Peran takrolimus

8/18/2019 Peran takrolimus

1/22

BAB II

TERAPI IMUNOSUPRESIF PADA TRANSPLANTASI GINJAL

Tahapan gagal ginjal kronik dapat dibagi menurut beberapa cara, antara

lain dengan memperhatikan faal ginjal yang masih tersisa. Bila faal ginjal yang

masih tersisa sudah minimal sehingga usaha-usahapengobatan konservatif yang

berupa diet, pembatasan minum, obat-obatan dan lain-Iain tidak memberi

pertolongan yang diharapkan lagi, keadaan tersebutdiberi nama penyakit ginjal

kronik (P!". Pada stadium ini terdapat akumulasi toksin uremia dalam darah

yang dapat membahayakan kelangsungan hidup pasien. Pada umumnya faal ginjal

yang masih tersisa,yang diukur dengan klirens kreatinin (!!r", tidak lebihdari #

m$%menit%l,&' m.)

Pasien P!, apa pun etiologinya, memerlukan pengobatan khusus yang

disebut pengobatan atau terapi pengganti ginjal (TP". *etelah menetapkan

bah+a TP dibutuhkan, perlu pemantauan yang ketat sehingga dapat ditentukan

dengan tepat kapan TP tersebut dapat dimulai. )

Gambar 1. Penyebab agal injal Pasien emodialisis Baru di Indonesia .#


2/22

Gambar 2. *kema penatalaksanaan gagal ginjal./

Transplantasi ginjal telah menjadi terapi pengganti utama pada pasien

gagal ginjal tahap akhir hampir di seluruh dunia. 0anfaat transplantasi ginjal

sudah jelas terbukti lebih baik dibandingkan dengan dialisis terutama dalam hal

perbaikan kualitas hidup. *alah satu di antaranya adalah tercapainya tingkat

kesegaran jasmani yang lebih baik. 0isalnya, seorang perempuan muda yang

menerima ginjal transplan bisa hamil dan melahirkan bayi yang sehat.

Transplantasi ginjal yang berhasil sebenarnya merupakan cara penanganan gagal

ginjal tahap akhir yang paling ideal, karena dapat mengatasi seluruh jenis

penurunan fungsi ginjal. 1i pihak lain, dialisis hanya mengatasi akibat sebagian

jenis penurunan fungsi ginjal. 1i samping itu transplantasi ginjal masih

memberikan keuntungan lain dibandingkan dengan dialisis seperti terlihat pada

Tabel .0anfaat transplantasi paling jelas terlihat pada pasien usia muda dan pada

pasien diabetes melitus. *ebagai contoh, pasien dialisis nondiabetik yang berumur

-'2 tahun mempunyai harapan hidup tahun, tetapi jika dilakukan

transplantasi ginjal harapan hidupnya menjadi ' tahun. Pasien dialisis yang

diabetik pada kelompok yang sama mempunyai harapan hidup 3 tahun, jika

dilakukan transplantasi ginjal harapan hidupnya menjadi # tahun./

Tabel . !euntungan transplantasi dibandingkan dengan hemodialisa kronis./


3/22

Transplantasi ginja ladalah pengobatan pilihan untuk gagal ginjal kronik.

1i seluruh dunia, puluhan ribu prosedur ini telah dilakukan. Tingkat mortalitas

pasca transplantasi tertinggi adalah pada tahun pertama dan berkaitan dengan usia.

*ekitar 4 untuk usia 3-') tahun, '4 untuk usia '#-)2 tahun dan /,34 untuk

usia #-/ tahun. 5ngka ini lebih baik dibandingkan dengan pada populasi dialisis

kronis bahkan setelah penyesuaian risiko usia, diabetes, dan status kardiovaskular.

Terkadang rejeksi ireversibel akut dapat terjadi setelah berbulan-bulan dengan

fungsi graft yang baik, terutama jika pasien lalai untuk mengkonsumsi obat

imunosupresif yang diberikan. !ebanyakan graft memiliki tingkat kerusakan yang

berbeda-beda untuk proses kronis, terdiri dari fibrosis interstitial, atrofi tubular,

vaskulopati, dan glomerulopathy. *ecara keseluruhan, transplantasi

mengembalikan sebagian besar pasien untuk gaya hidup yang lebih baik dan

harapan hidup lebih baik dibandingkan dengan pasien dialisis.&

!etika a6athioprine dan prednison mulai digunakan sebagai obat

imunosupresif pada tahun 2/, hasil dengan donor matched familial lebih unggul

dibanding dengan organ dari donor meninggal (tingkat kelangsungan graft pada

tahun -24 berbanding #-/4". *elama 2&-an dan 23-an tingkat

keberhasilan organ dari donor meninggal pada dalam tahun naik secara

progresif. *aat ini, cangkok donor meninggal memiliki 324 kelangsungan tahun

dan 2#4 untuk cangkok donor hidup.&

2.1.Imunologi Ra!"i R#!"i


4/22

injal transplan direjeksi terutama karena adanya protein didalam

membran sel yang dikode oleh Major histocompatibility complex (07". 07

pada manusia merupakan kumpulan gen yang menempati lengan pendek

kromosom /. !umpulan gen ini, dikenal sebagai Human Leucocyte Antigen

($5", mengkode glikoprotein membran sel, serta berperan pada inisiasi dan

akselerasi respons imun. Terdapat tiga jenis molekul yang dikode, yaitu !elas I, II

dan III. 5ntigen !elas I terdapat pada membran plasma hampir di semua sel dan

jaringan, sedangkan !elas II terdapat pada sebagian kecil jenis sel seperti limfosit

B, makrofag, monosit, dan sel dendritik folikuler. 5ntigen !elas II juga dapat

ditemukan pada membran sel jenis lain, seperti limfosit T, sel endotel, dan sel

tubulus ginjal sebagai akibat pengaruh sitokin, seperti interferon gama dan faktor

nekrosis tumor./

8ungsi $5 adalah mempresentasikan antigen asing terhadap limfosit T

yang kemudian akan memicu respons imun. 0olekul $5 dapat mengikat protein

asing dan bereaksi dengan kompleks reseptor sel-T91' pada sel T dengan cara

yang khas, yaitu $5 !elas I dengan sel T713 dan $5 !elas II dengan sel T-

71)./

:espon imunitas baik seluler dan humoral dapat berperan dalam rejeksi

transplantasi ginjal. :ejeksi seluler diperantarai oleh limfosit yang merespon

antigen $5 yang diekspresikan oleh organ. $imfosit 71); merespon

inkompatibilitas kelas II ($5-1:" dengan berproliferasi dan melepaskan sitokin

proinflamasi untuk memperkuat respon proliferatif dari kedua sel 71) dan 713.

