Terapeutické monitorování léčiv

v laboratoři klinické biochemie

Peter LoučkaOddělení instrumentálních metodLaboratoř klinické biochemieSPADIA LAB a.s.Ostrava

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice

FarmakologieObecná

Speciální

Farmakokinetika

Farmakodynamika

Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek (farmak) na živé organizmy a jejich osudem v organizmu

Studuje interakce mezi živým organismem a farmaky, které ovlivňují normální a abnormální biochemické funkce

Farmakokinetika je to, co se děje v organismu s aplikovanou látkou (ADME)

Farmakodynamika je to, co činí aplikovaná látka v organismu („na místě činu“) - EFEKT

Žádoucí x nežádoucí !

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice

FarmakologieObecná

Speciální

Farmakokinetika

Farmakodynamika

Klinická aplikace principů farmakokinetiky a farmakodynamiky

Průběh léčby Ovlivňující faktory

Podávaná dávka

Sérová koncentrace

Koncentrace na místě účinku

Intenzita účinku

Ordinovaná dávka

Cíle TDMCíle TDM

Optimalizace dávkování léku, individualizace farmakoterapie

Minimalizace nebo eliminace NÚ

Nákladová efektivita

Podstata TDMPodstata TDM

• Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi, atd.

• Kvalifikovaná interpretace v kontextu klinických a laboratorních dat (FK/FD analýza)

• Následná individuální úprava dávkovacího režimu zpětná vazba s klinikem

Podmínky pro efektivní TDMPodmínky pro efektivní TDM

• Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD vztah)vztah)

• Racionální indikaceRacionální indikace• Správný odběr vzorku Správný odběr vzorku • Přesná a precizní analytická metoda Přesná a precizní analytická metoda • Definované terapeutické rozmezí Definované terapeutické rozmezí

(cílová koncentrace v souladu s účinkem)(cílová koncentrace v souladu s účinkem)• Správná interpretace (využití FK softwaru)Správná interpretace (využití FK softwaru)• Zpětná vazbaZpětná vazba

Monitorovaná léčivaMonitorovaná léčiva

• Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy)Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy)• Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ, Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ,

VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN)VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN)• KVS léčiva (digoxin, amiodaron)KVS léčiva (digoxin, amiodaron)• Teofylin, kofeinTeofylin, kofein• Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF)Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF)• Inhibitory proteinkinázy Inhibitory proteinkinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib)(imatinib, nilotinib, dasatinib)• Antimykotika (vorikonazol)Antimykotika (vorikonazol)• Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina)Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina)• Psychofarmaka (lithium, antidepresiva)Psychofarmaka (lithium, antidepresiva)• AntiretrovirotikaAntiretrovirotika

Indikace TDMIndikace TDM

• Vztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah Vztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah dávky a účinkudávky a účinku

• Velké interindividuální rozdíly hladin – Velké interindividuální rozdíly hladin – farmakokinetická variabilita (TEO, LEV)farmakokinetická variabilita (TEO, LEV)

• Účinek léku je obtížně klinicky měřitelnýÚčinek léku je obtížně klinicky měřitelný• Úzký terapeutický indexÚzký terapeutický index• Závažné NÚ, toxicitaZávažné NÚ, toxicita• Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)

Lineární kinetika – I.řáduLineární kinetika – I.řádu

Nelineární kinetika – 0.řáduNelineární kinetika – 0.řádu

Indikace TDMIndikace TDM

• Změny při fyziologických stavech (těhotenství, Změny při fyziologických stavech (těhotenství, dětství, stáří)dětství, stáří)

• Změny při chorobných stavech, měnící se Změny při chorobných stavech, měnící se eliminační funkce nemocného (horečka, játra, eliminační funkce nemocného (horečka, játra, ledviny, srdeční selhání atd.)ledviny, srdeční selhání atd.)

