Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche

“Corpora non agunt nisi fixata” (P. Ehrlich)

Recettori

Si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati

FARMACODINAMICAFARMACODINAMICA

Recettori

Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno

classici di sostanze endogene (neurotrasmettitori, ormoni…)(aspirina inibisce la cicloossigenasi)

(anestetici locali e farmaci calcio antagonisti)(molti antibiotici o antimicotici hanno come Recettore DNA o RNA)

(la colchicina impedisce la polimerizzazione della tubulina)

Macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno

(farmaci antidepressivi inibitori del trasporto della serotonina)

Il legame farmaco-recettore è…

Reversibile:L’interazione F-R è mediata da legami chimici deboli a bassa energia:• legami ionici • ponti idrogeno • attrazioni di van der Waals• interazioni idrofobiche

F

R A R B

Stereospecifico:Saturabile:

F

R A

FF

Il legame farmaco-recettore

Il legame farmaco-recettore può essere• reversibile (quando il legame chimico

farmaco-recettore è dovuto a legami deboli in genere)

Ma anche• irreversibile (quando il farmaco si lega con

legami covalenti al suo recettore. Es. acido acetilsalicilico che acetila irreversibilmente l’enzima COX-1)

• Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo recettore, molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico:

R + F RF

• Se il legame farmaco-recettore è irreversibile, l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove proteine recettoriali.

R + F RF

Il legame farmaco-recettore

Il legame farmaco-recettoreIl legame farmaco-recettore

La percentuale di farmaco legato al recettore (e quindi la sua efficacia) dipende

• dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale,

• dal numero dei recettori e • dalla affinità del farmaco per il recettore stesso

(maggior affinità, maggior legame)

Inoltre…….L’attività di un farmaco • non è soltanto funzione del numero di molecole legate al

recettore,• ma anche del numero di recettori presenti in un sistema, • delle loro proprietà biologiche, • della regolazione funzionale, • della distribuzione tissutale e • delle modificazioni fisiopatologiche di questi ultimi. Anche alterazioni genetiche a carico dei recettori o dei loro

sistemi di trasduzione possono influenzarne l’attività.

RELAZIONE DOSE-RELAZIONE DOSE-EFFETTOEFFETTO

L’intensità dell’effetto prodotto da L’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è proporzionale alla un farmaco è proporzionale alla

dose somministratadose somministrata

Farmaco AgonistaFarmaco Agonista: un Farmaco che si lega ad un Recettore in modo da generare una risposta biologica

Sono divisi in due classi in base alla risposta massima che si ottiene quando tutti i Recettori sono occupati:

Agonisti totaliAgonisti totali (ad occupazione recettoriale completa danno una risposta massimale)

Agonisti parzialiAgonisti parziali (ad occupazione recettoriale completa danno una risposta massima inferiore rispetto a quella degli Agonisti totali)

Farmaci agonisti reversibiliFarmaci agonisti reversibili

Il legame farmaco-recettore inizia una cascata di eventi intracellulari (secondi messaggeri) che portano a risposte cellulari, e quindi dell’organo e del sistema.

F + R RF* (complesso attivo)

Curva dose-effettoCurva dose-effetto

% e

ffe

tto

% e

ffe

tto

DoseDoseDEDE5050

Effetto massimoEffetto massimo

EFFICACIA

POTENZA

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800

50

Curva dose-effetto semi-logaritmicaCurva dose-effetto semi-logaritmica

% e

ffe

tto

% e

ffe

tto

Log DoseLog Dose

DEDE5050

0

20

40

60

80

100

1 10 100 1000

Effetto massimoEffetto massimo

50

Come si valuta l’attività di una Come si valuta l’attività di una molecola agonista?molecola agonista?

