PHARMACOVIGILANCE des PHARMACOVIGILANCE des

MEDICAMENTS HORS REFERENTIELSMEDICAMENTS HORS REFERENTIELS

Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Information sur le médicamentPharmacoépidémiologie et d’Information sur le médicament

Service de Pharmacologie CliniqueService de Pharmacologie Clinique

CHU de ToulouseCHU de Toulouse

Données physiopathologiques aux indications médicaments

•Médicament caractérisé par ses propriétés

pharmacodynamiques mais les effets exprimés peuvent différer

selon le terrain du patient (facteurs de risque, schéma

d’administration,…)- Exemples nombreux:

•Etude CAST: excès de mortalité anti-arythmique/placebo

•Aggravation IC sous anti-TNF

•PREMET: métronidazole et accouchement prématuré

•CLARICOR: excès de décès cardiovasculaire dans le groupe clarithromycine après 3 ans

Données biologiques fragmentaires et

réductionnistesVérification humaine

Émergence des biothérapiesÉmergence des biothérapies

Anti-TNFAnti-TNF Anti-CD20Anti-CD20 Anti-IL1Anti-IL1 Anti-VEGFAnti-VEGF Anti-EGFAnti-EGF

Avancées thérapeutiques remarquables, Avancées thérapeutiques remarquables, mais….mais….

Les Anticorps monoclonauxLes Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments:Les Anticorps monoclonaux médicaments:Des anticorps de souris aux anticorps humainsDes anticorps de souris aux anticorps humains

de souris 1975

…momab

chimériques 1984

…ximab humanisés 1988-1991

…zumab

humains 1994–1999

…mumab

ImmunogéniquesHumanisation

Moins immunogéniques

Mécanismes généraux des anticorps:Mécanismes généraux des anticorps:Cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorpsCytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps

Activation du complémentActivation du complément

Mécanismes spécifiques aux anticorps Mécanismes spécifiques aux anticorps utilisés en tant que médicaments:utilisés en tant que médicaments:

Modification du signal de transductionModification du signal de transduction

Libération de principes actifsLibération de principes actifs

immunomodulationimmunomodulation

Les Anticorps Les Anticorps Mécanismes d ’actionMécanismes d ’action

Les Anticorps monoclonauxLes Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments: Les Anticorps monoclonaux médicaments: terminologieterminologie

-mab: anticorps monoclonaux-mab: anticorps monoclonauxCellules utilisées pour la production: u (homme), o Cellules utilisées pour la production: u (homme), o (souris), a (rat), e (hamster), i (primate)(souris), a (rat), e (hamster), i (primate)mo (souris), xi (chimérique), zu (humanisé),mu (humain)mo (souris), xi (chimérique), zu (humanisé),mu (humain)Classe thérapeutique: ba(c) pour antibactérien, li(m) Classe thérapeutique: ba(c) pour antibactérien, li(m) pour immunomodulateur, vi(r) pour antiviraux…pour immunomodulateur, vi(r) pour antiviraux…En cancérologie, organe cible: co(l) pour colon, me(l) En cancérologie, organe cible: co(l) pour colon, me(l) pour mélanome… tu(m) pour diverses autres tumeurspour mélanome… tu(m) pour diverses autres tumeursExemples: Exemples:

INF-LI-XI-MABINF-LI-XI-MABPA-LI-VI-ZU-MAB PA-LI-VI-ZU-MAB

CE-TU-XI-MABCE-TU-XI-MAB

Les anticorps monoclonaux Les anticorps monoclonaux

Méthode très rapide de transformation Méthode très rapide de transformation des cibles dérivées de la génomique des cibles dérivées de la génomique en médicament.en médicament.

À venirÀ venir: : tositumomab- tositumomab- 131131II BEXXAR, BEXXAR, gentuzumab-calicheamicingentuzumab-calicheamicin MYLOTARG, MYLOTARG, inolimomabinolimomab LEUCOTAC, LM609, LEUCOTAC, LM609, DC101, SGN30…DC101, SGN30…

Evolution des indicationsEvolution des indications

Arrêt précoce de l’essai du CD28 Arrêt précoce de l’essai du CD28 SuperMabSuperMab® ® : 6 patients hospitalisés/8: 6 patients hospitalisés/8

cible

Génomique

AND recombinant

Hybridome

Anticorps monoclonal

indicationsSelon les données fondamentales et cliniques?

Selon les besoins de la société?