• Lékové interakce Lékové interakce • Vyloučení/potvrzení non-complianceVyloučení/potvrzení non-compliance• Vyloučení/potvrzení toxicityVyloučení/potvrzení toxicity• Nastavení vhodné dávkyNastavení vhodné dávky

Farmakokinetické lékové interakceFarmakokinetické lékové interakceAbsorpceAbsorpce

• Změna pHZměna pH

• Vazba, tvorba chelátůVazba, tvorba chelátů

• Ovlivnění motilityOvlivnění motility

• Kompetice o aktivní absorpční mechanismusKompetice o aktivní absorpční mechanismus

• Toxický účinek na GITToxický účinek na GIT

• Změna střevní bakteriální flóryZměna střevní bakteriální flóry

• P-glykoproteinP-glykoprotein

DistribuceDistribuce

• Vazba na plazmatické bílkoviny Vazba na plazmatické bílkoviny

• Depotizace v tukové tkániDepotizace v tukové tkáni

• Transportní proteinyTransportní proteiny

BiotransformaceBiotransformace

• CYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibiceCYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibice

ExkreceExkrece

• Probenecid x penicilinProbenecid x penicilin

Interakce - antiepileptikaInterakce - antiepileptika>>>>

>CBZ VPA PHE PBT LTG TGB TPM F

BM

ETS

ZNS

RFN

CBZ ↓auto-indukce

↓ ↓nebo↑ ↑nebo↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ mírně

VPA ↑E-CBZ - celk ↓ volný ↑

↑ ↑ - - ↑ ↑? - ↑ děti až o 70 %

PHE ↓ ↑ECBZ

celk ↓ volný ↑

- může ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

PBT ↓ ↑E-CBZ

↓ ↓nebo↑ - ↓ ↓ ↓ - ↓ ↓ ↓

LTG Může ↑ neurotox

- - - - - - - - - -

TPM - - ↑ - - - - - - - -

FBM ↓ ↑E-CBZ

↑ ↑ - - - - - - - -

VBG - - ↓ o 20% - - - - - - - ↓mírně

ZNS - - - - - - - - - - -

RFN - - ↓ děti až o 50 %

- - - - - - - -

Funkce P-glykoproteinu•Pumpuje lék z buněk ven

•Je určen k eliminaci toxinů z těla nebo k omezení vstupu xenobiotik do některých míst v organismu

EXTRACELULÁRNÍINTRACELULÁRNÍENTEROCYT

Preanalytická fázePreanalytická fáze

• Příprava pacientaPříprava pacienta• Odebrání vzorku (správný typ odběrové Odebrání vzorku (správný typ odběrové

soupravy - NE separační gel)soupravy - NE separační gel)• Identifikace vzorkuIdentifikace vzorku• Zacházení se vzorkem:Zacházení se vzorkem:

- Transport - Transport

- Skladování- Skladování

Máme jistotu, že byla dávka podána skutečně tam, kam bylo podání zamýšleno?

Preanalytická fáze – čas odběruPreanalytická fáze – čas odběru• Léky s dlouhým biologickým poločasem (relativně Léky s dlouhým biologickým poločasem (relativně

stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě dávkového intervalu, standardně před další dávkou dávkového intervalu, standardně před další dávkou (trough) – (trough) – bod nejmenší variabilitybod nejmenší variability

př.: AMIO, PHE, PBTpř.: AMIO, PHE, PBT• Léky s krátkým biologickým poločasem (rychle se Léky s krátkým biologickým poločasem (rychle se

měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po podání(peak) – v době, kdy je již ukončena podání(peak) – v době, kdy je již ukončena distribucedistribuce

př.: AMG, VAN, TEO př.: AMG, VAN, TEO retardované lékové formyretardované lékové formy• Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi

(cca 8 hodin po aplikaci)(cca 8 hodin po aplikaci)• Ustálený stav (steady state) – asi za 5 x TUstálený stav (steady state) – asi za 5 x T1/2 1/2 – je li – je li

odebrán dříve, je třeba uvést na žádankuodebrán dříve, je třeba uvést na žádanku

Steady state - digoxinSteady state - digoxin

Steady state - teofylinSteady state - teofylin

Interpretace v TDMInterpretace v TDM

Při interpretaci získaných výsledků je třeba Při interpretaci získaných výsledků je třeba zodpovědět následující otázky:zodpovědět následující otázky:

• Je výsledek normální?Je výsledek normální?• Je významně rozdílný od předchozích výsledků?Je významně rozdílný od předchozích výsledků?• Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy?Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy?• Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při

řešení definovaného problému?řešení definovaného problému?