1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

AgonistaA AgonistaB AgonistaC AgonistaD

% E

ffet

to

Agonista [Log M]

Agonista parziale B

Agonista pieno

Agonista parziale A

Agonista pieno

Farmaco AntagonistaFarmaco Antagonista:: un F. che, pur legandosi ad un R. è incapace di produrre una risposta biologica, ma inibisce (parzialmente o completamente) l’effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore

Sono divisi in 2 classi a seconda che competano o meno con l’Agonista per il legame col recettore

• Antagonista competitivoAntagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune)

• Antagonista non competitivoAntagonista non competitivo o insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista)

Antagonista competitivoAntagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune)

Antagonista Recettore

Complessoantagonista-recettore

NESSUNA RISPOSTA!

Antagonista competitivoAntagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell’agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune)

Antagonista Recettore

Complessoantagonista-recettore

Come si valuta l’attività di una molecola antagonista competitivo?

AA Antagonista

1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

Agonista A da solo AA +Antagonista conc 1 AA +Antagonista conc 10 AA +Antagonista conc 100

% E

ffe

tto

Agonista [Log M]

Antagonista non competitivoAntagonista non competitivo o insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito “allosterico” cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista)

Agonista Recettore

Antagonista

NESSUNA RISPOSTA!

Complessoantagonista-recettore

Come si valuta l’attività di un antagonista non competitivo?

AA Antagonista

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

% E

ffe

tto

Agonista [Log M]

Agonista A da solo AA +Antagonista conc 1 AA +Antagonista conc 10 AA +Antagonista conc 100

Come si valuta l’attività di una Come si valuta l’attività di una molecola ?molecola ?

• Agonista:Agonista:Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50)

• Antagonista:Antagonista:Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)

• Si definisceSi definisce indice terapeuticoindice terapeutico di un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50 *) e dose efficace 50% (ED50)

• Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50)

• La finestra terapeuticafinestra terapeutica è l’intervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali

Sicurezza di un farmacoSicurezza di un farmaco

Sicurezza di un farmacoSicurezza di un farmaco

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

125 Effetto terapeutico Effetto tossico

% S

og

ge

tti t

ratt

ati

Farmaco [Log dose ]

Sicurezza di un farmacoSicurezza di un farmaco

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100 Effetto terapeutico Effetto tossico

% S

og

get

ti t

ratt

ati

Farmaco [Log dose ]

“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi.I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciononuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

REAZIONE AVVERSA DA FARMACIREAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMSDEFINIZIONE DELL’OMS

(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)

Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi

normalmentenormalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni -REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni -

La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

ADR SPECIFICAADR SPECIFICALa reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause.Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololosindrome oculomucocutanea da practololo..

ADR ASPECIFICAADR ASPECIFICALa reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause.Esempio: diarrea da antibattericidiarrea da antibatterici.

CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMOBASE AL MECCANISMO

Effetti collaterali

Effetti tossici

Reazioni immuno-mediate(ipersensibilità o allergie)

Reazioni farmacogenetiche(idiosincrasia, iperattività)

Farmacodipendenza

Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo Cefalea da nitrati Nausea da digitale Ipokaliemia da diuretici

Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche Alcalosi respiratoria da aspirina Danno epatico da paracetamolo Aritmie da digitale

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

EFFETTI TOSSICIEFFETTI TOSSICI

CuteCute• Orticaria• Rash maculopapulare• Eritema nodoso• Eczema• Eruzione lichenoide• Vasculite• Sindrome di Stevens-Johnson• Necrolisi epidermica tossica

SangueSangue• Trombocitopenia• Agranulocitosi• Anemia emolitica• Anemia aplastica

FegatoFegato• Epatite colestatica• Epatite epatocellulare

ReneRene• Nefrite interstiziale• Glomerulonefrite

PolmonePolmone• Polmonite (eosinofila,

alveolare, interstiziale)

SistemicheSistemiche• Anafilassi• Vasculiti• Malattia da siero• LES

Esempi di reazioni avverse da Esempi di reazioni avverse da farmacifarmaci

su base immunologicasu base immunologica

Esempi di farmaci che provocano reazioni Esempi di farmaci che provocano reazioni allergicheallergiche

AnafilassiAnafilassi• AspirinaAspirina• CefalosporineCefalosporine• DiclofenacDiclofenac• PenicillinePenicilline• StreptochinasiStreptochinasi• CotrimossazoloCotrimossazolo• SuxametonioSuxametonio• TiopentaleTiopentale• TubocurarinaTubocurarina