Nom commercial

Substance active

Origine Molécule cible

Indication Classe pharmacothérapeutique

AMM

Orthoclone OKT3

muromomab

souris CD3 des cellules T

Rejet de greffe

immunologie 1986

Zenapax daclizumab humanisé CD25 Rejet de greffe

immunologie 1998

Simulect basiliximab chimérique CD25 Rejet de greffe

immunologie 1999

Synagis palivizumab

humanisé VRS Infections infantiles par le VRS

immunologie 2000

Reopro abciximab chimérique GpIIb/IIIa plaquettes

Prévention de la resténose

cardiologie 1995

Remicade infliximab chimérique TNFalpha PR Maladie de Crohn

Rhumatologie Gastro-entérologie

1999

Humira adalimumab

humain TNFalpha PR Rhumatologie

2003

Xolair omalizumab

humanisé IgE Asthme allergique Rhume des foins

pneumologie 2005

Les Anticorps monoclonauxLes Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicamentsLes Anticorps monoclonaux médicaments

Nom commercial

Substance active

Origine Molécule cible

Indication Classe pharmacothérapeutique

AMM par la FDA

Raptiva efalizumab humanisé CD11 Psoriasis Dermatologie

2004

Mabthera rituximab chimérique CD20 Lymphome non hodgkinien

Hématologie

1998

Campath alentuzumab humanisé CD52 Leucémie lymphoïde chronique

Hématologie

2001

Zevalin Ibritumomab couplé à l’Ytrium 90 tiuxetan

souris CD20 Lymphome non hodgkinien

Hématologie

2003

Herceptin trastuzumab humanisé HER2 Cancer du sein

Cancérologie

2000

Erbitux cetuximab chimérique HER1 (EGFR)

Cancer du colon

Cancérologie

2004

Avastin bevacizumab

humanisé VEGF Cancer du colon

Cancérologie

2004

Les Anticorps monoclonauxLes Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments:Les Anticorps monoclonaux médicaments:

ASCO 2005: résultats préliminaires de 3 essais ASCO 2005: résultats préliminaires de 3 essais cliniques portant sur le trastuzumab en situation cliniques portant sur le trastuzumab en situation adjuvante.adjuvante.• NSABP-B31 et NCCTG-N9831: 5491 femmes; taux de survie NSABP-B31 et NCCTG-N9831: 5491 femmes; taux de survie

sans évènement pathologique lié au cancer après 4 ans de sans évènement pathologique lié au cancer après 4 ans de suivi: 85,3 vs 67,1% (p<0,001). Gain de survie à 4 ans= 4%.suivi: 85,3 vs 67,1% (p<0,001). Gain de survie à 4 ans= 4%.

• HERA: 5090 femmes; taux de survie sans évènement HERA: 5090 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 1 an de suivi: 85,8 vs 77,4% pathologique lié au cancer après 1 an de suivi: 85,8 vs 77,4% (p<0,001).(p<0,001).

17 Octobre 2005: Protocole temporaire de traitement 17 Octobre 2005: Protocole temporaire de traitement émis conjointement par l’INCA et l’AFSSAPS.émis conjointement par l’INCA et l’AFSSAPS.

Décembre 2005 San Antonio Breast Cancer Décembre 2005 San Antonio Breast Cancer conference: essai BCIRG006conference: essai BCIRG006

Les anticorps monoclonaux en oncologie Les anticorps monoclonaux en oncologie

Trastuzumab en traitement adjuvantTrastuzumab en traitement adjuvant

HER2 est normalement présent sur la membrane cytoplasmique de toutes HER2 est normalement présent sur la membrane cytoplasmique de toutes les cellules y compris sur les cellules myocardiques.les cellules y compris sur les cellules myocardiques.Hypothèses:Hypothèses:

Neuregulin 1Neuregulin 1ß active HER2 et HER4 permettant la croissance ß active HER2 et HER4 permettant la croissance cellulaire, l’organisation des myofilaments et la survie des myocytes.cellulaire, l’organisation des myofilaments et la survie des myocytes.Le trastuzumab provoquerait des dysfonctionnement Le trastuzumab provoquerait des dysfonctionnement mitochondriaux.mitochondriaux.