Interpretace v TDMInterpretace v TDM

• Farmakokinetická variabilitaFarmakokinetická variabilita• Aktivní metabolity léčiv Aktivní metabolity léčiv • Vazba na plazmatické proteinyVazba na plazmatické proteiny• Terapeutické rozmezíTerapeutické rozmezí• Možné interakce se současně podávanými léky, Možné interakce se současně podávanými léky,

s potravous potravou• Klinický stavKlinický stav

Vliv cesty podání na farmakokinetiku

Aktivní metabolity v TDMAktivní metabolity v TDMMetabolity mající farmakodynamický efekt – měly by být rovněž Metabolity mající farmakodynamický efekt – měly by být rovněž

determinovány determinovány

• Karbamazepin Karbamazepin karbamazepin-10,11-epoxid karbamazepin-10,11-epoxid• Primidon Primidon fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA) fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA)• Teofylin Teofylin kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l) kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l)• Amiodaron Amiodaron desethylamiodaron desethylamiodaron• Prokainamid Prokainamid N-acetylprokainamid N-acetylprokainamid• Cyklosporin A Cyklosporin A AM1, AM9, MA19, AM4N a další AM1, AM9, MA19, AM4N a další• Imipramin Imipramin desipramin desipramin• Amitriptylin Amitriptylin nortriptylinnortriptylin

Zkřížená reaktivitaZkřížená reaktivita v imunochemii v imunochemii separační metody (HPLC) separační metody (HPLC)

Metabolický poměrMetabolický poměr – – CCMTBMTB//CCMLML

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

MONO C+PHE

• Srovnání MP při monoterapii CAR a kombinaci CAR+PHE

n Průměr SD Medián

CAR 435 0,176 0,103 0,15

CAR+PHE 82 0,350 0,199 0,33

Aktivní metabolity v TDMAktivní metabolity v TDM

Statisticky velmi významný rozdílt-test: P<0,0001

MP = ECAR / CAR

O NH2 O NH2

O

Vazba na plazmatické bílkovinyVazba na plazmatické bílkoviny

• Mnohdy jsou měřeny celkové koncentrace v plazmě nebo v krvi (bound + unbound fraction)

Změna vazby: • vlivem choroby• při vytěsnění jiným lékem• nelinearitou vazby na plazmatické bílkoviny (VPA, salicyláty) musí vést k modifikaci interpretace **

U léků, , kde je vazba na plazmatické bílkoviny výrazná, může být měřená hodnota disproporcionální s volnou frakcí závisle na klinickém stavu.

Příklad:Příklad: Terapeutické rozmezí fenytoinu na základě celkového Terapeutické rozmezí fenytoinu na základě celkového

je 10-20 mg/l, což koresponduje s koncentrací je 10-20 mg/l, což koresponduje s koncentrací volného 1-2mg/l, kde fu je normálně 0,1. volného 1-2mg/l, kde fu je normálně 0,1.

Je-li fu 0,2 (např. u renálního onemocnění), cílová Je-li fu 0,2 (např. u renálního onemocnění), cílová volná hladina je stále 1-2 mg/l, ale celkové volná hladina je stále 1-2 mg/l, ale celkové terapeutické rozmezí je 5-10 mg/l.terapeutické rozmezí je 5-10 mg/l.

Pohled na terapeutické rozmezíPohled na terapeutické rozmezí

• Terapeutické rozmezí je v mnoha případech odvozeno z pozorování terapeutických efektů a nežádoucích následků u malé skupiny pacientů nebo dokonce experimentálních modelů.

• Mohou existovat jedinci, kteří dosáhnou léčebného efektu již při mnohem nižší koncentraci, nebo naopak u nich vypukne nežádoucí účinek, aniž by byla překročena horní hranice terapeutického rozmezí.

• Z toho vyplývá, že individuální pacienti požadují odlišná terapeutická rozmezí daná individuální farmakodynamickou variabilitou.

Využití kinetického softwaruVyužití kinetického softwaru

Na základě klinických, biochemických, farmakokinetických dat:Na základě klinických, biochemických, farmakokinetických dat:

• Hladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy Hladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy dávkovánídávkování

• Stanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po Stanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi poklesne do terapeutického rozmezípoklesne do terapeutického rozmezí

• Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí nárůst hladin na potenciálně toxické?nárůst hladin na potenciálně toxické?

• Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí následovat kontrola! následovat kontrola!

