12/10/2010 09h-10h30DCEM1

Pharmacologie Semestre 1

Pharmacologie du système cholinergique

Dr Eric Pussard

Loewi 1926

Mise enévidence du 1er

neuromédiateurSystème cholinergique

Effets muscariniques :• reproduits par la muscarine (Amanita Muscarina)• abolis par l’atropine (Atropa Belladona)

Stimulation du système parasympathique

Effets nicotiniques :• reproduits par la nicotine•abolis par les curares / ganglioplégiques

Stimulation des ganglions autonomesStimulation des muscles volontairesSécrétion d’adrénaline par la médullosurrénale

Système cholinergiqueSNC Cortex

Noyaux gris centraux

Voies parasympathiques

Voies sympathiques

Voies motricesMuscle strié

Cœur, muscle lisse, glande

Cœur, muscle lisse, glande

Ganglion sympathique

Ganglion parasympathique

Ad

Nad, Da

ACh

ACh

ACh

ACh

Médullosurrénale

AChRécepteurs

Nicotiniques N

Récepteurs Nicotiniques N

Récepteurs Nicotiniques

Récepteurs muscariniques M

Récepteursprésynaptiques Muscariniquesinhibiteurs

Synapse cholinergique

AcCoAACh ACh

Récepteurs post-synaptiques

- MuscariniquesM1 M5- NicotiniquesPlaque motrice NmGanglionnaire Nn

Récepteurs PrésynaptiquesM2 (inhibiteur)

ө

choline

choline

Alimentation Synthèse(glycine)

AChACh

VOC

Ca++

Ca++

+

Toxine Botulique

ө

choline

Acétylcholinestérase

acétate

Pseudocholinestérasesnon spécifiques

Hémicholiniumө

Les récepteurs muscariniques

Protéine Gq

PLC⊕

IP3

Ca++ CALMODULINE

Muscles lisses⊕ kinase des MLCMLC phosphorylées

Contraction

Cellule endothéliale⊕ NO synthétaselibération de NO

Cellules sécrétrices

des sécrétions

M1 M3 M5 M4 M2

Cœur

dépolarisation lente diastoliqueChronotrope –Dronotrope -

Ouverture de canaux potassiques

hyperpolarisation

Protéine Gi/Gk

Cœur Ca++

Inotrope -

Adénylate

Cyclase

AMPc

PKA

Propriétés muscariniques de Ach

Cœur M2(Oreillette et nœud auriculoventriculaire). Chronotrope - permanent

de la pente de dépolarisation diastolique lente du nœud sinusal

. Dromotrope -ralentit la conduction auriculo ventriculaire

blocs de conduction. Inotrope –

QcPression artérielle

Poumon contraction bronchiqueM3 : directe M2 : inhibition de la dilatation induite par les β2+

Intestin contraction des fibres longitudinalesrelaxation des sphincters

du péristaltismeVessie Contraction du muscle lisse (détrusor)

relaxation du sphincter vésical (trigone)vidange

Muscles lisses M3

Pas d’innervation (pas de tonus)Récepteurs endothéliaux V/D

VaisseauxCa++ NONO

synthase

M1Cellule endothéliale

GuanylateCyclase

relaxation

GMPc

M1

Ca++

contraction

- Contraction des muscles ciliairesAccommodation maximale

Spasme de l’accommodation

pΣŒil M3

- Contraction du sphincter irien myosis actif

- bronchiques : mucus et électrolyte (asthme)- glandes sécrétrices digestives (salivaires, pancréatiques)- sécrétion acide de estomac (activation de la pompe à protons)- sudorale, lacrymale…

5 Sécrétions M1

Système nerveux centralaction modulatrice de l’excitabilité neuronale : M2 – M4

Diencéphale, cortex :mémoire, cognition, apprentissage, vomissement

Noyaux gris centraux :la libération de dopamine

Effets toxiques muscariniques apparition rapide (15-30 min)

- myosis- bradycardie, hypotension- sudation- nausées, vomissements- encombrement bronchique- confusion mentale, coma

Tt symptomatique + anti-cholinergique

Anamita Muscaria

Récepteurs nicotiniques

Récepteur canal cationiquePentamérique17 sous-unités différentesplus de 10 combinaisons