Bilan rétrospectif portant sur 1219 femmesBilan rétrospectif portant sur 1219 femmes11: fréquence des évènements : fréquence des évènements cardiaques + élevée en cas d’utilisation du trastuzumab (27% AC+ trastu vs cardiaques + élevée en cas d’utilisation du trastuzumab (27% AC+ trastu vs 8%AC, 13%P+trastu vs 1%P, 3 à 7% trastu seul). ¾ des cas symptomatiques; 8%AC, 13%P+trastu vs 1%P, 3 à 7% trastu seul). ¾ des cas symptomatiques; 79% ont été améliorées par des médicaments de l’insuffisance cardiaque.79% ont été améliorées par des médicaments de l’insuffisance cardiaque.1 décès dans l’essai en monothérapie (arythmie), 2 décès dans l’essai avec 1 décès dans l’essai en monothérapie (arythmie), 2 décès dans l’essai avec docetaxel (insuffisance cardiaque)docetaxel (insuffisance cardiaque)Autres effets indésirables: réactions liées à la perfusion, diarrhées, Autres effets indésirables: réactions liées à la perfusion, diarrhées, neutropénies et infectionsneutropénies et infections

11Seidman A et coll « cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience » J Seidman A et coll « cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience » J Clin Oncol 2002Clin Oncol 2002

Les anticorps monoclonaux en oncologieLes anticorps monoclonaux en oncologie Profil d ’effets indésirables du trastuzumabProfil d ’effets indésirables du trastuzumab

Indication maladie auto-immunes: Indication maladie auto-immunes: Rhumatologie, Crohn et psoriasisRhumatologie, Crohn et psoriasisInfliximab (Remicade°), Etanercept (Enbrel°), Infliximab (Remicade°), Etanercept (Enbrel°), Adalimumab (Humira°) et Anakinra (Kineret°)Adalimumab (Humira°) et Anakinra (Kineret°)Effets indésirables:Effets indésirables:– Infections opportunistesInfections opportunistes– Lymphome- cancersLymphome- cancers– Affection DémyélinisanteAffection DémyélinisantePlusieurs registres dans les pays pour suivre ces Plusieurs registres dans les pays pour suivre ces

produitsproduits

Anticorps monoclonal: Anti-TNF

Observatoire Ratio- Bilan Septembre Observatoire Ratio- Bilan Septembre 20062006

5050 infections bactériennesinfections bactériennes dont 28 arthrites (14 sur dont 28 arthrites (14 sur matériel), 20 septicémies et 2 fasciitesmatériel), 20 septicémies et 2 fasciites

  76 infections opportunistes 76 infections opportunistes ::– 32 tuberculoses32 tuberculoses– 15 légionelloses15 légionelloses– 14 viroses (13 zonas/ varicelles, 1 herpes)14 viroses (13 zonas/ varicelles, 1 herpes)

18 lymphomes18 lymphomes dont 13 lymphomes non hodgkiniens dont 13 lymphomes non hodgkiniens

Légionellose: en 2004, estimation incidence de 42/100000 soit un RR de 21 par rapport à la population générale (2/100000)

Anti TNF et lymphomes

Registre suédois (Geborek et al. Ann Rheum dis, 2005, 64:699-703): 757 patients exposés infliximab ou etanercept, 1/2/99 au 31/12/02 comparé à 800 patients RA sans anti TNF

PV: Infliximab-Lymphome T PV: Infliximab-Lymphome T hépatospléniquehépatosplénique

Juillet 2006-USA: Survenue de 6 cas de Juillet 2006-USA: Survenue de 6 cas de lymphome T chez des patients 12-19 ans lymphome T chez des patients 12-19 ans traités pour Crohn dont 5 décès- Association traités pour Crohn dont 5 décès- Association avec azathioprineavec azathioprineAMM pédiatrique aux USA depuis mai 2006- AMM pédiatrique aux USA depuis mai 2006- Pas d’AMM en EuropePas d’AMM en Europe1998-2006: 27000 de 18-30 ans et 10000 <18 1998-2006: 27000 de 18-30 ans et 10000 <18 ans exposés au Remicade pour Crohnans exposés au Remicade pour CrohnRôle de l’âge, terrain (maladie), association Rôle de l’âge, terrain (maladie), association médicamenteuse?médicamenteuse?