Příklad 1Příklad 1

Příklad 2Příklad 2

Příklad 2 – pokračováníPříklad 2 – pokračování

Příklad 3Příklad 3

Příklad 4Příklad 4

Informace nezbytné pro správnou Informace nezbytné pro správnou interpretaci - žádankainterpretaci - žádanka

• Identifikace žadatele Identifikace žadatele (zařízení, lékař)(zařízení, lékař)• PacientPacient (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové

funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL)funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL)• LéčivoLéčivo (název, způsob podání, dávková anamnéza, (název, způsob podání, dávková anamnéza,

dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně podávané léky)podávané léky)

• OdběryOdběry (datum a přesný čas odběru, před/po podání) (datum a přesný čas odběru, před/po podání)• Laboratorní vyšetřeníLaboratorní vyšetření - aktuální hodnoty! (kreatinin, - aktuální hodnoty! (kreatinin,

urea, Kurea, K++, CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko) , CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko) • Druh biologického materiáluDruh biologického materiálu (K, P, S) (K, P, S)• Urgentnost Urgentnost (rutina/statim)(rutina/statim)• Stav nemociStav nemoci• Důvod požadavkuDůvod požadavku

Doplňující vyšetření:

Léčivo Doplňující biochemické parametry

Antibiotika (aminoglykosidy, Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy)glykopeptidy)

kreatinin, CRP, urea

AntiepileptikaAntiepileptika kreatinin, ALT,GMT, leuko

DigoxinDigoxin kreatinin, kalium, ,

AmiodaronAmiodaron kreatinin, ALT, AST, TSH, fT4

Teofylin, Kofein Teofylin, Kofein ALT, GMT

KazuistikaKazuistikaŽena, 65 let, 58 kg Žena, 65 let, 58 kg

Dg:Dg: po mozkové mrtvici, tachyarytmie (fibrilace síní), hypertenzepo mozkové mrtvici, tachyarytmie (fibrilace síní), hypertenze

Medikace:Medikace: VALPROÁT, piracetam, fenofibrát, amiodaron, ASA, VALPROÁT, piracetam, fenofibrát, amiodaron, ASA, bisoprolol, pantoprazol, amilorid + hydrochlorothiazidbisoprolol, pantoprazol, amilorid + hydrochlorothiazid

Zaznamenány NÚ: celková slabost, spavost, bradypsychieZaznamenány NÚ: celková slabost, spavost, bradypsychie

podezření na NÚ valproátu podezření na NÚ valproátu

snížení dávky valproátusnížení dávky valproátu

NÚ přetrvávajíNÚ přetrvávají

Indikace TDM valproátu:Indikace TDM valproátu: Aktuální dávkování: 250-0-250 mg tbl (8,6 mg/kg/den)Aktuální dávkování: 250-0-250 mg tbl (8,6 mg/kg/den)Stanovena koncentrace v séru: Stanovena koncentrace v séru: 12,9 mg/l 12,9 mg/l

(terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l)(terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l)

AMIODARONAMIODARON – obsahuje ve své molekulární struktuře jód – může – obsahuje ve své molekulární struktuře jód – může narušit funkci štítné žlázy (porušení homeostázy jodu, autoimunita)narušit funkci štítné žlázy (porušení homeostázy jodu, autoimunita)

KazuistikaKazuistika

hypothyreózahypothyreóza vysvětluje výše vysvětluje výše uvedené příznakyuvedené příznaky

Doporučeno vyšetření TSH, fT4Doporučeno vyšetření TSH, fT4

TSH: TSH: 6,76,7 mIU/l (refer. rozmezí 0,27 – 4,20 mIU/l) mIU/l (refer. rozmezí 0,27 – 4,20 mIU/l)

fT4: fT4: 7,57,5 pmol/l (refer. rozmezí 12,0 – 22,0 pmol/l) pmol/l (refer. rozmezí 12,0 – 22,0 pmol/l)

Amiodaron vysazen + substituce levothyroxinemAmiodaron vysazen + substituce levothyroxinem

KazuistikaKazuistika

TDM umožňuje účinné a bezpečné individuální podávání léků Samotné určení sérové koncentrace léčiva nestačí Výsledek je nezbytné interpretovat komplexně (při zvážení klinického

stavu nemocného, etiologie nemoci a kinetiky léčiva) Pro optimální TDM je nutná interdisciplinární komunikace

Konsiliární závěr by měl obsahovat informace o tom: Zda bylo dosavadní dávkování léku optimální Jaký dávkový režim (velikost dávky a interval) pro další léčbu je optimální Případně kdy je nutná další kontrola hladiny

„neléčme čísla, ale pacienta“

Závěrem

Děkuji za pozornost

Mgr. Peter LoučkaLaboratoř klinické biochemie, Oddělení instrumentálních metodSPADIA LAB, a.s., Dr. Martínka 7, 700 30 Ostravatel: 599 524 806, mob: 724 939 889email: peter.loucka@spadia.cz

www.spadia.cz