1

Hormonas gonadales

2011

ESTRÓGENOS

• Los estrógenos incluyen las hormonas naturales tanto como las

semi-sintéticas y sintéticas (stilbene)

• Los estrogenos se usan en Terapia de reemplazo Hormonal (TRH)

(menopausia, en oncología y como anticonceptivos)

• La >>> estrogenos en la mujer es producido en los ovarios por la

teca interna y las cels. de la granulosa de los foliculos

Acciones de los estrógenos

• En órganos sexuales (características sexuales

primarias y secundarias)

• ovarios : estimula crecimiento folicular; pequeñas dosis

causan aumento de peso del ovario; grandes dosis causan

atrofia.

• útero: crecimiento endometrial

• vagina: cornificación de células epiteliales con

engrosamiento y estratificación del epitelio.

• cervix: aumento del moco cervical con disminución de la

viscosidad (favoreciendo el acceso al esperma)

2

• Desarrollo y mantenimiento de los genitales internos (tubos

de Falopio, útero, vagina), y externos

• Piel: aumento de vascularización, desarrollo de piel suave y

lisa

• Hueso: aumento actividad osteoblástica

• electrolitos: retención de Na+, Cl- y agua por el riñón

• colesterol: efecto hipocolesterolémico

Acciones de los estrógenos Receptores de Estrógeno

Receptores de Estrógeno

CH3OH

H

H

H

HO

ESTRADIOL

CH3

H

H

H

HO

O

ESTRONE

CH3OH

H

H

H

HO

OH

ESTRIOL

Estrógenos naturales mamíferos; plantas también producen

sustancias estrogénicas (isoflavonas)

3

HO

HH

H

HO

HH

H

O

HO

HH

H

O

OH

HO

HH

H

O

CHOLESTEROLPREGNENOLONE

17-HYDROXYPREGNENOLONEDEHYDROEPIANDROSTERONE

HO

HH

H

O

O

HH

H

O

DEHYDROEPIANDROSTERONE

ANDROSTENEDIONE

OH

HH

H

O

TESTOSTERONE

OH

HH

H

HO

ESTRADIOL

HO

HH

H

HO

HH

H

O

HO

HH

H

O

OH

HO

HH

H

O

O

HH

H

O

CHOLESTEROLPREGNENOLONE

17-HYDROXYPREGNENOLONEDEHYDROEPIANDROSTERONE

ANDROSTENEDIONE

OH

HH

H

O

TESTOSTERONE

OH

HH

H

HO

ESTRADIOL

Estrógenos Naturales

• Sustancias Conjugadas estrogénicas :

• Preparación amorfa que contiene formas hidrosolubles de

estrógenos mezclados de la orina de yeguas preñadas

(Premarin, Cenestin - estrógenos sintéticos conjugados)

• estradiol :

– oral : Estrace

– transdérmico: Climara, Estraderm, FemPatch

• estrona:

– Kestrona 5 (solo inyectable)

• estrógeno esterificado

– (75-85% sulfato de estrona sódica y 6- 15% sulfato

sódico de equilin)

– Estratab; Menest

• estropipate (sulfato estrona de piperazina)

– Ogenest; Ortho-Est

Estrógenos Naturales

• Inyectables de liberación Sostenida:

• Valerato de estradiol en aceite

• Cipionato de estradiol en aceite

• Duración de acción de 3 a 8 semanas

• Esterificado en el grupo C-17 hidroil

Estrógenos Naturales

4

Productos de Estrógeno

DIETILESTIBESTROL

C CHO

CH2CH3

CH2CH3

OH

DIETHYLSTILBESTROL (DES)

CLOROTRIANISENE

C CCH3O OCH3

Cl

OCH3

CHLOROTRIANISENE (TACE)

CITRATO DE CLOMIFENO

Cl

O(CH3CH2)2N-CH2-CH2

CLOMIPHENE (CLOMID)

TAMOXIFEN

CH2CH3

O(CH3)2N-CH2-CH2

TAMOXIFEN (NOLVADEX)

5

Metalenestril

CH3O

CH

CCH3

C2H5

CH3

COOH

METHALLENESTRIL

RALOXIFENO (Evista)

NHO

OH

O

O

N

RALOXIFENE (EVISTA)