AcétylcholineNicotine

Potentiel d’action axonal PPSEExocytose des neuromédiateurs

neuronaux

SNCGanglions mixte

Antagonistes ganglioplégiques

Plaque motrice

musculaires

Potentiel d’action sarcolemmalContraction muscle squelettique

Antagonistes curares

Axone

Plaque motrice

⊕

Acétylcholine

Acétylcholinestérase

Na+Na+Na+

Na+

Fente synaptique100 fois + d’ACh que dans ganglions

Récepteurs muscariniquesPrésynaptiques facilitateurs

Récepteurs nicotiniquesPostsynaptiques Nm

Plaque motrice

Entrée de Na+ dépolarisation « locale » recrutement de canaux Na+-voltage dépendants

Si le potentiel seuil est atteint : potentiel d’action contraction

CONTRACTION

Effets pharmacologiques nicotiniques

Effets périphériques Stimulation- ganglions parasympathiques

Hypotension transitoire↑ motilité gastro-intestinaleStimulation sphère urogénitale↑ sécrétions: salivation

- ganglions sympathiquestachycardie HTA

- transmission neuro-musculaire fibrillation des muscles striésFasciculation, contraction musculaire

paralysie / dépression respiratoire

PA

gg pΣ+

gg Σ+

NI

Effets centrauxRécepteurs nicotiniques Libération DA, NA, Sérotonine

↑ vigilance, éveil↑ performances cognitives (attention, mémoire, temps de réaction)↑ humeur, anxiété ↓, sensation de relaxation ↑↑ ventilation : polypnée↓ appétit

Agonistes des récepteurs muscariniques

2 types d’Agonistes parasympathiquespΣ+ directs Stimulation directe des récepteurs

Muscariniques NicotiniquesEsters de la cholineacétylcholine +++ +++métacholine +++ −

Alcaloïdes Muscarine +++ -Pilocarpine +++ ( oeil) -Nicotine - +++

pΣ+ Indirects Inhibiteurs des cholinestérasesfixation sur l’acétylcholinestérase renforcent l’action de l’Ach

Réversibles- rapidement (10 min) - lentement (30 min-6 h)

Irréversibles : organophosphorésinsecticides (diclorvos Vapona)gaz de combat (tabun, sarin)Antidote : pralidoxime Contrathion

Néostigmine PROSTIGMINEPyridostigmine MESTINONRivastigmine EXELON

IndicationsGlaucome

Deux types de glaucome :- angle ouvert : perméabilité du trabeculum- angle fermé : angle irido-cornéen

Humeuraqueuse

TrabeculumCanal de Schlemm Procès ciliaires

Iris

Cristallin

- Défaut résorption antérieure humeur aqueusepression transmurale = Ischémie

Médicaments et l’angle irido-cornéen :angle : . pΣ+ myosis et contraction des muscles ciliaires

. résorption et la tension intra-oculaire angle : . pΣ- mydriase et relâchement des muscles ciliaires

. résorption contre indication dans le glaucomeMyotiques parasympathomimétiques pilocarpine (0,5 à 4%)

carbachol

Troubles gastro-intestinaux et vésicauxIléus paralytique (constipation de l’alité)Atonie vésicale postopératoire (sans obstacle)Péristaltogènes : Pyridostigmine MESTINON

Myasthénie - M. autoimmune ± tumeur bénigne du thymus (15%)- Ac anti-récepteurs nicotiniques musculaires- Altération de la transmission synaptique cholinergique

- diminution des récepteurs fonctionnels ou- inhibition de l’interaction Ach-récepteur

Thérapeutique anti-cholinestérasique. néostigmine (Prostigmine®). pyridostigmine (Mestinon®). ambemonium (Mytelase®)

+ thymectomie, plasmaphérèse

Turn over5-7 j 2 j

Maladie d’ALZHEIMER :- 2 types de lésions cérébrales Plaques séniles : dépôts extracellulaires d’une protéine (peptide β-amyloïde)Dégénérescence neurofibrillaire : accumulation de filaments anormaux constitués de la protéine (τ) phosphorylées.

des neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal (hippocampe et neo-cortex)

Perte de la mémoire et des capacités cognitives

- Anticholinestérasiques donépézil (Aricept®), galantamine (Reminyl®)rivastigmine (Exelon®)

amélioration globale, du comportement et des gestes quotidienseffets indésirables digestifs (nausées, perte d'appétit, diarrhées)

Nicotine et addiction Nicotine

Noyau accumbens Aire tegmentaleventrale

α4β2

Up-régulation par la nicotine

DA

Système limbiqueÉmotion, plaisir

Dépendance CompulsionSyndrome de manque

1-Circuit de la récompense

2-Varénicline CHAMPIX

Agoniste partiel des récepteurs α4β2stimulation nicotinique partielle et prolongéeréponse dopaminergique centrale atténuée (35 à 60%) limiter le manque

