aggregation.

Fibrinogen levels are associated with atherosclerosis. Several studies

have shown high levels of fibrinogen nearly doubled in patients with

cardiovascular disease, as well as cohort studies in patients with ischemic

transiet atack or ischemic stroke.

Based on genetic studies it is known that there is a relationship

between ischemic stroke and polymorphisms of several genes that encode

proteins involved in coagulation and platelet receptors. Fibrinogen is

encoded by a different gene on chromosome 4 cluster arm q23 - q32, G to

A substitution at position -455 fibrinogen beta gene appears to be most

consistently associated with differences in plasma fibrinogen levels.

Genetic influence of fibrinogen beta gene has been studied extensively for

the synthesis of beta chains is a step that limits the production of mature

fibrinogen. In recent years, some have been identified in the gene

polimorfsme fibrinogen, primarily through the analysis of Restriction

Fragment Length Polymorphism and Single Standard conformation

polymorphism.

Aspirin is the prototype of prostaglandin tromboxane A2 (TXA2),

which produces arachidonic resulting in changes in the form of platelets to

secrete granules and perform aggregation.


xxii

The study was conducted in a cohort during the period July 2013 to

November 2013. One hundred and thirty-six patients with acute ischemic

stroke, consisting of 61 men and 75 women participated in this study.

Ischemic stroke patients were divided according to age groups, namely

young age (<55 years) and elderly (> 55 years). And receive a single dose

of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Plasma fibrinogen

levels were measured by the Clauss method using a Fibrinogen Precil

artificial C2000 Beijing Precil Instrument co. Ltd. Normal levels are 200-

375 mg/ dl. It’s told with hiperfibrinogenemia when plasma fibrinogen

levels> 375 mg/ dl and normofibrinogenemia when the levels are <375 mg

/ dl. Levels of plasma fibrinogen measurement was performed twice, ie, at

baseline (day 0) and end of the study (day 90).

Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G to A was determined by

PCR and RFLP using HaeIII enzyme. Stroke outcome value measured by

the Barthel Index and Modified Rankin Scale scale on day 1, day 14 and

day 90.

Younger age distribution of the GG genotype was found 60.3%,

30.9% GA and AA 8.8%. In the older age distribution of the GG genotype

was found 72%, GA 23.5% and 4.4% AA. There were significant

differences in polymorphism in ischemic stroke patients age (p <0.05),

where the A allele is more prevalent in patients with ischemic stroke young

age.

The absence of differences in plasma fibrinogen levels either

before or after administration of aspirin (p> 0.05) and there were no


xxiii

differences between alleles of plasma fibrinogen levels, both before and

after the administration of doses of aspirin (p> 0.05). Found a significant

decrease in fibrinogen levels in ischemic stroke patients than in those with

the AA genotype patients with ischemic stroke.

Assessment outcomes of ischemic stroke patients in this study

performed on days 0, 14 and 90th. The assessment is based on the scale

mRS and BI. In this study, there are differences in the value of BI and

mRS according to fibrinogen beta gene polymorphism -455 G to A, in

which ischemic stroke patients with the GG genotype experienced more

clinical improvement, whereas ischemic stroke patients with the AA

genotype more experience worsening the value of BI.

There was no significant difference in the value of BI, but there are

significant differences by age mRS score after administration of aspirin

ischemic stroke patients.

There was no significant difference in the value of BI, but there is a

significant difference according to mRS score fibrinogen levels after

administration of aspirin ischemic stroke patients.

Based on multivariate analysis using logistic regression, the most

influential variables on the outcome of ischemic stroke mRS day 0 is the

variable age and fibrinogen variable day-to-0.


xxiv

RINGKASAN

Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan

meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan,

stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan

kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma

dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit. Kadar

fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses aterosklerosis.

Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar fibrinogen hampir dua

kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian

kohort pada penderita transiet ischemic atack atau stroke iskemik.