Conocido como un SERM (Modulador Selectivo del Receptor de Estrógeno) – en

uso para modificar / prevenir la osteoporosis “post- menopáusica”

Raloxifeno (Evista) Estrógenos Semi-sintéticos

CH3OH

H

H

H

HO

C CH

ETHINYL ESTRADIOL

CH3OH

H

H

H

CH3O

C CH

MESTRANOL

Comúnmente usados en productos anticonceptivos orales (ACO)

El etinil estradiol es mas potente que mestranol

QUINESTROL

CH3OH

H

H

H

C CH

O

QUINESTROL

PROGESTERONA Y PROGESTÁGENOS

• Drogas que remedan la acción de progesterona

• Complementan la acción de estrógeno en las

características sexuales primarias y secundarias

• Muchas se usan como ACO:

• norgestrel, levonorgestrel, noretindrona, noretindrona acetato,

noretinodrel, etinodiol diacetato, desogestrel y norgestimato

6

PROGESTERONA

O

HH

H

C

CH3

O

PROGESTERONE

Hormona natural secretada por el

cuerpo luteum y la placenta (un

esteroide C-21)

También es un intermediario

importante en la biogénesis

esteroidea en todos los tejidos

que producen esteroides

(testículos, corteza adrenal)

La absorción Intestinal es muy errática; debe micronizarse para

absorción mas efectiva (Prometrium)

19-NOR ESTEROIDES

OH

C CH

O

HH

H

NORETHINDRONE

OH

C CH

O

H H

H

NORETHINODREL

Análogos químicos de testosterona – algunos retienen alguna

actividad androgénica como la noretindrona

OH

CH2 C CH

O

H3C

HH

H

NORGESTREL

OCOCH3

CH2 C CH

HON

H3C

HH

H

NORGESTIMATE

19-NOR ESTEROIDES

OH

CH2 C CHH3C

HH

H

H2C

DESOGESTREL

H2C

H

CH3

OAcC CH

AcO

ETHYNODIOL DIACETATE

19-NOR ESTEROIDES

H

OH

C CH

O

H3C

NORGESTREL

Tanto la racémica y la ópticamente pura (levonorgestrel) se usan

en productos ACO.

19-NOR ESTEROIDES

7

Etonorgestrel

O

H2C

OH

C CH

ETONORGESTREL (NUVARING)

• Algunos 19-nor esteroides pueden ser

metabolizados a compuestos estrogénicos

• Estos Progestágenos muestran entonces actividad

estrogénica

– noretinodrel y etinodiol diacetato tienen actividad

estrogénica

19-NOR ESTEROIDES

Progestágenos esterificados 17-hidroxi

O

HH

H

C

O

CH3

O

C

O

(CH2)4CH3

HYDROXYPROGESTERONE CAPROATE

O

HH

H

C

CH3

O

OAc

CH3

MEDROXYPROGESTERONE ACETATE

Acetato de Medroxiprogesterona es un progestágeno oral efectivo muy

popular (Provera)

Estrógenos y Progestágenos

Combinados

• Formas populares de TRH

• Combina un estrógeno (natural o semi-sintético)

con un Progestágeno oral efectivo

• Prempro and Premphase

• FemHRT

• Combipatch

8

Anticonceptivos Orales (ACO)

• 4 tipos:

– Monofásico: Loestrin, Levlen, Levora, Levlite, Desogen, Lo/Ovral,

Nordette, Demulen, Ovcon, Modicon, Loestrin, Apri, Microgestin,

Yasmin.

– Bifásico: Ortho-Novum 10/11, Nelova 10/11, Necon 10/11, Jenest-

28, Mircette

– Trifásico: Ortho-Novum 7/7/7, Tri-Norinyl, Tri-Levlen, Triphasil,

Trivora-28, Estrostep

– Solo Progestágeno: Micronor, Nor-QD, Ovrette

Genéricos

Ejemplos de ACO Genéricos

• Apri (igual que Desogen y Ortho-Cept 28)

• Aviane (igual que Alesse-28)

• Lessina (igual que Levlite 28)

• Necon (igual que Ortho-Novum 1/35)

• Ogestrel (igual que Ovral)

• Sprintec (igual que Ortho-Cyclen-28)

• Microgestin Fe (igual que Loestrin Fe)

