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Pharmakogenetik und Antidepressive TherapiePharmakogenetik und Antidepressive Therapie
Symposium: Symposium: Personalisierte Therapie der DepressionZürich, 29. 1. 2009
Max-Planck Institute of Psychiatry
Elisabeth Binder
Familien und Zwillings StudienFamilien und Zwillings Studien
• Sehr wenige
• Trizyklika: Pare et al., 1962; Angst et al., 1961.
• MAO-Is: O‘Reilly et al., 1994
• SSRIs: Franchini et al., 1998 Serretti et al., 1998
Trotz fehlender Evidenz
Boom in Pharmakogenetik
1- Gen-Produkte beeinflussen Therapieansprechen
2- Sequenzierung der humanen Genoms
The Human Genome Project The Human Genome Project
3,000,000,000 Basen
46 Chromosomen (diploid)
25,000 Gene
1000 - > 100,000 bp/Gen
Single nucleotide polymorphism (SNP)CGTAA-T-CGTAACGTAA-C-CGTAA
Repeat Sequenzen (VNTR, STR, Microsattelites)
CGGT-CG-CG-CG-CG-CG-TTA
Deletion/Insertion/DuplikationATGGTTAATCCTATGGTGCCTAATCCTATGGTGCC-GCCTAATCCT
Copy number variation (CNV)
Beeinflussen Plasma Spiegel
Therapeutic drugmonitoring
Kandidaten-Systeme für PharmakogenetikKandidaten-Systeme für Pharmakogenetik
• Pharmakokinetik– Absorption– Distribution– Metabolismus z.B. CYP2D6 – Elimination– Blut Hirn Schranke z. B. drug
transporter
• Pharmakodynamik– Interaktion mit Ziel Molekülen
Gene und PharmakokinetikGene und Pharmakokinetik
Phase I:OxidationReductionHydrolysis
Phase II:ConjugationSulfatationMethylationAcetylation
Cytochrome P450 gene familyEpoxide hydrolasesFlavine-dependent mono-oxygenase 3Alcohol dehydrogenaseButyrylcholinesteraseDihydropyrimidine dehydrogenase
Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2)UDP glucuronosyl transferase 1A1Glutathione S-transferases (GST M1, T1, P1, Z1)Catechol O-methyltransferaseThiopurine S-methyltransferaseSulfotransferases (SULT 1A1, SULT 1A2)
AbsorptionBlood brain barrier
ABC drug transporter(p-glycoprotein = MDR1)
Kirchheiner et al., 2004
Vorschlag einer Antidepressiva Dosis Anpassung Vorschlag einer Antidepressiva Dosis Anpassung nach CYP2D6 Genotypnach CYP2D6 Genotyp
PM = 7% Europäer
TZATZA SSRI, SNRI etc…SSRI, SNRI etc…
• Pharmakokinetik– Absorption– Distribution– Metabolismus z.B. CYP450 – Elimination– Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter
• Pharmakodynamik– Interaktion mit Ziel Molekülen
Beeinflussen Plasma Spiegel
Therapeutic drugmonitoring
Kandidaten-Systeme für PharmakogenetikKandidaten-Systeme für Pharmakogenetik
Endothelialcells
Capillary
Brain(extracellular fluid)
tight junctions
Endocytosisaminoacids
glucose
P-Glycoprotein
passive diffusion
ATP
P-Glycoprotein - ABCB1 Gen
Brain/plasma concentrationratios following 11 day adm.
abcb1a
abcb1b
trimipramineamitryptilinecitalopramvenlafaxineparoxetine
fluoxetinemirtazapine
+ -
Uhr et al., 2004
Welche Antidepressive sind Substrate von P-glycoprotein ?Welche Antidepressive sind Substrate von P-glycoprotein ?
SNPs in ABCB1 und Therapie-AnsprechenSNPs in ABCB1 und Therapie-Ansprechen
Uhr et al., 2008, Neuron
rs2032583 C = 20% aller PatientenAber9.5% aller non-Remitter nach 4 Wochen45% aller Remitter nach 4 WochenOR = 7.7
rs2032583 rs2235015
Einfluss von SNPs nur wenn Substrat(z. B. Citalopram, Venlafaxin, Paroxetin)
Vermehrte Aktivität von ABCB1 = Weniger Antidepressivum im ZNS?
