Pharmaco-Épidémiologie :

Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie

Faculté de Médecine Paris 5, Master de Pharmacologie

Dr Martin Chalumeau

Laboratoire d’Epidémiologie Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D GendrelHôpital Saint Vincent de Paul, AP-HP, Université Paris 5

et Unité INSERM U149, Pr G Bréart

martin.chalumeau@wanadoo.fr

Pharmaco-Épidémiologie :

• Efficacité, tolérance, rapport bénéfice-risque :

– en usage quotidien

– après l’AMM Bégaud, Thérapie, 2000

• AMM pédiatrique : rare

un Rôle Majeur en Pédiatrie ?

30 à 90%

hors AMM

Naissance des Fluoroquinolones (FQ)

• large spectre, diffusion tissulaire et intra-cellulaire, per os

• usage potentiel très large, succès commercial / adulte

• pas de demande d’AMM pédiatrique …

acide nalidixique

(Negram)

piperazine

F

norfloxacine

(Noroxine)

ciprofloxacine

(Ciflox)

=

cyclopropyl

Toxicologie pré-clinique :toxicité articulaire de classe sur les jeunes animaux

contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)

L’enfant malade, le pédiatre et l’AMM

• Zoé, 5 ans

• Mucoviscidose sévère

• Surinfection respiratoire

• Pyocyanique multi-R

usage ‘‘compassionnel’’ des FQ en pédiatrie

Nécessité d’un système ...

• Pharmacovigilance :

Praticiens CRPV CTPV CNPV AFSSAPS

• Publications :

Praticiens ...

... d’alerte ou de vigilance

Qualités d’un système de vigilance

• Simplicité / Acceptabilité

• Sensibilité >> Spécificité

• Représentativité (Ex : Adult. / Enf.)

• Rapidité

• Rentabilité

• 5% EI grave déclarés

• Bégaud, JAMA, 2002

L’alerte clinique

• 10 cas, pefloxacine > ciprofloxacine

• adolescent(e)s, J1-J30, grosses articulations

• arthralgies le plus souvent réversibles

Analyse de l’alerte clinique : imputabilité

• Certitude du l’évènement (ici difficile)

• Certitude de l’exposition

• Relation entre exposition et évènement

– sémiologie, chronologie

– autres médicaments, co-morbidités

... ici = inquiétude sérieuse

Interprétation de l’alerte clinique

• 5% des effets indésirables graves déclarés (Bégaud, JAMA, 2002)

• Biais de publication important

• Incidence exacte des effets indésirables sous FQ / enfant ?

• Pas d’essai thérapeutique (peu probable / usage compassionnel)

• Intérêt des études épidémiologiques

• Le plus simple ... cohorte d’enfants exposés aux FQ

Qu’est-ce qu’une cohorte ?

• Groupe de sujets

• Exposition commune :

– facteurs de risque (diététique, génétique ...)

– affection

– exposition au sens usuel (pollution, médicament ...)

• Chez qui on suit l’évolution pendant un temps (+/- long)

• Survenue d’un ou plusieurs évènement(s) d’intérêt

Différence cohorte / registre

• Système de recueil continu

• Exhautif

• Données nominatives

• Évènement de santé (cas de telle ou telle affection)

• Population géographiquement définie

Comité National des Registres, 1998

Études de cohorte

• Rétrospectif, RU, 1990

• 202 enfants, 1-17 ans

• Mucoviscidose, infections respiratoires, Ciprofloxacine

• 17 – 103 jours

• 27% EIP

• 2% EIP articulaires : arthralgies résolutives

• 10 autres cohortes avec des résultats identiques

Interprétation des études de cohorte

incidence des arthralgies hors FQ ?

arthralgies

mucoviscidose

FQ

Incidence des arthralgies hors FQ

• 7-8% des enfants atteints de mucoviscidose présente une arthropathie

• vs 2% sous FQ !

7-8% / vie entière vs 2% / 2-12 semaines

Bégaud, Le temps en Pharmaco-Épidémiologie, 2002

Études avec groupe témoin suivi sur la même durée

Études avec groupe témoin

• Études ad hoc ou études sur base de données

• Recueil prospectif et continu de données médicales

• Consultations, diagnostics, traitements, hospitalisations …

• Sources :

– GPRD (general practionners research data-base)

– HMO (health maintenance organisations, CNAM)

• Toutes analyses (cas-témoins, cohorte), rapidité, forte puissance,

retour au dossier médical possible (rétrospectif), en population

• Validation préalable de la base : GPRD

Études avec groupe témoin (1) :étude sur base de données

7897 enfants, HMO, exposés-non exposés

– ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine / indications non décrites

– J0-J60, codes d’hospitalisation (PMSI), retour au dossier médical

(aveugle)

– 2.1% EI articulaires, après retour au dossier (60%) : 0.8%

– vs 20283 enfants recevant azithromycine : NS

Études avec groupe témoin (2) :étude ‘‘ad hoc’’