Antagoniste des récepteurs α4β2Blocage de la stimulation par la nicotineRéduction des effets de récompense

Antagonistes des récepteurs muscariniques

Atropine Atropa Belladona

Effets PharmacologiquesCardiovasculaires

- Coeur : tachycardie- Vaisseaux : pas de tonus cholinergique

Muscles lisses Effet antispasmodique- Œil : . mydriase passive

. cycloplégiepression intra-oculaire CI glaucome

- Bronches : bronchodilatation- Intestin : péristaltisme constipation- Vessie : contraction du détrusor, tonus sphinctérien :

rétention d’urine surtout si obstacle CI adénome prostatique

Sécrétionssécrétions salivaires, gastriques, bronchiques, lacrymales et sudation

Effets toxiques "délire atropinique"SNC - excitation, hallucinations, vertiges, désorientation,

- hyperthermie, dépression des centres vasomoteurs ( PA) coma

Utilisations thérapeutiques- Mydriatique (collyre) action longue : chirurgie ophtalmologique- Cardiologie (IV lente) bradycardie sinusales, BAV, choc vagal- Antispasmodique (SC) douleurs, spasmes, hyperpéristaltisme du tube digestif, des voies biliaires ou urinaires - Pré-anesthésie (SC) prévention des manifestations vagales

(bradycardies lors de l’induction)- Antidote (IM) des médicaments anticholinestérasiques

(insecticides organophosphorés et gaz de combat)

effets secondaires- sécheresse de la bouche et de la peau,- constipation, rétention urinaire- tachycardie, - mydriase et cycloplégie

Contre-indications- glaucome- adénome de prostate- myasthénie

Substances apparentées à l’atropineBronchodilatateurs

-Asthme (aérosol et spray) bromure d’ipratropium (Atrovent®) oxitropium (Tersigat®)

non résorbés par les muqueuses ( Pas de CI) moins efficace que les β2-stimulants

- Rhinorrhées (Sol. Nasale)Antispasmodiques

Digestifs et urinairescoliques hépatiques, néphrétiques, colopathies, dysménorrhées

Atropiniques CI idem atropineClidinium + anxiolytique (LIBRAX®) Dihexyvérine SPASMODEX*Scopolamine (SCOBUREN®) soins palliatifs

(occlusion intestinale et râles agoniques par encombrement des voies aériennes supérieures)

Mixtes CI idem atropineTiémonium (Visceralgine®)

Non atropiniques musculotrope (Ca ++) pas de CI

phloroglucinol (SPASFON*), pinavérium (DICÉTEL*), mébévérine (DUSPATALIN*) trimébutine (DEBRIDAT*)

- visée vésicaleinstabilité vésicale, incontinence

Toltérodine DÉTRUSITOL*, Oxybutynine DITROPAN*, Trospium CERIS*, Solifénacine VESICARE*

Mouvements contrôlés

Substance noire Striatum thalamus

DA Ach

GABA

DA Ach

Antiparkinsoniens

L DOPA

- Cibles thérapeutiquesInhibiteurs enzymatiques

MAO-B et COMT

Mouvements incontrôlés- tremblements

Triade - rigidité- akinésie

Substance noire Striatum

DA AchDA

Ach

L DOPA + Inhibiteur Dopa Décarboxylase périphérique (Carbidopa)

Agonistes dopaminergiques

Anticholinergiques

Antiparkinsoniens anticholinergiquestrihexyphénidyle Parkinane*, Artane*, tropatépine Lepticur*, bipéridène Akineton*

- Réduction de l'hyperactivité cholinergique striatale - Action préférentielle sur la rigidité et le tremblement- CI : idem atropine . - Indications :

Efficacité limitée en monothérapie (+ L-DOPA) Traitement des syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques

Mydriatiques– durée d'action qui est d'environ 1 h– Tropicamide MYDRIATICUM* Cyclopentolate SKIACOL*

Antisécrétoirespirenzépine (Gastrozépine®) abandon

Antinaupathiques"mal des transports" scopolamine (Scopoderm®)

Antagonistes des récepteurs nicotiniques

Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuromusculaires : les Curares

Blocage de la transmission neuromusculaire (Claude Bernard 1856)