Berdasarkan kajian genetik diketahui bahwa ada hubungan antara

stroke iskemik dan polimorfisme beberapa gen yang mengode protein

yang terlibat dalam koagulasi dan reseptor platelet. Fibrinogen dikode oleh

gen yang berbeda pada kluster kromosom 4 lengan q23 - q 32. Substitusi

G oleh A pada posisi -455 gen beta fibrinogen tampaknya paling konsisten

berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Pengaruh

genetik dari gen beta fibrinogen telah dipelajari secara luas karena

sintesis rantai beta merupakan langkah yang membatasi produksi

fibrinogen yang matur. Pada tahun-tahun terakhir ini, beberapa

polimorfsme sudah diidentifikasi pada gen fibrinogen, terutama melalui

analisis Restriction Fragment Length Polymorphism dan Single Standard

Conformation Polymorphism.

Aspirin merupakan prototype dari prostaglandin tromboxane A2

(TXA2) yang memproduksi arakhidonat sehingga mengakibatkan


xxv

perubahan bentuk dari platelet untuk mengeluarkan granul dan melakukan

aggregasi.

Penelitian ini dilakukan secara kohort selama kurun waktu Juli 2013

sampai dengan November 2013. Seratus tiga puluh enam penderita

stroke iskemik akut, terdiri dari 61 orang laki-laki dan 75 orang perempuan

berpartisipasi pada penelitian ini. Penderita stroke iskemik dibagi menurut

kelompok umur, yaitu usia muda (< 55 tahun) dan usia tua (> 55 tahun).

Dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti 100 mg sekali sehari).

Kadar fibrinogen plasma diukur berdasarkan metode Clauss yang

menggunakan alat Fibrinogen Precil C2000 buatan Beijing Precil

Instrument co. Ltd. Kadar normal adalah 200-375 mg/dl. Dikatakan

dengan hiperfibrinogenemia bila kadar fibrinogen plasma > 375 mg/dl dan

normofibrinogenemia bila kadarnya < 375 mg/dl. Kadar fibrinogen plasma

dilakukan dua kali pengukuran, yakni pada awal penelitian (hari ke-0) dan

akhir penelitian (hari ke-90).

Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G ke A ditentukan dengan

PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Nilai luaran stroke diukur

dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin Scale pada hari ke 1,

hari ke 14 dan hari ke 90.

Usia muda distribusi genotip dijumpai GG 60,3%, GA 30,9% dan

AA 8,8%. Pada usia tua distribusi genotip dijumpai GG 72%, GA 23,5%

dan AA 4,4%. Ada perbedaan signifikan polimorfisme menurut usia

penderita stroke iskemik (p<0,05), dimana allel A lebih banyak dijumpai

pada penderita stroke iskemik usia muda.


xxvi

Tidak adanya perbedaan kadar fibrinogen plasma baik sebelum

atau sesudah pemberian aspirin (p>0,05) dan juga tidak terdapat

perbedaan kadar fibrinogen plasma antara allel, baik sebelum pemberian

maupun sesudah pemberian aspirin (p>0,05). Dijumpai penurunan kadar

fibrinogen yang bermakna pada penderita stroke iskemik kecuali pada

mereka dengan genotip AA penderita stroke iskemik.

Peniliaian luaran penderita stroke iskemik pada penelitian ini

dilakukan pada hari ke-0, ke-14 dan ke-90. Penilaian tersebut

berdasarkan skala mRS dan BI. Pada penelitian ini terdapat perbedaan

nilai BI dan mRS menurut polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G ke A,

dimana penderita stroke iskemik dengan genotip GG lebih banyak

mengalami perbaikan klinis, sedangkan penderita stroke iskemik dengan

genotip AA lebih banyak mengalami perburukan nilai BI.

Tidak terdapat perbedaan yang bermakna nilai BI, namun terdapat

perbedaan yang bermakna nilai mRS menurut usia setelah pemberian

aspirin penderita stroke iskemik.

Tidak terdapat perbedaan yang bermakna nilai BI, namun terdapat

perbedaan yang bermakna nilai mRS menurut kadar fibrinogen setelah

pemberian aspirin penderita stroke iskemik.