Genetik der PharmacokinetikGenetik der Pharmacokinetik
• Cyp450 – v.a. Cyp2D6, Cyp3A4, Cyp2C19… – starke Effekte bei TZA– Weniger bei SSRIs und SNRIs
• Flache Dosis-Wirkungskurve• Selbst bei Effekten auf Plasmaspiegel, wenig Effekte auf
Nebenwirkungen• Auch fragliche klinische Relevanz bei Medikamenten
Interaktionen– Therapeutic drug monitoring
• Transporter an Bluthirnschranke– Viel versprechend– Replikation– Prospektive Studien
• Pharmakokinetik– Absorption– Distribution– Metabolismus z.B. CYP450 – Elimination– Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter
• Pharmakodynamik– Interaktion mit Ziel Molekülen
Beeinflussen Plasma Spiegel
Therapeutic drugmonitoring
Kandidaten-Systeme für PharmakogenetikKandidaten-Systeme für Pharmakogenetik
Genetik der PharmakodynamikGenetik der Pharmakodynamik
• Pb: weit weniger Wissen über Wirkmechanismus als über Pharmakokinetik
• Bis jetzt Kandidaten-Gen orientiert– Monoaminerges System– Stress-Hormon System– Neurogenese– Etc…
Gene die Pharmakodynamik beeinflussenGene die Pharmakodynamik beeinflussen
Gen Symbol Gen NameStudien mit positiven
Assoziationen
Gesamt N fϋr positive
Assoziationen
Studien mit negativen Assoziationen
Gesamt N negative
Assoziationen
Gute Evidenz in N > 2000
FKBP5 FK506 binding protein 5MARS, LMU[1] STAR*D[2]
*German[3] N = 2445 Spanish [4]
Chinese [5] only rs1360780 N = 159
HTR2A 5-hydroxytryptamine
(serotonin) receptor 2A
STAR*D[6], MARS**, Muenster**,
Japanese[7, 8], Korean[9], US[10],
*German[11]*UK[12]
*Japanese[13]
N = 3119
Italian [14] *Japanese[15]*Taiwanese[16]
*Korean[17]
N = 839
GRIK4glutamate receptor KA1
precursor STAR*D [18] MARS** N = 2300
Mögliche Evidenz N < 2000
SLC6A4 serotonin transporter
(5HTTLPR)
16 Studies, Caucasian + Asian (metanalysis)[27]
Korean (ss better)[28] N = 1536
STAR*D[29, 30], US geriatric[31] N =2215
COMT catechol-O-
methyltransferase
Italian-Spanish[40], German[41] [42]*Japanese[43]
*US[44]*Italy[45]
*Chinese(males)[46]
N = 1228
HTR1A 5-hydroxytryptamine
(serotonin) receptor 1A
Chinese[16, 33], US[10], Canadian[34],
Italian[35], Japanese[36]
*Japanese[37] *German[38]
N = 1030 Arias et al. 2005 N = 130
Probleme in der Praxisrelevanz Probleme in der Praxisrelevanz bisheriger Studienbisheriger Studien
• Sehr unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Kollektiven– Signifikante aber kleine Effekte - keine Praxisrelevanz
• Effekt auf Wirkung oder Nebenwirkung?
• Ethnische Unterschiede
• Einfluss der Äthiopathogenese der Depression auf Pharmakogenetik
STAR*DSTAR*DSequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression
• N = 4000, davon 1953 mit DNA
• Level 1 = Citalopram – nur hier Pharmakogenetik
• Level 2 = Switch oder Augmentation mit Sertralin, Venlafaxin, Bupropion, oder Kognitive Verhaltens Therapie
• Level 3 =– i) Mirtazapin oder b) Nortriptylin– ii) Augmentation a) Lithium oder b) Schilddrüsenhormon
(T3).
• Level 4: Tranylcypromin oder Mirtazapin plus Venlafaxine
STAR*D vs. MARSSTAR*D vs. MARS
Demographic and clincal Characteristics
STAR*D1953 Outpatients
MARS 480 Inpatients
P-value 2 ort-test
N (%)
MaleFemaleCaucasian*Recurrent depressionAnxious depressionChronic depression#
Family history of depression**History of attempted suicide
1,043 (36.3)
1,833 (63.7)
2,180 (75.8) 2,019 (75.7)
1,530 (53.2) 720 (25.3) 1,585 (55.6) 515 (17.9)
212 (44.2)
268 (55.8) 480 (100%)
301 (62.7) 263 (54.8) 45 (9.4)
192 (40.0)
115 (23.8)
0.0320.115< 0.0010.1650.754< 0.001< 0.0010.013
Mean (SD)
Age (years)
Age at onset (years)
Number of previous episodesLength of current episode (month)
Length of illness (years)
HDRS (17-item) score at inclusion
40.8 (13.0)25.3 (14.4)
6.0 (11.4)
24.6 (51.7)
15.5 (13.2)
21.8 (5.2)
49.1 (14.0)
37.9 (15.4)
2.7 (5.5)
10.5 (17.8)
11.2 (12.0)
24.8 (6.3)
< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001
FKBP5 – unterschiedliche EffektstärkenFKBP5 – unterschiedliche Effektstärken
FKBP4
GR GR
FKBP5
HSP90
dynein
cortisol
GR GRHSP90
FKBP4
AAAAA
FKBP5
Ultrashortfeedback
0
5
10
15
20
25
30
35
admission week 1 week 2 week 3 week 4 week 5
HA
M-D
sco
re
CCCTTT
MARS STAR*D
FKBP5 in MARS und STAR*DFKBP5 in MARS und STAR*D
Bei welchem Subtyp von Patienten ist FKBP5 besonders aussagekrBei welchem Subtyp von Patienten ist FKBP5 besonders aussagekrääftig?ftig?