Prekursor limfosit 713 sitotoksik merespon terutama untuk antigen kelas I

($55, B" dan tumbuh menjadi sel efektor sitotoksik. 7 ytotoxic effector

(


5/22

dapat mengalami rejeksi dan terapi imunosupresi, sedangkan transplantasi kembar

identik tidak memerlukan imunosupresi. 5da data bah+a antigen non-$5,

seperti endothelial-specific antigen system dengan polimorfisme terbatas dan anti

gen tubular, dapat mentarget responr ejeksi baik humoral ataupun seluler.&

Gambar $. =alur Pengenalan untuk 5ntigen 07

!eterangan gambar. :ejeksi graft dia+ali oleh 71) limfosit T helper (Th" yang

memiliki reseptor antigen yang mengikat kompleks spesifik peptida dan molekul

07 kelas II pada antigen-presenting cells (5P7". Pada transplantasi, berbeda

dengan respon imunologilain, ada dua set klon sel T yang terlibat dalam rejeksi.

1i jalur direct, 07 kelas II donor alogenik 5P7 dikenali oleh sel 71) Th yang

mengikat molekul 07 intak, dan 07 kelas I sel alogenik dikenal oleh sel T

713. >ang kemudian berproliferasi menjadi T7. 1i jalur indirek, molekul 07

inkompatibel diproses menjadi peptida yang disajikan oleh self -5P7 resipien.

*etelah sel-sel Th diaktifkan, berproliferasi dan dengan sekresi sitokin dan kontak

langsung, memberi efek helper yang kuat pada makrofag, sel T 7 dan B.3

Terdapat empat tipe reaksi rejeksi yang dapat terjadi pada transplantasi ginjal?


6/22

. :ejeksi hiperakut adalah destruksi imunologik ginjal transplan yang terjadi

dalam +aktu &' jam pasca transplantasi dan sering terjadi intraoperatif.

:ejeksi ini disebabkan oleh reaksi antibodi resipien yang terbentuk pra-

transplantasi dengan antigen sel endotel pembuluh darah ginjal transplan.

Pasien menunjukkan gangguan imunologik berat dengan koagulasi

intravaskular diseminata. injal transplan edema dan hemoragik, dan jika

tidak diangkat dapat pecah. Pemeriksaan histopatologik inenunjukkan

adanya endapan lgdan 7' di dalam dinding kapiler glomerulus dan

peritubulus serta agregasi trombosit yang menyumbat lumen kapiler.

. :ejeksi akut cepat (accelerated acute) adalah destruksi ginjal transplan

yang terjadi dalamn )-& jam pasca transplantasi. :ejeksi ini disebabkan

oleh respons imunitas humoral dan seluler resipien yang sering ireversibel

+alaupun kadang-kadang dapat diatasi dengan terapi antilimfosit.

Pemeriksaan histopatologik menunjukkan adanya kerusakan pada

pembuluh darah yang sering disertai vaskulitis nekrotik.

'. :ejeksi akut adalah destruksi ginjal transplan yang terjadi mulai pada

akhir minggu pertama sampai dengan /bulan pasca transplantasi yang

disebabkan oleh respons imun selular dan humoral resipien. :esipien

mendadak demam, badan lemah. hipertensi, dan oliguria disertai

peningkatan kadar kreatinin darah dan penurunan nilai tes kliren kreatinin.

injal transplan menjadi edema yang mengiritasi selaput peritoneum

sehingga menimbulkan rasa nyeri di daerah pelvis. @bat yang dapat

digunakan adalah steroid, antilimfosit globulin poliklonal dan antibodi

monoklonal @!T'. Pemeriksaan histopatologik menunjukkan infiltrasi

difus sel monoriukleus yang disertai edema dan perdarahan di dalam

jaringan interstisial. !adang-kadang disertai infiltrasi sel

polimorfonukleus, destruksi pembuluh darah dan proliferasi sel endotel

dengan trombosis mikrovaskular dan interleukin- plasma pra

transplantasi berkorelasi positif dengan insiden rejeksi akut, dan

peninggian kadar interleukin- plasma dalam ) jam pasca transplantasi

yang bermakna merupakan prediktor terjadinya rejeksi akut. 7hen dan


7/22

ka+an-ka+an membuktikan bah+a ekspresi reseptor interleukin- (I$"

pada jaringan ginjal dapat digunakan sebagai petanda rejeksi akut.

). :ejeksi kronik adalah penurunan fungsi ginjal transplan secara perlahan-

lahan, disertai proteinuria dan hematuri mikroskopik, yang terjadi setelah

enam bulan pascatransplantasi. 5da yang berpendapat bah+a istilah yang

lebih tepat adalah gagal ginjal cangkok kronik atau chronic allograft

nephropathy. 1alam hubungan ini, yang berperan adalah beberapa faktor

seperti kerusakan iskemik pada saat transplantasi, histokompatibilitas,

umur donor, keseringan dan derajat episode rejeksi akut, hipertensi,

hiperlipidemia, dan penyakit ginjal rekurens. Pemeriksaan histopatologik

menunjukkan adanya fibrosis jaringan interstisial dan pembuluh darah,

proliferasi dan penebalan mesangial serta glomerulosklerosis. Pada saat ini

obat imunosupresif yang ada tidak bermanfaat dan pencegahan ditujukan

terutama untuk mengatasi faktor risiko tersebut./

:isiko terjadinya rejeksi akut meningkat pada kondisi berikut ?,'

. !etidakcocokan $5 yang tinggi

. :esipien usia muda

'. 1onorusia tua

). 9tnis 5frican-5merican

#. (Panel :eactive 5ntibody" P:5 >4

/. 5danya donor-specific antibody

&. Inkompatibilitas golongan darah

3. elayed onset of graft function

2. !old ischemia>) jam

$imfosit T memainkanperan sentral dalampengenalanallograftsebagai

benda asingdandalam inisiasiprosesrejeksi. *ecara singkat, 5P7(sel dendritik,

makrofag, acti"ated endotelium", terutama yang berasal dari donor,

bermigrasikeorganlimfoidsekunder dariresipien, dimanaantigenasingdisajikan

kelimfositT. T 7ell :eceptor(T7:"terlibat, ketikasinyalkostimulatori(713 %

3/ke713" tersedia, jalur transduksi sinyal diaktivasi, meliputijalurkalsineurin.