•Intérêt théorique dans la maladie de Wegener

•Essai randomisé etanercept versus placebo en association avec corticoides+MTX ou cyclophosphamide: 180 patients pdt 27 mois

•Pas de différence pour la rémission (69,7% Etanercept versus 75,3% placebo)

•Pas de différence sur la période « low-level disease activity »

•Pas de différence de RR/100 patient-année pour « flambée maladie » (NS)

•Au moins un EI grave: 56,2% Etanercept et 57,1% placebo (NS)

•Tumeur solide chez 6 patients sous Etanercept et 0 sous placebo (p<0,01)

Etanercept et Maladie de Wegener: B/REtanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis, N Engl Med, 2005, 4:351-61

Rituximab (Mabthera°) et PR réfractairesEdwards, N Engl J Med, 2004, 350(25):2572-81

Essai Randomisé, n=161, 24 semaines, 4 groupes:

Methotrexate (n=40 dont 26 à 48 semaines)

1 abcès cornéen

Rituximab (n=40 dont 32 à 48 semaines)

1 arthrite septique

1 bronchopneumonie fatale

1 gastroentérite (48 S)

Rituximab+cyclophosphamide (n=41 dont 34 à 48 semaines)

1 arthrite septique associée à septicémie à staph

1 pneumonie à Pseudomonas aeruginosa (2 épisodes)

Rituximab+MTX (n=40 dont 38 à 48 semaines)

1 pyelonephrite (48 S)

Rituximab et cryoglobulinémie chez transplantés rénaux

Basse et al, Transplantation, 2005, 80(11):1560-64

7 patients TR (dont 5 hépatite C) avec cryoglobulinémie III (Ritux, 2 à 4 semaines à 375mg/m2)- Amélioration de la fonction rénale mais infections graves :

1) Femme-60A- Tacrolimus+corticoides- fasciite bactérienne (avant bras) 2 mois après la dernière perfusion Ritux- meningoencephalite à Cryptococcus neoformans 2 S plus tard - Décès

2) Homme 56A-HCV- Tacrolimus+corticoides+MMF - Infection Herpès simplex 2, 4 mois après la dernière perf Ritux- Evolution favorable

Réactivation de l’hépatite B (Fulminant hepatitis B virus reactivation with concomitant listeriosis after fludarabine and rituximab therapy: case report. Ann Hemato, 2001, 80(9):549-52)

Rituximab dans pathologies auto-immunes-Etudes CHU Toulouse (total de 37 dossiers analysés)

-2 cas de pneumocystose (dont un suivi de décès par choc septique)-1 cas d’infection respiratoire non précisé

Existence d’un « signal » sur la possibilité de survenue plus fréquente des infections graves lors d’utilisation dans les maladies auto-immunes et donc en association avec d’autres immunosuppresseurs

Profil d’EI du médicament selon le terrain

Nécessité de confirmer (ou infirmer?) le signal par un travail prospectif et exhaustif

Exemple médicament utilisé hors Exemple médicament utilisé hors référentiel: référentiel: bévacizumab (Avastin°)bévacizumab (Avastin°)

Anticorps monovlonal dirigé contre VEGFAnticorps monovlonal dirigé contre VEGF (facteur de (facteur de croissance endothélial vasculaire) croissance endothélial vasculaire) impliqué dans impliqué dans l’angiogenèse- Cancer colorectal métastasé en l’angiogenèse- Cancer colorectal métastasé en association 5FU+acide folinique +/- irinotécanassociation 5FU+acide folinique +/- irinotécanEI graves: HTA, Thrombose artérielle, hémorragie, EI graves: HTA, Thrombose artérielle, hémorragie, perforation digestive et retard à la cicatrisation, perforation digestive et retard à la cicatrisation, leucopénie sévèreleucopénie sévèreUtilisation hors AMM dans dégénérescence maculaire! Utilisation hors AMM dans dégénérescence maculaire! (néovascularization choroidale)(néovascularization choroidale)– 6 publications chez l’homme: soit essai non comparatif 6 publications chez l’homme: soit essai non comparatif

soit études rétrospectives sur de petites séries sur soit études rétrospectives sur de petites séries sur courte durée! courte durée! Pertinence des données?Pertinence des données?

– Bevacizumab: a new way of doing business? Eye, Bevacizumab: a new way of doing business? Eye, 2006, 20(9):985-72006, 20(9):985-7

Transférabilité?Transférabilité?::Du modèle conceptuel à la réalité Du modèle conceptuel à la réalité cliniquecliniqueDu modèle in vitro à la réalité cliniqueDu modèle in vitro à la réalité cliniqueEntre les différents protocoles utilisésEntre les différents protocoles utilisésEntre les essais cliniques et à la Entre les essais cliniques et à la réalité cliniqueréalité clinique……

Les anticorps monoclonaux Les anticorps monoclonaux

Immunoglobulines IV et Insuffisance Immunoglobulines IV et Insuffisance rénale: enquête PV 1999-2005rénale: enquête PV 1999-2005