Discrasie Discrasie ematicheematiche

• CaptoprilCaptopril• ClorpromazinaClorpromazina• PenicillinePenicilline• SulfasalazinaSulfasalazina• CotrimossazoloCotrimossazolo• Ac. ValproicoAc. Valproico• TiclopidinaTiclopidina

Reazioni Reazioni epaticheepatiche

• CarbamazepinaCarbamazepina• FANSFANS• AlotanoAlotano• FenitoinaFenitoina• ACE-inibitoriACE-inibitori• AmiodaroneAmiodarone

Reazioni Reazioni cutaneecutanee

• CarbamazepinaCarbamazepina• PenicillinePenicilline• LamotriginaLamotrigina• FenitoinaFenitoina• FenobarbitaleFenobarbitale• FluorochinoloniFluorochinoloni

Tempo di comparsa delle reazioni allergicheTempo di comparsa delle reazioni allergiche

Malattie di organo, dermatitiMalattie di organo, dermatiti

Esantema, porpora vascolare, Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergicaangioite allergica

Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbreOrticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre

Shock anafilatticoShock anafilattico

1g-varie settimaneReazioni ritardate

1-24 oreReazioni subacute

0-60 minReazioni acute

Reazioni avverse su base geneticaReazioni avverse su base geneticaLegate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

IPER-REATTIVITAIPER-REATTIVITA’

Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide)

IDIOSINCRASIAIDIOSINCRASIA

Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti)Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina)Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

Ulteriori reazioni avverse da Ulteriori reazioni avverse da farmacifarmaci

Farmacodipendenza:Farmacodipendenza:oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,…….

Teratogenesi:Teratogenesi:ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin,

fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

FATTORI RILEVANTI PER FATTORI RILEVANTI PER LA COMPARSA DI ADR LA COMPARSA DI ADR

-1--1-

Caratteristiche chimico-fisichee farmacocinetiche

Dose

Frequenza e via di somministrazione

Durata della terapia

Formulazione farmaceutica

Relativi al farmacoRelativi al farmaco

FATTORI RILEVANTI PER LA FATTORI RILEVANTI PER LA COMPARSA DI ADR COMPARSA DI ADR

-2--2-

EtàEtà

Sesso

Gravidanza

Gravità della patologia

Patologie concomitanti-intercorrenti

Allergie

Predisposizioni genetiche

Relativi al pazienteRelativi al paziente

Esempi di ADR dovute a patologie Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1-concomitanti -1-

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renaleAminoglicosidi

OtotossicitàInib. eliminazione

Cirrosi Lidocaina Tossicità SNCInib. metabolismo

Patologie emorragiche

Aspirina ↑ rischio sanguinamento

Farmacodinamico

Gastroenterite acuta

COGravidanza indesiderata

Inib. assorbimento

SchizofreniaCorticosteroidi

Aggravamento schizofrenia

Farmacodinamico

Asma β-antagonistiBroncospasmo acuto

Farmacodinamico

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Digossina Toss. digitalicaInib. eliminazione

Ulcera peptica FANS Emorragia GIFarmacodinamico

Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap.

Alteraz. sensibilità tissutale

Infezioni oculariCorticosteroidi topici

Esacerbazione infezione

Farmacodinamico

Iperuricemia Tiazidi GottaFarmacodinamico

GlaucomaCorticosteroidi sistemici

↑ pressione endoculare

Farmacodinamico

Esempi di ADR dovute a patologie Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2-concomitanti -2-

RILEVANTI FATTORI PER RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3-LA COMPARSA DI ADR -3-

Interazioni tra farmaci Autosomministrazione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

Estrinseci addizionaliEstrinseci addizionali

• Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici

• Le interazioni farmacodinamichefarmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci

• Le interazioni farmacocinetichefarmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente

• Il metabolismo da citocromo P450Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

INTERAZIONI TRA FARMACIINTERAZIONI TRA FARMACI