*itokin yang diproduksi termasuk moleku lI$-, dan ekspresi molekul permukaan

(71#". Ikatan I$- dengan reseptornya memicu proliferasi dan ekspansi sel.

5ktivasi #anus$inase % (=5!'", signal transducer and acti"ator of transcription &

(*T5T#" dan mammalian target of rapamycin (mT@:" memicu inisiasi siklus


8/22

pembelahan sel. *intesis nukleotida diperlukan. $imfosit B dapat diaktifkan oleh

anti gen asing, namun dengan bantuan limfosit T.2

*el T memainkan peran penting dalam rejeksi, sehingga sel ini adalah

target utama dari terapi imunosupresif. Berbagai mekanisme aktivasi sel T dan

replikasi dapat dijadikan target. Beberapa imunosupresif memilik iefek terhadap

sel-sel kekebalan lainnya, seperti sel B dan fagosit mononuklear. 1apat

diklasifikasikan sebagai berikut ?

. 5ntibodi yang memiliki reseptor pada permukaan sel T

. Inhibitor kalsineurin (7alcineurin Inhibitors%7AIs"

'. lukokortikoid). *intesis purin inhibitor

#. mT@: inhibitor

Gambar %. Tahapan 5ktivasi *el T dan Tempat !erja 5gen Imunosupresif.2

!eterangan gambar ? *inyal? 7a; dependent signal yang diinduksi oleh T7:

yang terstimulasi mengaktivasi kalsineurin, proses ini dihambat oleh 7AIs.

!alcineurin dephosphorylates nuclear factor of acti"ated ' cells (A85T"

memungkinkan untuk memasuki inti dan terikat promotor I$-. !ortikosteroid

berikatan dengan reseptor sitoplasma, memasuki inti, dan menghambat transkripsi

gen sitokin di kedua sel T dan 5P7. !ortikosteroid juga menghambat aktivasi

nuclear factor light-chain enhancer of activated B cells (A8-B" (tidak

ditampilkan". *inyal? sinyal co stimulatory, seperti 71 3 pada sel T dan B&

pada 5P7, diperlukan untuk mengoptimalkan transkripsi sel T gen I$-,

mencegah energi sel T dan menghambat apoptosis sel T. *inyal '? stimulasi


9/22

reseptor I$- menginduksi sel untuk memasuki siklus sel dan berproliferasi. I$-

dan sitokin terkait memiliki kedua efek autokrin dan parakrin. *inyal ' dapat

diblokir oleh I$- reseptor antibodi atau dengan sirolimus. *elanjutnya,

a6athioprine dan mycophenolate mofetil (008" menghambat progresi dalam

siklus sel dengan menghambat purin dan sintesis 1A5.2

2.2 Tra&i Imuno"u&r"i'

@bat imunosupresif dapat diklasifikasikan dalam tiga kategori yang

berkaitan dengan mekanisme kerjanya? epleting agent , 7AIs dan

antiproliferating agent disamping beberapa obat yang masih dalam uji klinis.

*trategi imunosupresif dapat dibagi menjadi dua, imunosupresif induksi dan

maintenance imunosupresif.

Imunosupresi induksi didefinisikan sebagai terapi kerja cepat dalam

penekanan imun, biasanya ketika transplantasi, dengan penggunaan depleting

agent . 9fek imunosupresi dapat dipertahankan dengan kombinasi obat oral dengan

mengambil efek aditif atau sinergistik dari kategori obat yang berbeda untuk

meminimalkan efek samping non imunosupresif. 1osis biasanya lebih besar

dalam ' bulan setelah transplantasi dan diturunkan setelah itu. !ombinasi yang

umum meliputi 7AIs, agen antiproliferative dan steroid.

Terapi induksi adalah terapi dengan agen biologis, baik lymphocyte

depleting agent atau nterleu$in receptor antagonis (I$-:5", dimulai sebelum,

saat, atau segeraa setelah transplantasi. Tujuan dari terapi induksi adalah untuk

deplesi atau modulasi responsel T pada saat presentasi antigen. Terapi induksi

dimaksudkan untuk meningkatkan efektivitas imunosupresi dengan mengurangi

rejeksi akut, atau dengan memungkinkan pengurangan komponen lain dari

rejimen, seperti 7AIs atau kortikosteroid. Tersedia pula lymphocyte depleting

agent termasukan tithymo cyteglobulin (5T", antilymphocyte globulin(5$"

dan monomurab-71'. BasiliCimab dan dacli6umab, dua I$-:5 yang saat ini

banyak tersedia mengikat antigen 71# (I$ reseptor rantai alpha" di permukaan

acti"ated Tlymphocyte dan dengan demikian kompetitif menghambat

aktivasilimfosit I$ mediated , fase penting dalam seluler respon imun dari rejeksi

allograft.