Tégéline: 84 casTégéline: 84 cas• >65 ans: 75%>65 ans: 75%• Délai: 3 joursDélai: 3 jours• Epuration extra-rénale: 24 casEpuration extra-rénale: 24 cas• Décès: 5Décès: 5• Associations Mdcte (diurétique, IEC, sartans, Associations Mdcte (diurétique, IEC, sartans,

pdt contraste,…): 62 caspdt contraste,…): 62 cas• Facteurs de risque: diabète, HTA, fontion Facteurs de risque: diabète, HTA, fontion

rénale altéréerénale altérée

Sandoglobuline: 6 cas Sandoglobuline: 6 cas Endobuline et Octagam: pas de cas notifiéEndobuline et Octagam: pas de cas notifiéGammagard: 1 cas douteuxGammagard: 1 cas douteux

Immunoglobulines IV et Insuffisance Immunoglobulines IV et Insuffisance rénale: enquête PV 1999-2005rénale: enquête PV 1999-2005

Enquête préalable en 1999: mise en évidence des Enquête préalable en 1999: mise en évidence des facteurs de risque: âge, fonction rénale altérée, dose facteurs de risque: âge, fonction rénale altérée, dose totale administrée, HTA, IEC, diurétique- Cas décrits totale administrée, HTA, IEC, diurétique- Cas décrits avec Ig contenant la saccharoseavec Ig contenant la saccharose

Mise en garde des RCP en 1999:Mise en garde des RCP en 1999: « … « …chez les patients à chez les patients à risque, l’utilisation Ig IV ne contenant pas de risque, l’utilisation Ig IV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée »saccharose doit être envisagée »Pas de modification d’incidence depuis (estimation 8 Pas de modification d’incidence depuis (estimation 8 cas pour 1000 Kg de Tégéline)cas pour 1000 Kg de Tégéline)Bilan 2006: rôle de la saccharose et la pertinence des Bilan 2006: rôle de la saccharose et la pertinence des FR. L’existence d’au moins un FR (diabète, FR. L’existence d’au moins un FR (diabète, hypovolémie,>65 ans, mdcts néphrotoxiques) se hypovolémie,>65 ans, mdcts néphrotoxiques) se retouvent dans 97% des casretouvent dans 97% des cas

Information prescripteurs, et mise en garde sur les RCP Information prescripteurs, et mise en garde sur les RCP de toutes Igde toutes Ig

Divers

Bosentan (Tracleer*)Bosentan (Tracleer*) dans HAPP (antagoniste de dans HAPP (antagoniste de 2 sous-types des récepteurs à l'endothéline (ETa et 2 sous-types des récepteurs à l'endothéline (ETa et

ETb)ETb) qui diminuent les résistances vasculaires à la qui diminuent les résistances vasculaires à la fois systémiques et pulmonaires et augmentent ainsi fois systémiques et pulmonaires et augmentent ainsi le débit cardiaque sans modifier de façon le débit cardiaque sans modifier de façon significative la fréquence cardiaque)-significative la fréquence cardiaque)-

Rares cas de cirrhoses hépatiques et d'insuffisances Rares cas de cirrhoses hépatiques et d'insuffisances hépatiques survenant généralement au cours des 26 hépatiques survenant généralement au cours des 26 premières semaines d'utilisation, mais parfois plus premières semaines d'utilisation, mais parfois plus tardivement, chez des patients présentant de tardivement, chez des patients présentant de multiples facteurs associés de co-morbidités et multiples facteurs associés de co-morbidités et polymédicamentés- Nécessité de surveillance polymédicamentés- Nécessité de surveillance hépatiquehépatique

• Docetaxel (Taxotere°) et Pneumopathie interstitielle: 38 cas bien documentés dans la banque nationale de PV dont 18 décès (11 liés à l’EI)-Association amiodarone et facteurs de croissance

•Epoétine et érythroblastopénie (anémie non régénérative sévère, ne répondant plus à l’époétine, absence d’érythroblaste dans la moelle, sans atteinte des autres lignées avec anticorps antiérythropoiétine)

•1998: environ 250 cas (hors USA) avec époétine (Eprex°) en SC avec un pic en 2001-2002 chez les IR chroniques- Hypothèse d’un défaut de stabilité avec Eprex°

•11 cas rapportés avec époétine (Neorecormion°)

•6 cas avec époétine aux USA

•2 cas avec darbépoétine (Aranesp°)

Divers

Pour toute information sur le médicament

Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance

(Professeur JL MONTASTRUC)

Tél : 05 61 25 51 12

Courriel : crpv.toulouse@cict.fr

Site : www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr

Bulletin d’Informations de Pharmacologie : www.bip31.fr