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Giuseppe Grandaliano UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Dip. di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Foggia Dipartimento Interaziendale Trapianti di Rene (DITRE) Percorso Diagnostico-Terapeutico Assistenziale nel paziente con Sindrome Emolitico-Uremica

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Giuseppe Grandaliano UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto

Dip. di Scienze Mediche e Chirurgiche

Università di Foggia

Dipartimento Interaziendale Trapianti di Rene (DITRE)

Percorso Diagnostico-Terapeutico Assistenziale nel paziente con Sindrome

Emolitico-Uremica

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Hemolytic uremic syndrome (HUS)

HUS is defined by: – thrombocytopenia,

–microangiopathic hemolytic anemia

–acute renal failure with elevated serum creatinine levels, low glomerular filtration rates, microscopic hematuria, and subnephrotic proteinuria

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

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Toxins

Virus Drugs

Immunity

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Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

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Shiga Toxin-induced HUS

• Shiga toxin-induced HUS (Shiga-HUS) is the commonest TMA, most prevalent in children under the age of 5 years, with an annual incidence of 6 per 100,000

• It is characterized by severe thrombocytopenia, fragmentation hemolysis, renal failure, and hypertension. In extreme cases, the brain and other organs may be involved.

• The diagnosis depends on the detection of E. coli O157:H7 and other Stx-producing bacteria and their products in stool cultures

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

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HUS in Italy: the transition from STEC O157 to O26

0,28

0,05

Three-years rolling average incidence of HUS in <15 years population (cases * 100 000), by

STEC serogroup

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Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

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SEU Pneumococcica L’infezione da Streptococco pneumoniae (Sp) è responsabile nei bambini del 5-15% di SEU.

La maggior parte dei pazienti con SpSEU presentano polmonite, una minoranza di casi meningite o entrambi

Le neuroaminidasi batteriche clivando l’acido N-acetilneuraminico dalle glicoproteine della superficie cellulare esporrebbe l’antigene di Thomsen-Friedenreich all’interazione con IgM preformate.

Recentemente si sostiene che il sito del legame del fattore H venga danneggiato dalle neuraminidasi batteriche, permettendo un’attivazione complementare incontrollata e il successivo danno endoteliale

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Atypical HUS

• Cases of atypical HUS (aHUS) are rare, one-tenth as frequent as Shiga-HUS

• The first presentations are most of the time in children, including neonates, but may not occur until later in life

• About 20% are familial phenomena. Infections and pregnancy may trigger an acute episode

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

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• The end-organ presentation is predominantly renal, but cardiac, neurologic, and more rarely large artery obstruction may occur

• The prognosis before recent treatment advances was poorer than for Shiga-HUS, with over half of cases progressing to end-stage renal failure and one quarter of patients dying of the disease

Atypical HUS

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

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Molecular basis of aHUS: imbalance between complement activators and regulators

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

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Genetic abnormalities in aHUS

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

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Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

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Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports

Al-Nouri et al. Blood 125: 616-618, 2015

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Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports

Al-Nouri et al. Blood 125: 616-618, 2015

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Paradigm for atypical Hemolytic Uremic Syndrome recurrence

Zuber et al Transplant Rev 27: 117-125, 2013

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• TMA considerata una sindrome paraneoplastica ed associata più frequentemente a coagulazione intravascolare disseminata e sintomi polmonari.

• TUMORI SOLIDI: Gastrico, mammella, prostata, polmone e forme a partenza sconosciuta

• SISTEMA EMOPOIETICO: Linfomi e mielomi

• Nel 90% dei casi i tumori solidi sono metastatici

• PEX o plasma infusion poco efficaci, eccetto in SEU secondarie a carcinoma prostatico

• SEU presentazione tipica per carcinoma prostatico metastatizzato

Neoplasie

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Lupus eritematoso sistemico

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Sclerodermia

Vasculiti

Patologie autoimmuni

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Diagnosis 1st level

Thrombocytopenia

Microangiopathic anemia

Renal failure

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Diagnosis 1st level

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Atypical HUS

Secondary HUS STEC HUS

Diagnosis 2nd level

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Clinical presentation

Characterization of bacterial infection

Identification of secondary HUS

Diagnosis 2nd level

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Approccio clinico

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Percorso diagnostico

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Prelievi pre-trattamento

Studio fattori del complemento Complementemia C3-C4 e CH50 Fattore H Anticorpi anti fattore H MCP Fattore I Esami immunologici ANA, AntiDNA Scl 70 (Anti ENA) Anticorpi antifosfolipidi (Anti Beta2 glicoproteina 1 IgG/IgM, Anticardiolipina IgG/IgM)