10/22

:isiko rejeksi paling tinggi adalah ' bulan pascatransplantasi, sehingga

imunosupresif secara maksimal diberikan periode ini dan diturunkan setelah

pasien stabil untuk mengurangi toksisitas. Terapi a+al yang saat ini digunakan

,terdiri dari glukokortikoid, 7AIsdan 008. Imunosupresif maintenance biasanya

terdiri dari dosis yang lebih rendah dari tiga agen pertama. :asionalisasi dari

triple terapi tersebut adalah bah+a dosis imunosupresif yang adekuat dapat

dicapai tanpa mencapai dosis toksik dari salah satu agen. *ecara umum, dikatakan

bah+a makin kuat imunosupresi, rnakin kecil keuntungan yang diperoleh dengan

kesesuaian $5. Pada resipien yang mendapat ) jenis obat imunosupresif,

pengaruh kesesuaian antigen $5 rnenjadi tidak tampak. 0eskipun demikian,

pengaruh ketidaksesuaian antigen $5 terhadap ketahanan hidup ginjal transplan

diduga masih ada dalam jangka +aktu panjang setelah transplantasi./

5gen-agen imunosupresif yang umum digunakan sebagai berikut ?

Tabel . 5gen Imunosupresif yang umum digunakan

Golongan

oba(

M!ani"m )r#a E'! "am&ing

lukokortikoi

d

0enghambat sintesis beberapa

sitokin seperti I$- dan berbagai

efek anti inflamasi.

Intoleransi glukosa, hipertensi,

hiperlipidemia, osteoporosis,

osteonekrosis, miopati, cacat kosmetikD

penekananpertumbuhanpada anak-

anak.

7yclosporin 0enghambat calcineurin. *intesis

I$- dan penghambatan aktivasi sel

T.

Aefrotoksisitas(akut dan kronis",

hiperlipidemia, hipertensi, intoleransi

glukosa, cacat kosmetik

Tacrolimus *erupa

dengan7yclosporinmeskipunmengik

atproteinsitoplasmayang

berbeda(8!BP"

*ecaraumum serupa

dengan7yclosporinD

diabetesmellituslebih sering.

ipertensi,

hiperlipidemiadankosmetikcacatjarang.

56athioprine 0enghambatbiosintesis purin,

sehingga replikasilimfositterhambat

*upresi sumsum tulangD

jarangpankreatitis, hepatitis.

008 0enghambatjalurdenovo Penekanan sumsumtulang, gangguan


11/22

biosintesispurin(relatif

limfositselektif", sehingga

replikasilimfositterhambat

pencernaan. Penyakit70Elebih umum

dibandinga6athioprine

*irolimus kompleks *irolimus-8!BP

menghambatT@:, sehingga

proliferasilimfosit

kesitokinterhambat

Penekanan sumsumtulang,

hiperlipidemia, pneumonitisinterstisialD

meningkatkantoksisitas7yclosporine%ta

crolimus

2.2.1 DepletingAgent

*abbit antithymocyte globulin (Thymoglobulin", horse antithymocyte

globulin (5tgam" dan muromonab-!% (+rthoclone +,'%" adalah agen yang

disetujui di 5merika*erikat untuk terapi rejeksi akut. 5lemtu6umab(7ampath"

biasa digunakan untuk pengobatanleukemia limfositik kronis selB, namuntelah

digunakan secara off-label untuk imunosupresif induksi.

An(ibo*i Poli!lonal

5ntibodi poliklonal dipersiapkan dari kelinci (Thymoglobulin" atau kuda

(5tgam" terhadap limfosit manusia atau thymocyte. Immunoglobulin yangdihasilkan oleh he+an ini kemudian dikumpulkan dan dimurnikan. Penelitian

secara acak membandingkan 5tgam dengan Thymoglobulin dalam pengobatan

rejeksi akut dan terapi induksi telah menunjukkan keunggulan Thymoglobulin.

Target epitop oleh Thymoglobulin mencakup lebih dari target. 5ntibodi pada

konsentrasi yang lebih tinggi meliputi T7:, 71, 71', 71#, 71/, 713,

715, 71)2 dan F-microglobulin.,' 0ekanisme deplesi sel T diduga

melibatkan complement-dependent lysis, terutama di kompartemen darah, serta

apoptosis dan fagositosis limfoid di jaringan perifer. 5ntibodi terhadap adhesi

molekul yang didapat dari Thymoglobulin juga memiliki peran dengan modulasi

fungsi leukosit.) Thymoglobulin diberikan ,#mg%kg perhari. :egimen terapi

a+al&-) hari pengobatan,saat ini jarang digunakan karena pengobatan # hari

telah menunjukkan efikasi yang sama.# 9fek samping pemberian secara infus

seperti demam, menggigil, hipotensi, dan kejadian kardiovaskular (jarang"

biasanya ringan, terutama jika diberikan premedikasi memadai dengan pemberian

steroid dan antihistamin infus tetes lambat. :eaksi ini lebih sering terjadi pada


12/22

infusan a+al. *erum sickness, ditandai dengan demam, ruam, dan arthralgia,

terjadi sampai # hari setelah pera+atan, lebih sering pada pasien yang tidak

menerima profilaksis steroid./

An(ibo*i Mono!lonal

Infus muromonab-71' (@rthoclone @!T'", suatu mouse antihuman

monoclonal antibody terhadap antigen 71' terkait dengan T7:, memicu aktivasi

a+al sel T, yang terkait dengan pelepasan sitokin yang kemudian diikuti dengan

penghambatan fungsi sel T.

=umlah dan fungsi sel T biasanya kembali ke batas normal minggu

setelah selesai pengobatan. !yto$ine release syndrome biasanya timbul saat

infusan pertama, yang sering dilaporkan fluli$e illness yang sembuh sendiri.

Aamun reaksi mengancam ji+a seperti kejadian kardiovaskular yang serius dan

manifestasi sistem saraf pusat juga dilaporkan. :eaksi pemberian secara infus

dapat dihindari dengan pemberian subkutan. 9dema paru nonkardiak muncul

terutama jika pasien kelebihan beban cairan pre transplantasi. Antimouse

neutraliing antibodies dapat muncul dengan cepat, yang dapat membatasi

efektivitas pengobatan dan mencegah retreatmen. Penggunaan muromonab-!%

saat ini telah berkurang sejak diperkenalkan tahun yang lalu karena efek

sampingnya, serta munculnya alternatif agen imunosupresif yang lebih baik,

seperti Thymoglobulin dan I$- bloc$ers.& 5lemtu6umab (7ampath" adalah

humanied monoclonal antibody terhadap 71#, yang pada a+alnya

dikembangkan untuk mengobati refraktori B sel leukemia limfositik kronis. Terapi

5lemtu6umab mengakibatkan deplesi dari limfosit T dan B jangka panjang. *tudi

mengenai dosis untuk penggunaan alemtu6umab sebagai agen induksi belum ada.