Berdasarkan analisis multivariat dengan menggunakan regresi

logistik, variabel yang paling berpengaruh pada luaran stroke iskemik

mRS hari ke-0 adalah variabel usia dan variabel fibrinogen hari ke-0.


xxvii

Pengaruh Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A Pada Pemberian Aspirin dan Efeknya Terhadap Skor Barthel Indeks dan

Modified Rankin Scale Penderita Stroke Iskemik Berdasarkan Kelompok Usia

ABSTRAK

Latar belakang: Stroke merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian, umumnya menyerang orang tua, tetapi saat ini insiden stroke muncul di usia muda. Kadar fibrinogen plasma tinggi merupakan salah satu faktor risiko stroke iskemik. Pembawa alel A dari beta-fibrinogen -455 G/A polimorfisme dikaitkan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma. Belum ada data menyebutkan beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A pada populasi Indonesia. Aspirin telah umum digunakan sebagai obat utama untuk pencegahan sekunder stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan efek beta-fibrinogen gen polimorfisme -455 G/A pada Barthel Index dan skala Modified Rankin pasien stroke iskemik yang diobati dengan aspirin menurut kelompok umur. Metoda: Penelitian ini dilakukan secara kohort dari bulan Januari 2013 sampai November 2013 di Rumah Sakit Umum Adam Malik Medan. Penderita stroke iskemik dibagi menurut kelompok umur, yaitu muda, tua dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti dengan 100 mg sekali sehari). Kadar fibrinogen plasma darah diukur dengan metode Clauss. Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A ditentukan dengan PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Outcome stroke diukur dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin pada hari ke 0, hari ke-14 dan hari 90. Data diperoleh dianalisis dengan menggunakan univariat, bivariat dan multivariat dengan nilai p <0,05 dianggap signifikan. Hasil : Dari 136 sampel yang di analisa, 19,8% dijumpai frekuensi allel A yang lebih tinggi pada stroke usia muda. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen menurut polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma berdasarkan usia, baik sebelum dan sesudah pemberian aspirin. Kadar fibrinogen plasma menurun setelah pemberian aspirin baik menurut polimorfisme maupun menurut usia. Usia tidak menentukan outcome penderita stroke iskemik yang diterapi dengan aspirin, baik menurut nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale. Analisis multivariat mempunyai nilai yang bermakna pada usia dan kadar fibrinogen hari ke 0 serta modified Rankin Scale hari ke 0

Kesimpulan: Terdapat perbedaan polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A antar genotip GG, GA dan AA disertai penurunan kadar fibrinogen pasca aspirin pada stroke iskemik menurut usia. Pada genotip AA tidak terdapat penurunan fibrinogen dan dijumpai perburukan klinis nilai Barthel Indeks pasca aspirin.

Kata kunci: fibrinogen, polimorfisme, outcome stroke iskemik


xxviii

Effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on Barthel Index Score and Modified Rankin Scale of ischemic

stroke patients treated with aspirin by age group

ABSTRACT Background: Stroke is a leading cause of disability and death, generally attacks older people, but currently there is a rise incidence of stroke in the young age. An elevated fibrinogen level is one of risk factors of ischemic stroke. Carriers of the A allele of the beta-fibrinogen -455 G/A polymorphism is associated with an increase of plasma fibrinogen level. There is no data mentioning the beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A in Indonesia population. Aspirin has been commonly used as a primary agents for secondary prevention of ischemic stroke. There for it is needed to determine the effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on Barthel Index score and Modified Rankin Scale of ischemic stroke patients treated with aspirin by age group. Methods: The cohort study conducted from January 2013 to November 2013 at Adam Malik General Hospital Medan. Ischemic stroke patients were divided by age group, i.e. young , old and received a single dose of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Blood plasma fibrinogen level was measured by Clauss method. Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A was determined by PCR and RFLP using HaeIII enzyme. The outcome stroke was measured by Barthel Index score and Modified Rankin Scale at day 0, day 14 and day 90. Data obtain was analyzed using univariate, bivariate and multivariate with a p value < 0,05 considered significant. Results: 0f the 136 samples analyzed, 19.8% found the frequency of allele A is higher in young stroke. There were no differences in fibrinogen levels according to polymorphism of gene beta fibrinogen -455 G/A. There was no effect of polymorphism on age. There were no differences in plasma fibrinogen levels based on age, both before and after the administration of aspirin. Plasma fibrinogen levels decreased after administration of either aspirin or by polymorphism by age. The age does not determine the outcome of ischemic stroke patients treated with aspirin, both according to the Barthel Index score / modified Rankin Scale. In multivariate analysis, this study found significant value between age, fibrinogen levels and modified Rankin Scale days 0