• 1998-2000, 73 unités de pédiatrie en France

• Patients consécutifs, < 18 ans, recevant une FQ systémique

• Recueil prospectif de données :

- terrain, indication, traitement par FQ, co-traitements

- événements indésirables potentiels (EIP) : J+15

Groupe Témoin

• témoin :

– patient immédiatement consécutif à un patient inclus dans

le groupe exposé aux FQ

– recevant antibiotique (ATB) systémique ( FQ)

– quelque soit durée, indication, co-traitements

• appariés sur âge et mucoviscidose :

neutralisation de leur rôle de facteur de confusion potentiel

Groupe FQ

• 276 patients, 23% < 2 ans

• affection sévère : 84% (muco. 33%, affection maligne 27%)• FQ :

– ciprofloxacine (84%)

– ofloxacine (9%)

– pefloxacine (4%)

• indications : inf. resp., inf. urinaires, neutropénies fébriles

EIP dans le groupe FQ

• 52 EIP, 20 pour 100 patients (IC 95% : 15-25)

• Profil de toxicité :– digestifs et hépatiques (n = 15)

– musculo-squelettiques (n = 10)

– cutanés (n = 5)

– rénaux (n = 5)

– neurologiques (n = 3)

• 11 arrêts des FQ en raison d’un EIP

EIP musculo-squelettiques sous FQ

tous > 6 ans

P < 0.05

filles 8/10

OR = 5 [1-34]

P = 0.01 peflo. (n = 2 ; 18%) > cipro. (n = 8 ; 3%)

p = 0.06

Groupe témoin (ATB)

• 249 patients : âge, % de mucoviscidose non différent

• principaux antibiotiques :

amoxiclav. (12%), ceftriaxone (11%), cefotaxime (10%)

• affections sous-jacentes et germes groupe FQ

• significativement moins (p < 0.05) :

– d’exposition antérieure aux FQ

– de traitements concomitants

– de décès

biais d’indication

Risque relatif d’EIP vs témoins ATB

• Patients ayant fait au moins 1 EIP

• 18% pour FQ vs 5% pour ATB :

OR = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001

biais d’indication

EI

affections graves

FQ

Contrôle du biais d’indication :ajustement par régression logistique

• OR brut = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001

• Ajustement sur :

– facteurs d’appariement : mucoviscidose, âge

– expo. antérieure aux FQ et nombre de médicaments

concomitants (marqueurs indirects de la gravité et du

type de pathologie)

• OR ajusté = 3.0 [1.5-5.9] p < 0.002

Risque relatif d’EIP musculo-squelettiques

• 1 EIP musculo-squelettique chez un témoin muco.

• OR pour les EIP musculo-squelettiques chez FQ :

population globale : 9.3 [1.2-200] p = 0.02

mucoviscidose : 1.2 [0.1-35] p = 0.99

Conclusions et limites de l’étude française

• sur-risque d’EI (musculo-squelettiques) / FQ vs autres ATB

• adolescentes sans mucoviscidose

• non randomisée : biais d’indication ++

+/- pris en compte par l’ajustement

randomisation (possible en France ?)

• ouvert : biais de classement différentiel ++

non pris en compte

double aveugle …

Essais randomisés en double aveugle (1)

• n = 201, 6 mois – 10 ans, diarrhée invasive

• essai comparatif randomisé en double aveugle

• ciprofloxacine p.o. + placebo IM vs C3G IM + placebo p.o., 3 jours

• critère de jugement : guérison clinique à J5, NS

Potentially drug-related

adverse events

No potentially drug-related

adverse events

Total

Ciprofloxacin 13 (14%) 82 95

Ceftriaxone 5 (5%) 101 106

Total 18 (9%) 183 201

Odds-ratio = 3.2 [1.1-11] ; p = 0.03

Évènements sévères : 5 vs 0 ; p = 0.02

(étude française : OR = 3.7 [1.9-7.5])

Comparaison Adulte-PédiatrieÉtudes Cas - Non Cas

• base de données Bayer (usage compassionnel)

• cohorte prospective multicentrique

• n = 634 (60% inf. resp. / muco.)

• EI = 12.6%, articulaires 1.3%

• vs > 20000 adultes : 9.3%, articulaires 0.1% à 0.01%

Conclusion (1) : pour la pratique

• Usage uniquement en seconde intention AAP, Red Book, 2000

• Ciprofloxacine > Pefloxacine

• Adolescentes sans mucoviscidose

• Préoccupations de tolérance … et d’efficacité :

Conclusion (2) : exemple des FQ

• Modèle biaisé :

– par inquiétude pré-clinique / jeunes animaux

– a posteriori : bonne chose ?

• Bon modèle :

– intérêt des études épidémiologiques quand essais difficiles

– diversité des études, limites et outils de gestion de ces limites

– Pharmaco-épidémiologie = Pharmacologues + Épidémiologistes + Cliniciens

un Rôle Majeur en Pédiatrie