1osis empiris yang biasa digunakan 'mg. *ampai saat ini, belum ada studi yang

terdaftar untuk transplantasi. 5lemtu6umab sebagai agen induksi memiliki angka

kejadian rejeksi yang lebih rendah dibandingkan dengan I$- bloc$er D setara

dibandingkan dengan Thymoglobulin namun pada satu studi dilaporkan tingkat

rejeksi lebih rendah pada 5lemtu6umab.3 Aeutropenia dan anemia dapat terjadi,

juga munculnya autoimunitas setelah pera+atan. Infeksi fungi muncul pada dosis


13/22

yang lebih tinggi. !euntungannya meliputi pengobatan dosis tunggal dan biaya

yang lebih rendah dibandingkan dengan agen induksi lainnya.

In(rlu!in+2 R,&(or An(agoni"(-IL+2+RA

1acli6umab adalah humanied monoclonal antibody dan basiliCimab

adalah chimeric monoclonal antibody. !eduanya merupakan antibodi

imunoglobulin (Ig" direk terhadap G subunitreseptor I$- yang timbul

hanya pada acti"ated sel T. !arena densitas antigen yang rendah pada permukaan

sel, complete lysis dari sel 71 # tidak memiliki efek, namun modulasi imunitas

dapat tercapai. 5gen ini mengurangi tingkat rejeksi sekitar )4 bila digunakan

dalam kombinasi dengan immunosupresif konvensional.

I$--:5 belum terbukti efektif dalam mengobati rejeksi yang resisten

terhadap steroid. Thymoglobulin lebih efektif dalam mengurangi tingkat rejeksi,

tetapi risiko infeksi lebih tinggi dari I$- :5.# !eunggulan dari penghambat

reseptor I$- mencakup minimalisasi efek samping injection-related dan

rendahnya risiko infeksi atau kanker dibandingkan dengan placebo.2

1acli6umab telah dihapus dari pasar pada akhir 2 dan dengan demikian

basiliCimab adalah satu-satunya I$- blocker di 5merika *erikat. :egimen

pengobatan terdiri dari duainfusanmgD pertamapada saattransplantasi, dan yang

kedua,' sampai ) haripost transplantasi. :ejimendosis secara farmakokinetik

menyediakanprofilaksisselama ' haripasca transplantasi.2

An(i+/D20 An(ibo*i mono!lonal

:ituCimab adalah chimeric anti-! cytolytic monoclonal antibody yang

telah diapprove untuk pengobatan limfoma non-odgkin, leukemia limfositik

kronis, rheumatoid arthritis dan terbukti bermanfaat dalam transplantasi ginjal.

:ituCimab telah digunakan untuk pengobatan post transplan penyakit limfo

proliferatif. Ini mengganggu allorespons humoral yang dengan secara spesifik

menargetkan limfosit B normal, Penggunaan kombinasi dengan dosis tinggi

intravenous imunoglobulin (IEI" polyspecific / dapat membantu mengurangi

antibodi donor-specific antibodies (sehingga memungkinkan transplantasi pada

pasien yang sangat sensitif" dan memperbaiki rejeksi humoral akut.,

:ituCimab


14/22

biasanya diberikan secara intravena ' mg%m atau g dua kali dalam minggu.

Premedikasi dengan pemberian steroid dan antihistamin yang berikan dalam

infusan / jam menghasilkan insiden efek samping yang lebih rendah.

2.2.2 /al,inurin Inibi(or" -/NI"

7alcineurin merupakan protein fosfat, memainkan peran penting dalam

responallo recognisi. *etelah presentasi dari anti gen asing terhadap T7: dan

kostimulasi, calcineurins dephosphorylate A85T, yang kemudian translokasi ke

inti untuk mengaktif kangen encoding sitokin dan reseptornya. I$- diproduksi

terikat reseptor sehingga menga+ali ekspansi sel T. 7AIs memiliki kontribusi

signifikan dalam graft survival dan perluasan transplantasi organ eCtrarenal.

!arena efek samping yang dapat diperhitungkan, 7AIs merupakan terapi utama

imunosupresi dalam praktek klinis.2

5dapun mengingat kemungkinan efek samping 7AIs, Pernefri

menganjurkan untuk pemeriksaan kadar 7AIs darah sebagai berikut ?'

. *elang sehari selama periode segera pasca operasi sampai kadar target

tercapai.

. *etiap ada perubahan terapi atau kondisi pasien yang dapat mempengaruhi

kadar obat dalam darah.

'. *etiap ada penurunan fungsi ginjal yang menunjukkan adanya

nefrotoksisitas ataupun rejeksi.

/,lo"&orin -/"A

7yclosporine adalah asam amino peptida siklik yang berikatan dengan

sitoplasma cyclophilin, membentuk kompleks yang menghambat kalsineurin.

8ormulasi a+al merupakan oil base (*andimmune" memiliki kekurangan dalam

absorpsi yang buruk dan tidak tepat. 7s5 0ikroemulsi (Aeoral" telah

dikembangkan dan memiliki peningkatan absorpsi yang signifikan. 9fek samping

dari cyclosporine meliputi hipertensi, hiperlipidemia, hiperplasia gingiva,

hipertrikosis, tremor, dan yang paling penting nefrotoksisitas. Aefrotoksisitas

akibat 7AIs berkontribusi dalam penurunan survival graft jangka panjang dan

ginjal asli nefrotoksisitas pada penerima organ nonrenal.,'


15/22

7yclosporine adalah peptida jamur dengan aktivitas imunosupresif kuat.