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Genetic diagnosis 3rd level

CFH, MCP, CFB, CFI

Combined mutations

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Full analysis for mutations

in all 3 complement proteins

A rational system is required

expensive time-consuming

optimize the timely delivery of results

reduce the cost of screening

Kavanagh D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:591-6

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Initial screen based on protein levels

normal levels

screening genes on the basis of their order of frequency of mutation detection

propose

CFH MCP CFI

ca. 30% ca. 10% 2 to 5%

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CFH and CFI Levels

Factor H serum levels detect ca. 25% of patients with mutations

detect ca. 40% of patients with mutations

Factor I serum levels

neonates 170 to 397 g/ml

adults 242 to 759 g/ml

neonates 15 to 55 g/ml

Adults 39 to 100 g/ml

LOW

LOW

NORMAL

NORMAL

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MCP Levels

PBMC FACS analysis

MFI in patients and family carriers of a heterozygous mutation should be approximately 50% of the normal range

blood compared with WT controls

FITC Anti-MCP

detect ca. 75% of mutations

LOW

quick and relatively cheap screening option for MCP mutations

100 tests 260 €

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Screening strategy flow diagram

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Regione Puglia

Diagnosi genetica

Policlinico di Bari

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Score di gravità (Rose)

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Terapia STEC-SEU/STEC Diarrea +

- Idratazione se non sovraccarico idrico

- Trattamento dialitico (Preferibile emodialisi convettiva/diffusiva continua)

- Antibioticoterapia: evitare chinolonici e sulfamidici (in vitro inducono upregulation STxs). Rifaximina 400mg x 2/die- Azitromicina

- Steroidi solo in caso di reazioni allergiche

- Rose’s score> o uguale a 4 tentare PEX (non schemi di intensità e durata trattamento)

- Rose’s score <4 Plasma infusion (20-25 ml/kg)

- Casi con coinvolgimento cerebrale e/o renale severo tentare breve ciclo Eculizumab (?)(Off label, cicli non codificati)

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Terapia SEU atipica Rose’s score > o uguale a 4

- PEX (plasma exchange)

- Se plasma resistenza dopo 5 PEX o in casi particolari prima di 5 PEX avendo escluso secondarietà:

- Eculizumab e sospensione PEX

- Plasma resistenza: non significativa modificazione dei valori di piastrine, LDH, creatininemia

Rose’s score < 4

Plasma infusion (20 ml/Kg) e si valuta follow-up + rivalutazione Rose's score

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Plasma Exchange

Lo scambio plasmatico è la terapia di 1° linea nell’aHUS.

Tutti concordano nell’utilizzare come liquido di scambio il plasma.

Il criosurnatant non sembra avere migliore efficacia rispetto al plasma.

E’ consigliabile scambiare di solito 1 volume plasmatico. In casi di notevole gravità clinica per le prime procedure si possono scambiare 1.5 volumi plasmatici/ procedura

Cadenza del trattamento: 1 seduta per 5 gg/settimana, poi 3 gg/settimana per 2 settimane poi a scalare (basarsi su andamento clinico).

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Protocollo standard Eculizumab

- 900 mg/settimana per 4 settimane poi 1200 mg/quindicinale

- Vaccinazione tetravalente Neisseria Meningitidis + vaccino per serotipo B

- Amoxicillina/clavulanico o Ciprofloxacina per 15 gg

- Se non risposta clinico/laboratoristica valutazione CH50 per dosaggio attività farmaco e rivalutazione clinica

- Warning: Se presenza di anticorpi anti fattore H (titolazione) rivalutare approccio terapeutico

Terapia SEU atipica

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Regione Puglia

1 CIR Policlinico Bari

4 PRN Foggia, Acquaviva, Lecce,

Tricase