Conclusion: There were differences in the beta fibrinogen gene polymorphism -455 G/A between genotype GG, GA and AA accompanied by a decrease in fibrinogen levels after aspirin in ischemic stroke by age. In the AA genotype there is no impairment of fibrinogen and clinical deterioration encountered Barthel Index score after aspirin. Key words: fibrinogen, polymorphism, outcome ischemic stroke


xxix

KATA PENGANTAR

Puji syukur sama-sama penulis panjatkan kepada Allah SWT yang

telah memberikan kesehatan dan kesempatan kepada penulis untuk

meneruskan dan mengisi kehidupan ini dengan kegiatan yang bermanfaat

dan berguna bagi orang lain, sehingga penulis dapat menyelesaikan

disertasi ini.

Di dalam disertasi ini berisi pembahasan tentang “ Pengaruh

Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G ke A Pada Pemberian Aspirin

Dan Efeknya Terhadap Skor Barthel Indeks Dan Modified Rankin Scale

Penderita Stroke Iskemik Berdasarkan Kelompok Usia”.

Adanya polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G ke A cenderung

meningkatkan kadar fibrinogen di dalam darah. Peningkatan ini bisa

berakibat terjadi perubahan keseimbangan dalam sistem koagulasi darah.

Peningkatan kadar fibrinogen ini bisa menyebabkan pergeseran status

koagulasi darah kearah pro-trombotik. Akibatnya mudah terjadi

penggumpalan darah di mana-mana. Kecenderungan ini akan

mempercepat pembentukan plak aterosklerosis pada dinding pembuluh

darah arteri. Adanya peningkatan kadar fibrinogen plasma pada usia

muda menyebabkan mudah terjadinya resiko stroke iskemik.

Mudah-mudahan disertasi ini bisa bermanfaat bagi pembaca serta

lebih waspada apabila dijumpai peningkatan kadar fibrinogen pada stroke

usia muda sehingga bisa sebagai preventif lebih dini terjadinya stroke.

Medan, Oktober 2014

Penulis


xxx

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DEPAN ....................................................................... i SAMPUL DALAM ....................................................................... ii LEMBAR PRASYARAT GELAR ................................................ iii LEMBAR PROMOTOR DAN CO-PROMOTOR ......................... iv LEMBAR PERSETUJUAN ......................................................... v LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ...................................... vi LEMBAR PENGUJI .................................................................... vii UCAPAN TERIMAKASIH ........................................................... viii DAFTAR RIWAYAT HIDUP ....................................................... xiv HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................... xx SUMMARY ................................................................................. xxi RINGKASAN .............................................................................. xxiv ABSTRAK .................................................................................. xxvii ABSTRACT ................................................................................ xxviii KATA PENGANTAR .................................................................. xxix DAFTAR ISI ............................................................................... xxx DAFTAR TABEL ........................................................................ xxxiv DAFTAR GAMBAR .................................................................... xxxv DAFTAR SINGKATAN ............................................................... xxxvi DAFTAR LAMPIRAN ................................................................. xxxviii BAB I PENDAHULUAN ......................................................... 1

1.1 Latar Belakang ...................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah ................................................ 12 1.3 Tujuan Penelitian .................................................. 12

1.3.1 Tujuan Umum .............................................. 12 1.3.2 Tujuan Khusus ............................................. 12

1.4 Manfaat Penelitian ................................................. 13 1.4.1 Manfaat Teoritis ........................................... 13 1.4.2 Manfaat Aplikatif .......................................... 13

1.5 Orisinalitas ............................................................ 14 1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ..... 14 1.7 Publikasi internasional dan penyajian ilmiah ......... 15 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................. 16 2.1 Stroke .................................................................... 16

2.1.1 Pandangan Umum Stroke Genetik ............... 16 2.1.1.1 Definisi Stroke ................................. 16 2.1.1.2 Epidemologi Stroke .......................... 17 2.1.2 Klasifikasi Stroke .......................................... 20 2.1.2.1 Berdasarkan Patologi Anatomi dan Penyebabnya ............................. 20


xxxi

2.1.2.2 Berdasarkan Stadium/ Pertimbangan Waktu ............................................... 21 2.1.2.3 Berdasarkan Jenis Tipe Pembuluh Darah ................................................ 22 2.1.2.4 Berdasarkan Tipe Stroke ................... 23 2.1.2.5 Klasifikasi stroke iskemik Berdasarkan Kriteria Kelompok Peneliti TOAST..... 24