Bekerja pada jalur kalsineurin untuk memblokir transkripsi m:A5 untukI$- dan

sitokin proinflamasi lainnya, sehingga menghambat proliferasi sel T. 0eskipun

dapat digunakan tunggal, 7yclosporin elebih efektif dalam kombinasi dengan

glukokortikoid dan mycophenolate. asilklinisdenganpuluhan

ributransplantasiginjaldengan outcomemengesankan. 9fektoksik meliputi

nefrotoksisitas, hepatotoksisitas, hirsutisme, tremor, hiperplasiagingiva dan

diabetes.&

Ta,rolimu"

Tacrolimus(sebelumnya disebut 8!#/" adalahmacrolidejamuryang

memilikimode aksiyang sama dengan 7yclosporinesertaprofil efek sampingyang

sama namun tidak mengakibatkan hirsutismeatauhiperplasiagingiva.

1iabetesmellitusde no"olebih seringdengantacrolimus. @bat inipertama kali

digunakan dalamtransplantasi hatidan

dapatmenggantikan7yclosporineseluruhnyaataudipertimbangkansebagai

alternatifpada pasienginjal dengan penolakandalam terapi7yclosporine.&

Tacrolimus(Prograf" adalah antibiotikmakrolidayang

mengikatmolekulyang berbeda(8!BP" dibandingkan 7yclosporin. !ompleks

yang terbentuk dengan8!BP dapat menghambatkalsineurin.

Banyakpenilitianmenunjukkan penurunan kejadian rejeksidibandingkan

dengan7yclosporine.)

1engan toksisitas yang berbeda dari7yclosporine. Tacrolimustidak terkait

denganhiperplasiagingiva, hipertrikosisatauhiperlipidemia, demikian pula dengan

efek hipertensidannefrotoksisitaslebih ringan dari7yclosporine.

Aamunkemungkinanneurotoksisitas lebih besar, insidensidiabetes pasca transplan

yang lebih tinggidan toksisitasgastrointestinal.#

Tacrolimus juga telah tersedia dalam formulagenerik.

*ebuahformulasieCtended-releasedaritacrolimus(5dvagraf" telah disetujuidi

beberapa negara tapibelum di5merika *erikat.8ormulasitacrolimussekali sehari

inibisamenguntungkan untuk komplians pasien./

3o,lo"&orin


16/22

Eoclosporin(I*5)&" merupakan turunan dari7yclosporine,

dimanaditambahkan molekulkarbontunggal padaaminoresidu7yclosporine.

0odifikasi ini meningkatkan pengikatan

kalsineurin,voclosporindapatmencapaipenghambatanlebih tinggikalsineurinpada

dosis) sampai kali lebih rendah dan peningkatan

dalampenghambatanaktivitasfosfat. Eoclosporinsaat ini masih dalam uji coba

faseII untuk transplantasi ginjaldan faseIII untuk pengobatanpsoriasis.&

2.2.$ AgnAn(i&roli'ra(i'

A4a(io&rin

56athioprine(Imuran" adalahanalogpurinyang dapat

mengganggusintesis1A5 sehingga merupakan

agenimunosupresifnonspesifik.56athioprineadalah

agenimunosupresifutamabersama denganprednisonsebelum

pengenalancyclosporine, namun masih dimanfaatkan perannyasebagai

obatadjuvantuntuk7yclosporin. 9fek samping

daria6athioprinemeliputimyelosupresiringan, yang dapat mengancam

ji+ajikaallopurinoldiberikanbersamaan. 56athioprinesecara luas telah digantikan

oleh 008.!euntunganpotensial penggunaannya adalah faktorekonomi, namun

tidak terlalu bermakna karena formula generik 008 telah tersedia. 3

56athioprine, analog darimercaptopurineselama dua dekade

kunciuntukterapi imunosupresifpada manusia. 5gen

inidapatmenghambatsintesis1A5, :A5, atau keduanya.

Terapidengana6athioprinedalam dosis,#-mg%kgperhariumumnyaditambahkan

ke7yclosporinsebagai saranamengurangidosis 7yclosporin.

Pengurangandosisdiperlukankarenaleukopeniadan kadang-

kadangtrombositopenia. Penggunaan berlebihan dapat menyebabkanpenyakit

kuning, anemia, danalopecia. =ikadigunakanallopurinolbersamaan,

dosisa6athioprineharus dikurangi. !areba penghambatanCantin

oksidasemenundadegradasi, kombinasi inisebaiknya dihindari.&

A"amM,o&nola(


17/22

*ekarang digunakanmenggantikana6athioprinedi beberapa center.

Inimemiliki mode aksi yang serupa namun dengan derajat toksisitas

gastrointestinalringandengan penekanan sumsumtulang minimal.

!euntungannyaadalahpotensinyameningkatdalam mencegah

ataupengulanganpenolakan. Pasien denganhyperuricemiadapat

diberikanallopurinoltanpapenyesuaiandosisasam mikofenolat. 1osis umum

adalah-'g%hari dalam dosis terbagi.&

008adalahprodrugyang melepaskan5sam0ycophenolate, penghambat

dari inosine monophosphate dehydrogenase(I0P1"

yangdiperlukanuntukdenovosintesisguanosindariinosin. 008merupakan obat

imunosupresif yang lebih spesifikdaripadaa6athioprinekarena sintesis purin

kedualimfosit TdanB dihambat pada jalur denovo. Hji klinistelah

menunjukkanbah+a008mengurangitingkat rejeksiakutsebesar #4

dibandingkan dengana6athioprineatauplacebo.2

0eta-analisis terbaru dari2percobaantelah

menunjukkan008yangdikaitkan dengan penurunanrejeksiakutdan peningkatan

ketahanangraftdibandingkan

dengana6athioprine.37yclosporinmenghambatsiklusresirkulasimetabolisme

enterohepatik008, sehingga mengurangi eksposursekitar)4.#9fek

sampingdari008 didominasi oleh gejalagastrointestinal(diare, nyeri

epigastriumdan mual". 008juga dapat menyebabkanneutropeniadananemia.

Aamun,tidak terkait dengannefrotoksisitas,

hiperlipidemiaatauhipertensi.008terkaitdengan peningkatanteratogenitasdan

harusberalih kea6athioprineketikamerencanakan kehamilan.

Eariabilitasfarmakokinetik antar danintraindividualtinggi sehingga belum dapat

ditentukan protokol monitoringnya. Tacrolimusdansirolimustidak

mengganggumetabolisme008. 1osis yang diapprove grdua kali seharibila

digunakan bersamadengan7AIsdansteroid.