• Kariva (igual que Mircette)

• Enpresse (igual que Triphasil-28)

ACO Monofásico

9

Mecanismo de Acción de ACO

• Evita la ovulación inhibiendo la secreción de gonadotropina vía

efecto en centros pituitarios e hipotalámicos (90-95% del tiempo)

– Progestágeno primariamente suprime la secreción de LH (y brote

de LH ) y así evita la ovulación

– Estrógeno suprime secreción de FSH y evita emergencia del

folículo dominante

• También Estrógeno

– Da estabilidad al endometrio para que descamación irregular y

sangrado íntermenstrual se minimice.

– Potencia la acción de progestágenos probablemente por

aumento de la concentración de receptores progestacionales

intracelulares

• Progestágeno también – Hace al endometrio NO receptivo a la implantación del huevo,

una cama decidualizada con glándulas atróficas.

– Engruesa el moco cervical que se vuelve resistente al transporte del semen.

– Puede afectar secreciones y peristalsis en los tubos de Falopio

– Estos son de buena eficacia anticonceptiva aun si hay alguna actividad folicular

• Aunque todos los regímenes estándar de ACO contienen dosis farmacológicas de ambos, estrógeno y progestágeno, el último siempre es la hormona dominante el efecto neto de los ACO en endometrio es profundamente progestational

Mecanismo de Acción de ACO Cómo escoger un ACO

• Use las dosis mas bajas de hormonas que provea

protección del embarazo, o el efecto deseado con mínimos

efectos colaterales.

• Trate de empezar con una tableta de dosis baja monofásica

(con nuevo o viejo progestágeno)

• Monofásicos – preferiblemente si el paciente desea

controlar longitud del ciclo eliminando intervalos sin píldora

por indicación medica o preferencia personal.

• Trifásica – para reducir algún efecto lateral (sangrado

(premenstrual), o cuando no se desea aumentar niveles de

hormona por todo el ciclo.

OTROS PRODUCTOS

ANTICONCEPTIVOS

• Implantes de Levonorgestrel (Norplant)

• Sistema anticonceptivo intrauterino de

progesterona (Progestasert)

• Inyección de Medroxiprogesterona anticonceptiva

(Depo-Provera)

• Cremas y geles anticonceptivos de nonoxinol

10

Anticonceptivos de Emergencia

• Drogas usadas para evitar el embarazo después de

relaciones sin protección o una sospecha o

certeza de falla anticonceptiva

• Para ser efectivas, DEBEN tomarse dentro de las

siguientes 72 horas después de la relación.

• Dos productos disponibles:

– Plan B: 0.75 mg levonorgestrel

– Preven: 0.25 mg levonorgestrel y 0.05 mg etinil estradiol (este

producto incluye una pueba de embarazo).

Estrógenos de Plantas :

fitoestrógenos

• Existe una variedad de compuestos en plantas

que poseen actividad estrogénica

• Productos de Soya contienen flavonoides y

compuestos derivados de lignina que tienen

actividad estrogénica

OOH

OH O

OH

OOH

OH O

GENISTEIN BIOCHANIN A

O

O

OCH3

FORMONONETIN

OOH

O

OH

DAIDZIN

OOH

HO O

COUMESTROL

Serpentaria negra (Black cohosh)

(Remifemin)

• Cimicifuga racemosa

• partes usadas medicinalmente: rizomas secos y raíces.

• Usada para los síntomas de SPM y quejas del climaterio.

• ingredientes activos :

– triterpenos: cimifugosido, actein, 27-deoxiactein

– Alkaloides de Quinolizina : citisina, metil citisina

– Otros: acido isoferulico

• La unión al receptor de estrógeno causa una supresión de la

liberación de LH.