2.1.3 Faktor Risiko Stroke ........................................... 24 2.1.3.1 Non modifiable Risk Factors ............. 24 2.1.3.2 Modifiable Risk Factors ..................... 26

2.1.4 Patofisiologi Stroke Iskemik ............................... 32 2.1.4.1 Aterosklerosis ................................... 32 2.1.4.2 Patofisiologi Stroke Iskemik ............... 35 2.1.4.3 Sistem Hemostasis ............................ 42 2.1.4.4 Peran Fibrin dan Fibrinogen Pada Stroke Iskemik .................................... 46 2.1.4.5 Faktor Genetik pada Fibrin dan Fibrinogen .......................................... 61

2.2 Antiplatelet .................................................................. 66 2.2.1 Pandangan Umum Antiplatelet ............................ 66 2.2.2 Aspirin ................................................................ 68 2.2.3 Mekanisme Kerja Aspirin(Farmakokinetik) ......... 70 2.2.4 Penggunaan Klinis Aspirin ................................. 71 2.2.5 Resistensi Aspirin ............................................... 72 2.2.6 Efek Samping Aspirin ......................................... 73 2.2.7 Kontraindikasi Aspirin .......................................... 73 2.3 Pengobatan Stroke Iskemik ........................................ 73 2.3.1 Terapi Stroke Iskemik dengan Aspirin ................ 73 2.3.2 Keberhasilan Pengobatan Stroke Iskemik

dengan Aspirin ................................................... 74 2.4 Instrumen Pengukuran Keberhasilan Terapi ............... 75 2.5 Kerangka Teori ............................................................ 78 2.6 Hipotesis Penelitian ...................................................... 80 2.6.1 Hipotesis Mayor .................................................. 80 2.6.2 Hipotesis Minor ................................................... 80 2.7 Kerangka Konsep Penelitian ........................................ 82

BAB III METODE PENELITIAN ............................................... 83 3.1 Jenis dan Rancangan Penelitian ................................. 83 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ..................................... 84 3.3 Subjek Penelitian ........................................................ 84

3.3.1 Populasi Sasaran ............................................... 84 3.3.2 Populasi Terjangkau ........................................... 85 3.3.3 Estimasi Besar Sampel ...................................... 85 3.3.4 Kriteria Inklusi ..................................................... 87 3.3.5 Kriteria Eksklusi .................................................. 87

3.4 Alur Penelitian ............................................................. 88 3.5 Identifikasi Variabel ..................................................... 89


xxxii

3.5.1 Variabel bebas (Independent) ............................ 89 3.5.2 Variabel antara ................................................... 89 3.5.3 Variabel terikat (Dependent) .............................. 89

3.6 Batasan Operasional Variabel ...................................... 89 3.6.1 Definisi Operasional Variabel Bebas (Independent) ...................................................... 89 3.6.2 Definisi Operasional Variabel Antara .................. 90 3.6.3 Definisi Operasional Variabel Terikat (Dependent) ........................................................ 90 3.6.4 Definisi Operasional Variabel Lain ...................... 91

3.7 Pengolah Data dan Analisa Statistik ........................... 92 3.7.1 Pengolahan Data ................................................ 92 3.7.2 Analisa Statistik .................................................. 93

3.8 Bahan Dan Instrumen Penelitian ................................. 94 3.8.1 Pemeriksaan Head CT scan .............................. 95 3.8.2 Pemeriksaan Kadar Fibrinogen Plasma cara Clauss 95 3.8.3 Pemeriksaan analisis genetika polimorfisme gen β Fibrinogen -455 G/A dengan metode PCR-RFLP 95 3.8.4 Pemeriksaan Barthel Indeks dan Modified Rankin Scale untuk menilai outcome penderita stroke .... 95 3.9 Quality Control ............................................................ 96