*odium mycophenolate(0yfortic" adalah formula slo+ releaseenterik dari

asam mycophenolateyang dikembangkanuntuk mengurangiefek


18/22

sampinggastrointestinaldari008. Beberapa :7T telah menunjukkan efektivitas

yang samadanprofilefek sampingdibandingkan 008.'

2.2.% mTORInibi(or"

*irolimus(sebelumnya disebut rapamycin" adalahmacrolidejamur

tetapimemiliki mode aksiyang berbedayaitumenghambatfaktor pertumbuhan

signaling path0aysselT, mencegahrespon terhadapI$- dansitokinlain.

*irolimusdapatdigunakan bersama dengancyclosporineatautacrolimus,

ataudenganasam mikofenolat, untuk menghindari penggunaan 7AIs.&

*irolimus(:apamune" adalah antibiotikmakrosiklikyang juga

memilikisifatimunosupresif. !ompleks yang dibentuk

dengantacrolimus(8!BP" tidak mengganggukalsineurin. *ebaliknya,

berikatandenganmT@:, suatu protein kinaseyangbermuara pada cellular gro0th

factors(I$- pada limfosit" dan mengatursiklus selmencegahpembelahan sel.

*irolimusmenghambatproliferasi selulerlimfosit T dan Bdan mengurangi produksi

antibodi.'9fek imunosupresifnya dalamstudi praklinismemiliki efeksinergis

dengan7s5atautacrolimus.','

9fek sampingdarisirolimusmeliputihiperlipidemia, trombositopenia,

anemia, gangguan penyembuhan luka, diare, pneumonitis, saria+an, proteinuria,

danedema perifer. !etika digunakandalam kombinasi dengan7s5danpada batas

tertentu, dengantacrolimus,

tampaknyamempotensiasinefrotoksisitasdankejadianhemolytic uremic syndrome

(H*" terkait7AIs.2

*irolimusjuga telah terbukti dapat digunakansebagai

alternatifobatimunosupresifdalam hubungannefrotoksisitas 7AIs. Aamun

pasiendenganbersihan kreatininkurang dari' m$% menit

ataudenganproteinuriayangmelebihi#mg% haritampak mengalamiperburukan.

InhibitormT@:telah terbukti memiliki efek anti tumor.'' Penggunaan

*irolimusuntuk pasien dengansarkoma !aposi menunjukkan

regresitumordanremisi padabeberapakasus.')

9verolimus(ortress" merupakan turunan darisirolimus, memiliki +aktu

paruh lebih pendek. Telah disetujuidi 5merika *erikatuntuk


19/22

profilaksisterhadaprejeksipadatransplantasiginjaldan hati disamping untuk

pengobatankarsinomaselginjal lanjut (5finitor".

2.2.5 JA)$Inibi(or

Tofacitinib, sebelumnya bernamatasocitinib(7P-/###", adalahagenoral

yangmenghambat=5!'dan menurunkantranscription-regulation proteins, *T5T#.

5danya penghambatan=5!', menghambat signalingsitokin

darisubfamilirantaiJ(interleukin , ), &, 2, #, dan",

mengakibatkanimunosupresi. Berbeda denganmT@:, ekspresi=5!'terbatas untuk

sel T, B, dan selA!, dantingkatspesifisitasdapat memperbaikiprofiltoksisitas.

1alam sebuah pilot studibaru-baru ini, tofacitinibdigunakandalam kombinasi

dengan008dansteroids.)#Tingkat rejeksisebanding

dengankelompoktacrolimus,tapitingkat infeksiterutama human polyomavirus B!

(B! virus" dan cytomegalovirus (70E", secara signifikan lebih tinggi.

Tofacitinibsaat ini sedang dievaluasidalam faseII yang lebih besar.

2.2.6 /o"(imula(or Signal Blo,!r"

Belataceptadalahkostimulasiblockerselektif.

proteinfusimanusiainimengikatligan713dan713/pada5P7dan

mencegahinteraksi mereka denganreseptorkostimulasipada sel-selT(713".

Blokadedari sinyalkostimulasimencegahaktivasiselT.

Belataceptdiberikansebagaiinfusan intravena. Belumdikembangkan untukmenjadi

ageninduksi imunosupresiftetapi hanya untukimunosupresi maintenance.

1alampilot studifaseII, belatacept dalam kombinasi dengan008danprednisone,

memiliki insidenrejeksiakutyang samanamun denganfungsi ginjalyang lebih

baikdibandingkankeregimenberbasis7s5.Belatacept memilikiinsiden dari 1ost

'ransplant Lymphoproliferati"e isorder (PT$1" yang lebih tinggipadadua trial.

Pasien dengan Eirus9pstein-Barr (9BE" negatif, yang menerimaorgandonor

dengan 9BEpositif memiliki risiko lebih tinggi kejadianPT$1.

2.2.7 )or(i!o"(roi*


20/22

*ejak a+al adanya transplantasi, kortikosteroidmemainkanperan penting

dalampengelolaan imunosupresifresipientransplantasi. 1apat digunakan untuk

terapi induksi maupun maintenance. 1an hingga kini masih merupakan lini

pertamapengobatanrejeksi akut. !ortikosteroidmemiliki properti

antiinflamasidanimunosupresif. 9fekanti inflamasisteroiddimediasi

olehpenurunanmolekulproinflamasitermasuk platelet acti"atingfactor (P58",

prostaglandin, leukotriendanpenguranganpelepasantumor necrosis factor -G (TA8-

G". *ifatimunosupresifsteroidmencakup pencegahanproliferasi selT,

penghambatanproduksi sitokintermasukI$-, dangangguan padapresentasi

antigen. efek inidimediasi melaluipenghambatandariaktivasiA8-kB.