Relâchement musculaire pendant les interventions chirurgicalesEvolution progressive de la curarisation :

- paires crâniennes puis larynx, membres, tronc et diaphragme- Paralysie sans anesthésie

Curares acétycholino-compétitifs non dépolarisants - Antagonistes compétitifs de l’Ach sans effet intrinsèque- blocage des canaux en position fermée (potentiel plaque < PA)- Elimination rénale- Durée d’action : 30-60 min- Antidotes : inhibiteurs de la cholinestérase : néostigmine (Prostigmine®)

Pancuronium Pavulon® Vécuronium NORCURON* Atracurium TRACRIUM* Rocuronium ESMERON*, Mivacurium MIVACRON* Cisatracurium NIMBEX*

Curares dépolarisants : non acétylcholino-compétitifs- Agonistes des récepteurs Nm

Dépolarisation initiale prolongée puis blocage de la fibre en dépolarisationcanal en position ouverte (sortie de K+)

- dégradation par les cholines estérases plasmatiques d’origine hépatique- Durée d’action : 5-10 min- Antidotes : cholinestérases purifiées- CI : insuffisance hépatique, déficits en cholinestérases, myasthénie,

hyperkaliémie- Succinylcholine (Célocure®)

Indications thérapeutiquesAnesthésiologie :

- intubation, choc électrique (succinylcholine)- chirurgie abdominale, orthopédique (pancuronium)

Réanimation :- état de mal asthmatique ventilé, tétanos (pancuronium)

Antagonistes des récepteurs nicotiniques ganglionnaires : les Ganglioplégiques

Antagonistes compétitifs de l’Ach vs Rc Nn- Blocage de la transmission ganglionnaire - suppression de la dépolarisation de la fibre post synaptique- Héxamétonium, pentaméthonium

Inhibition de la transmission synaptique ganglionnaire sympathique et parasympathique sur les organes innervés

- Tolérance faible : suppression des réflexes neurogènes- Utilisation H.T.A (abandon)

anesthésiologie pour hypotension contrôlée

Tonus prédominant

Ganglioplégie

Artérioles Σ+ V/d, PA (orthosta)

Veines Σ+ V/d, retour, Qc

Coeur pΣ+ FC

Iris pΣ+ Mydriase passiveMuscle ciliaire : Cycloplégie

T.D. pancréas

pΣ+ Constipationhypoglycémie

Vessie pΣ+ Rétention d’urine

Glandes Salivaires pΣ+ Xérostomie

Glandes Sudoripares Σ+ (ACH) Anhidrose

Effet dépendant du tonus basal Σ ou pΣ

Inhibiteurs de la libération d'acétylcholineToxine botulinique BOTOX* Inj, DYSPORT* Inj, NEUROBLOC* Inj, VISTABEL* Inj,

Inhibition de l'exocytose des vésicules d’acétylcholineFixation aux terminaisons cholinergiques neuromusculairesHydrolyse des protéines vésiculaires (VAMP vesicle-associated

membrane protein)

Paralysie musculaire Paralysie flasque, hypotoniquesécheresse de la bouche, motricité oculaire, déglutition, élocution, posture et locomotion paralysie des membres et du tronc

Utilisations thérapeutiqueslocalement dans un muscle dénervation et atrophie musculaire

troubles de l’oculomotricité : strabismetorticolis spasmodique, hémispasme facial sphincter inférieur de l'œsophage : trouble de la motilité de l'œsophagechirurgie esthétique (rides)

Conclusions

Nad

Ach

Effets sympathiques

Récepteurs nicotiniques

Récepteurs adrénergiquesα et β

Agonistes Muscariniques

pilocarpineAnticholinesterases

néostigmine +

Agonistes adrénergiques

+

Agonistes nicotiniques

nicotine+ +

Antagonistes Muscariniques

atropine-

ganglioplégiquesHéxaméthonium Nicotine (excès)

--

Antagonistes adrénergiques-

Effets parasympathiques

Récepteurs nicotiniques

Ach

Acétylcholineestérase

Récepteursmuscariniques

Ach

Fibre préganglionnaireparasympathique

Fibre préganglionnaire sympathique

Conclusions

Ach

choline

Ach

Récepteurs nicotiniques musculaires

Rc nicotinique présynaptique

Acétylcholinesterase

Exocytose

CuraresDépolarisants

Non dépolarisants

Acétyl

-

Toxine botulique

-

Anticholinesterasesnéostigmine

-

Contraction musculaire