3.10 Pelaksanaan Penelitian ............................................. 96 3.10.1 Cara kerja ........................................................ 96 3.10.2 Tekhnik pengambilan sampel .......................... 97 3.10.3 Pemeriksaan laboratorium ............................. 97 3.11 Analisa Genetik (menggunakan metode PCR-RFLP) . 100 3.12 Etika Penelitian .......................................................... 104 3.13 Validitas dan Realibilitas Penelitian ........................... 105 3.13.1 Validitas .......................................................... 105 3.13.2 Realibilitas ...................................................... 106 BAB IV HASIL PENELITIAN .................................................... 108 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian .................................... 108 4.2 Analisis Polimorfisme Genotip Gen Beta Fibrinogen-455 G/A ..................................................... 110 4.3 Perbedaan Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A Menurut Usia .............................................................. 111 4.4 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A ................ 112 4.5 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Usia ... 114 4.6 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A .. 116 4.7 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Usia ............................................................... 119 4.8 Perbedaan Nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale Menurut Kadar Fibrinogen Plasma ............................... 124


xxxiii

BAB V PEMBAHASAN ........................................................... 129 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian .................................... 129 5.2 Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A Menurut Usia ............................................................... 133 5.3 Penurunan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .............. 137 5.4 Perbedaan Nilai BI/ mRS Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .................................... 144 5.5 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Usia ................................................................ 146 5.6 Perbedaan Nilai BI/ mRS Menurut Kadar Fibrinogen Plasma pada stroke iskemik ...................... 146 5.7 Kelebihan Dan Kelemahan Penelitian ......................... 149 BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ....................................... 151 6.1 Kesimpulan ................................................................. 151 6.2 Saran .......................................................................... 152 DAFTAR PUSTAKA ................................................................... 153 DAFTAR LAMPIRAN ................................................................. 168


xxxiv

DAFTAR TABEL

No Judul Halaman

1.1 Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah ............ 15 2.1 Karakteristik Molekul dan Gen Fibrinogen ................. 48 2.2 Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar fibrinogen normal ...................................................... 54 2.3 Faktor-faktor yang bisa menyebabkan Kelainan Pembuluh Darah Oklusif ........................................... 61 3.1 Hasil Uji Kesepakatan tentang Pemeriksaan Kuesioner Outcome BI dan mRS ............................... 106 3.2 Interpretasi Nilai Kesesuaian Kappa ......................... 106 4.1 Karakteristik demografik subjek penelitian ................. 108 4.2 Lokasi Elektroforesis Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .................................................. 110 4.3 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma menurut genotip Beta Fibrinogen -455 G/A ............................. 113 4.4 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma menurut Allel Pre dan Pasca Aspirin ....................................... 114 4.5 Perbedaan Kadar Fibrinogen Pre dan Pasca Aspirin Menurut Usia ................................................. 115 4.6.a Perbedaan Nilai BI Pre dan Pasca Aspirin Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A 116 4.6.b Perbedaan Nilai mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A 118 4.7.a Perbedaan Nilai Luaran (skala BI) pada Pengamatan Awal (Pre-), 14 hari dan 90 hari Pasca Aspirin Menurut Usia ...................................... 120 4.7.b Perbedaan Nilai Luaran (skala mRS) pada Pengamatan Awal (Pre-), 14 hari dan 90 hari Pasca Aspirin Menurut Usia ...................................... 120 4.7.c Perbedaan Nilai Luaran (skala mRS) pada Pengamatan Awal (Pre-Aspirin) Menurut Polimorfisme dan Usia .............................................. 123 4.8 Perbedaan Nilai Luaran Skala BI dan mRS Pada Pengamatan Awal, 14 hari dan 90 hari Pasca Aspirin Menurut Kadar Fibrinogen ............................. 124 4.9 Pengaruh Genotip GG, GA dan AA terhadap Kadar Fibrinogen Plasma Hari ke 0 dan Skor mRS Hari ke 0 .................................................................... 127