Penggunaansteroid jangka panjang berpotensi mengakibatkan apoptosis

limfosityang berefeklimfopeniadanberperandalamtrafficking leukosit.'#

Berbagaimekanismeinimembuatsteroidampuhdanserba guna sebagai obat

imunosupresif. Aamun, efek sampingyang berhubungan denganpenggunaan

jangka panjangnyajuga luas(misalnya, diabetes, hipertensi, hiperlipidemia,

osteoporosis, nekrosisavascular, obesitastruncal, hipertrikosis, jera+at,

dankatarak". 0unculnyaobat imunosupresifyang lebih barudanlebih kuattelah

memungkinkanuntukminimalisir penggunaan steroid. Beberapa

studimelaporkanrejimenimunosupresibebas steroidyangtidak

meningkatkantingkatrejeksi akut.'/,'&

Pendekatan tersebutharus dipertimbangkanuntuk pasien yangsangatrentan

terhadapefek sampingsteroid. *ebuah revie+dari'randomied

trial menunjukkanbah+a penghindaransteroid(kurang dari minggu paparan" dan

strategipenarikansteroidtidak berhubungan denganpeningkatanmortalitasatau graft

lossmeskipun peningkatanrejeksi akutketika008, 0yfortic, ataumT@: inhibitor

digunakan bersamadengan7AIs. :isiko rejeksi yang lebih tinggi tampak pada

kelompok yang menggunakan 7s5 dibandingtacrolimus.'/

1i antarapilihan kortikosteroid, prednisonememiliki efekyangpaling

mudahuntuk dinilai, dandalam dosis besarbiasanyaefektif untuk mengatasi rejeksi.

*ecara umum, -'mgprednisondiberikansegera sebelumataupada

saattransplantasi, dandosisdikurangi menjadi'mgdalam +aktu seminggu. 9fek


21/22

sampingdariglukokortikoid, terutamapenurunanpenyembuhan

lukadanpredisposisiinfeksi, sehingga sebaiknya diturunkan sesegera mungkinpada

periode pasca operasi. Beberapa centersekarang memiliki kecenderungan

untukmenghindaristeroidkarena efek sampingjangka panjang padatulang, kulit,

danmetabolisme glukosa. Hntuk pengobatanpenolakan akut, methylprednisolone,

.#-gIE, diberikansegera setelahdiagnosisa+alrejeksi dantetap diberikansekali

sehari selama'hari. !etikaobat ini efektif, hasilnya biasanyaterlihatdalam +aktu

2/jam. !ebanyakanpasien yangfungsi ginjalstabilsetelah /bulanatau satu

tahuntidak memerlukandosis besarprednisoneD dosispemeliharaan-#mg%hari.

9fekutamadaristeroidadalahpada sistemmonosit-makrofag, mencegah

pelepasanI$-/danI$-.&

2.$ Tra&i Imuno"u&r"i' *i In*on"ia

5dapun !1I@ 2 dan Pernefri melalui konsensus transplantasi ginjal

tahun ' merekomendasikan sebagai berikut ?,'

2.$.1 Tra&i in*u!"i

. Terapi induksi diberikan sebelum dan saat transplantasi. 1ianjurkan

pemakaian I$:5 (basiliCimab" sebagai terapi induksi lini pertama.

1iberikan mg (berat badan K'# kg" intravena jam sebelum operasi

dan dosis kedua mg intravena pada hari ke ) pasca operasi.

. Pada resipien dengan risiko imunologis tinggi dianjurkan pemberian

lymphocyte depleting agent (5T" atau ditambahkan rituCimab dan IEI.

Hntuk terapi maintenance yang digunakan di Indonesia sesuai konsensus dari

Pernefri adalah sebagai berikut ?,'

2.$.2 Tra&i main(nan, a8al. 1ianjurkan pemberian kombinasi imunosupresif sebagai terapi

maintenance termasuk 7AIs dan obat anti proliferatif dengan atau tanpa

kortikosteroid.

. @bat 7AIs yang pertama diberikan sebaiknya Tacrolimus. 1ianjurkan

pemberian tacrolimus atau 7s5 sudah diberikan sebelum atau saat

transplantasi.


22/22

'. Tacrolimus diberikan mulai dosis .#-.' mg%kgbb%hari, selanjutnya dosis

maintenance disesuaikan dengan kadar tacrolimus darah dan fungsi ginjal

transplan.

). Target a+al kadar tacrolimus darah /-3 mg%l

#. 7yclosporine diberikan dengan dosis )- mg%kgbb%hari dosis

maintenance disesuaikan dengan kadar cyclosporine darah.

0etilprednisolon # mg intravena selama ' hari berturut-turut dimulai

saat intraoperasi sebelum klem dilepas, kemudian dalam +aktu ) jam dan )3 jam

berikutnya diberikan dengan dosis yang sama. 1osis steroid diturunkan mulai hari

keempat menjadi mg%hari setara prednison (metilprednisolon / mg%hari".1ianjurkan pemakaian mycophenolate sebagai antiproliferatif lini pertama.,'

. 008? mg diberikan kali sehari.

. 0ycophenolate acid (0P5" ? & mg diberikan kali sehari.

2.$.$ Tra&i main(nan, #ang!a &an#ang.

. 1alam -) bulan pasca transplantasi sebaiknya diberikan imunosupresif

dengan dosis terendah yang tidak menimbulkan rejeksi akut.

. *ebaiknya 7AIs tetap dilanjutkan pemberiannya.

'. =ika menggunakan prednison dalam satu minggu pasca transplantasi,

sebaiknya tetap diberikan.

7ontoh protokol pemberian steroid (metilprednisolon" untuk terapi

maintenance jangka panjang?

. ari ke- sampai ) (minggu -/" ? mg%hari per oral.

. 0inggu ke-& dan 3 ? &.# mg%hari per oral

'. 0inggu ke-2 dan ? # mg%hari per oral

). 0inggu ke- dan ? .# mg%hari per oral

#. 0inggu ke-' dan ) ? mg%hari per oral

6.=ika hasil biopsi tidak menunjukkan tanda rejeksi, turunkan dosis sebesar mg setiap minggu, contohnya menjadi 2 mg, kemudian 3 mg, kemudian

& mg, kemudian / mg, kemudian # mg%hari secara progresif. Tetap berada

pada dosis # mg%hari sampai kurang lebih bulan pasca transplantasi,

kemudian lakukan evaluasi ulang.,'

Documents

Peran takrolimus