11

ANDRÓGENOS

• El prototipo es testosterona (producido por células intersticiales de

testículos)

• Función ppal.: desarrollo y mantenimiento de las características

sexuales primarias y secundarias en hombres (androgénicos)

• Retención de proteínas (acción anabólica)

• Otros andrógenos naturales : androsterona, isoandrosterona,

dehidroandrosterona, dehidroisoandrosterona

Efectos Fisiológicos de Testosterona

• Transformación puberal : • Agrandamiento de testículos, pene y escroto

• Pelo púbico y axilar

• Crecimiento de hueso

• Aumento de masa músculo esquelético

• Aumento de laringe – voz mas grave

• Aumento en glándulas sebáceas - causa de acné

• Desarrollo de barba

Andrógenos Naturales

O

OH

HH

H

TESTOSTERONE

O

OH

HH

H

H

DIHYDROTESTOSTERONE

Productos de Testosterona

• Testosterona en suspensión acuosa (acción corta)

• testosterona propionato en aceite

• testosterona enantato en aceite (Delatestryl)

• testosterona cipionato en aceite (Depotest)

• testosterona pellets (Testopel)

• testosterona sistema transdérmico (Androderm)

12

Usos de los Andrógenos

• Terapia de Reemplazo en hipogonadismo

• Retardo de la pubertad

• Criptorquidismo

• Cáncer metastásico de seno en mujeres

• Dolor / ingurgitación postparto de senos

• Climaterio masculino

Andrógenos Semi-sintéticos

O

OH

HH

H

CH3

METHYLTESTOSTERONE

O

OH

HF

H

HOCH3

FLUOXYMESTERONE (HALOTESTIN)

Clasificados frecuentemente como andrógenos 17-alfa alquilados;

La alquilación confiere mas efectividad oral

ESTEROIDES ANABÓLICOS

O

O

OH

HH

H

CH3

H

OXANDROLONE (OXANDRIN)

OH

HH

H

N

O

C CH

DANAZOL (DANOCRINE)

También clasificados como andrógenos 17-alfa alquilados

FINASTERIDE (PROPECIA)

NO

C

HH

H

H

H

O N

C

H

CH3

CH3H3C

FINASTERIDE (PROSCAR)

Anti- andrógeno usado en el TTo.

de HPB (hipertrofia prostática

benigna). También en el manejo

de la calvicie androgenética

(Propecia)

13

Finasteride : Proscar y Propecia

ACETATO DE CIPROTERONA

O

HH

H

C

CH3

Cl

O

O

C

O

CH3

CYPROTERONE ACETATE (ANDROCUR)

Propiedades Antiandrogénicas

ANTIANDROGÉNICOS

CN

CF3

N

N

O O

H3C

H3C

H

NILUTAMIDE (NILANDRON)

CN

CF3

N

H C

C S

O

CH3

OH

O

O

F

BICALUTAMIDE (CASODEX)

Drogas Antiandrogénicas

HO

BA

O

Aromatasa de Esteroides

Estrógenos

INHIBIDORES DE AROMATASA

• Aromatasa es una enzima citocromo P450 que cataliza la conversión

del andrógeno adrenal androstenediona a estrona en mujeres pre y

menopáusicas

• La reacción ocurre en el hígado, músculo, tejido adiposo y de senos.

• En mujeres menopáusicas, la aromatización es responsable de la

mayoría del estrógeno circulante.

• La aminoglutetimida fue usada pero se ha reemplazado por drogas

mas selectivas.

• Las drogas pueden ser esteroideas (testolactona, emestane) o no-

esteroideas (anastrozole, letrozole)

• La deprivación de estrógeno por inhibición de la aromatasa es un Tto.

efectivo y selectivo para algunas pacientes menopáusicas con Ca. de

seno hormono – dependiente.

14

INHIBIDORES DE AROMATASA

N

N

N

NC CN

LETROZOLE (FEMARA)

Ambas drogas son usadas en el tratamiento de Ca. de seno avanzado

en mujeres menopáusicas con progresión de la enfermedad

Después de terapia con Tamoxifen

N

N

N

C

C

CH3

NC

H3C CN

CH3

CH3

ANASTROZOLE (ARIMIDEX)

EMESTANE (Aromasin)

CH2

O

O

HH

H

EMESTANE (AROMASIN)

Exemestane (Aromasin)

• 6-metilenandrosta-1,4-diene-3,17-diona

• Estructuralmente relacionado con androstenedione

• Actúa como un inhibidor irreversible (suicida) de aromatasa

• NO tiene efecto en otras enzimas comprometidas en

esteroidogenesis.

• Indicado para el Tto. de Ca. avanzado de seno en mujeres

menopáusicas cuya enfermedad progresó después de la

terapia con Tamoxifen.