xxxv

DAFTAR GAMBAR

No Judul Halaman

2.1 Proses Terjadinya Aterosklerosis ................................. 35 2.2 Perubahan Daerah Iskemik Otak akibat Stroke ........... 40 2.3 Molekul Fibrinogen ....................................................... 49 2.4 Fibrinogen dan Pembentukan Polimer Fibrin ............... 50 2.5 Fibrinogen Plasma, Trombogenesis, dan Aterogenesis ......................................................... 56 2.6 Gen Fibrinogen dan Polimorfisme ............................. 66 2.7 Peran Sel Endotel. ...................................................... 67 2.8 Aktivasi dan Aggregasi Platelet .................................... 68 2.9 Mekanisme Kerja Antiplatelet ....................................... 70 2.10 Mekanisme Kerja Obat Aspirin ..................................... 70 2.11 Kerangka Teoritis ........................................................ 78 2.12 Kerangka Konsep ........................................................ 82 3.1 Alur Penelitian ............................................................. 88 4.1 Foto Hasil Produk PCR FGB -455 G/A Usia Tua ........ 110 4.2 Distribusi Genotip Stroke Iskemik Berdasarkan Usia ... 111 4.3 Grafik Hasil Kadar Fibrinogen Plasma Hari ke-0 dan ke-90 .................................................................... 112 4.4 Perubahan Nilai BI Pasca Pemberian Aspirin menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A ....................................................................... 117 4.5 Perubahan Nilai mRS Pasca Pemberian Aspirin menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A ....................................................................... 119


xxxvi

DAFTAR SINGKATAN

ADP = Adenosine Diphosphate AMP = Adenosine Monophosphate APC-R = Activated Protein C- Resisten ARIC = Atherosclerosis Risk in Communities ASA = Asam Acetil Salisilic Acid ATP = Adenosine Triphosphate ATC = Antithrombotic Trialists Collaboration, BI = Barthel Index BMI = Body Mass Index bp = Base pair Bcll = B cell Chronic Lymphocytic Leukemia cAMP = Cyclic Adenosine Monophosphate CEA = Carotid End Arterectomy CHS = Cardiovascular Health Study CMRO2 = Cerebral Metabolic Rate Oxygen CVDFACTS = Cardiovascular Disease Risk Factors Two-township Study C/T = Citosine/ Timin CSPS-2 = Cilostazole for prevention of secondary stroke CT-Scan = Computerized Tomography Scan COX = Cyclooxigenase DNA = Deoxyribo Nucleic Acid DASH = Dietary Approach to stop Hypertension ER = Enzim Restriksi EDTA = Etilen Diamin Tetra Asetat FDA = Food Drug and Administration FGA = Fibrinogen FGB = Fibrinogen FGG = Fibrinogen FHS = Framingham Heart Study FME = Fibrinogen Mean Eror G/A = Guanin/ Adenin GP Ib/IX = Glycoprotein Ib/IX GP IIb/IIIa = Glycoprotein IIb/IIIa HDL = High density lipoprotein HR = Hazard Ratio IL = Interleukin ISGS = Ischemic Stroke Genetic Study kb = kilo byte LDL = Low density lipoprotein Lp a = Lipoprotein a mRS = modified Rankin Scale mRNA = Massenger Ribonucleic Acid MTHFR = Methylenetetrahydrofolate NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NEMESIS =The North East Melbourne Stroke Incidence Study


xxxvii

NIHSS = National Institute of Health and Stroke Scale NO = Nitrite Oxide NCF = no clotting found OR = Odds Ratio OxLDL = oxidized low density lipoprotein OVB = Owren’s Veronal Buffer PAR = Protease Activated Receptor PCR = Polymerase Chain Reaction PGE1 = Prostaglandin E1 PGI2 = Prostaglandin I2 RFLP = Restriction Fragment Length Polymorphisms Riskesdas = Riset Kesehatan Dasar ROS = Reactive Oxygen Support RNA = Ribosom Nucleic Acid SHP = Standar Human Plasma SNPs = Single Nucleotide Polymorphisms SSCP = Single-Standard Conformation Polymorphysm SKRT = Survey Kesehatan Rumah Tangga TE = Tris EDTA TF = Tissue Factor TIA = Transient Ischemic Attack TM = Trombomodulin TOAST = Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment TXA2 = Tromboxane A2 vWF = von Wilebrand Factor VCAM = Vascular cellular adhesion molecule VTEs = Venous Thromboembolic Event


xxxviii

DAFTAR LAMPIRAN

No Judul Halaman 1 Surat Persetujuan Komite Etik FK-USU ............................ 168 2 Lembar penjelasan kepada penderita/ keluarga ................. 169 3 Surat Persetujuan Ikut Dalam Penelitian ........................... 171 4 Draf Instrumen Penelitian .................................................. 172 5 Modified Rankin Scale (mRS) ............................................ 174 6 Barthel Index (BI) ................................................................ 175


Documents

pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 g ke a pada