Binder et al., 2004Binder et al., 2004 Lekmann et al., 2008Lekmann et al., 2008
Serotonin Transporter – 5-HTTLPRSerotonin Transporter – 5-HTTLPRWirkung oder Nebenwirkung?Wirkung oder Nebenwirkung?
Lesch 1998
Meta-Analyse Serretti et al,. 2007 Total N=1435Meta-Analyse Serretti et al,. 2007 Total N=1435
•We observed a significant association of the s/s variant of 5-HTTLPR with remission rate (P<0.0001)
•OR = 2.37 (1.56-3.58)•Also response and response at 4 weeks significant•Asian and Caucasian (v.a. Europa)
Copyright restrictions may apply.
Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:783-792.
HTTLPR Genotype- and Allele-Based Associations for Tolerance, Response, and Remission Phenotypes in the STAR*D Study Sample
SS Remitter = 18% und SS non-Remitter = 18%
Copyright restrictions may apply.
Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:783-792.
HTTLPR Genotype- and Allele-Based Association for Adverse Effect Burden in the STAR*D Study Sample and the White Non-Hispanic Subgroup
SS wenig NW = 17% und SS viele NW = 24%
Schlechteres Ansprechen von SS wg. mehr NW?
5HTTLPR: Therapie Ansprechen oder Nebenwirkungen?
Murphy, G. M. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1163-1169.
Therapie Ansprechen Paroxetin
NW Paroxetin NW Mirtazapin
Ethnische Unterschiede im Therapie-AnsprechenEthnische Unterschiede im Therapie-Ansprechen
CRHR1 SNP (rs12942254) und Baseline und Exit QIDS ScoreCRHR1 SNP (rs12942254) und Baseline und Exit QIDS Score
White non-Hispanic
Baseline visit
AA
AC
CC
0
QID
S s
core
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Exit visit
Black non-Hispanic
0
QID
S s
core
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Baseline visit
Exit visit
AA
AC
CC
Hispanic
0
QID
S s
core
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Baseline visit
Exit visit
AA
AC
CC
Very similar recessive effect in Blacks and Hispanics, but not Whites (mean +- SE) Binder et al., in preparation
5HTR2A : Non-response Allel viel häufiger in Afro-AmerikanernFKBP5: Response Genotyp TT 10% in Europäern, 17% in Afro-Amerikanern5-HTTLPR: SS seltener in Afro-Amerikaners (9%) gg , etwa 20% bei Europäern
Verminderter monoaminerger Tonus
HyperaktivesStresshormon System
VerminderteNeurogenese
Genetisches Risiko Umwelt Faktoren
Depression
?
Dysfunktion in Kortico-limbischen
Kreisläufen
Gen x Umwelt InteraktionenGen x Umwelt Interaktionen
• Verschiedene Kombination von Gen- und Umweltfaktoren
• Unterschiedlicher Pathomechanismus
• Angepasste Therapiestrategien?
Gen x Umwelt InteraktionenGen x Umwelt Interaktionen
Unterschiedliche Therapieantwort auf PsychotherapieUnterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapieabhängig von frühkindlichem Traumaabhängig von frühkindlichem Trauma
Nemeroff et al., PNAS 2003
Biologisches Substrat für diesen Biologisches Substrat für diesen Unterschied?Unterschied?
Unterschiedliche Therapieantwort auf PsychotherapieUnterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapieabhängig von frühkindlichem Traumaabhängig von frühkindlichem Trauma
5-HTTLPR und Lebensereignisse5-HTTLPR und Lebensereignisse
• Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (New Zealand)• 847 individuals from 3-26 years examined in 2-3 year intervals
Caspi et al., Science 2003
Anzahl von Lebensereignissen Grad von Kindesmisshandlung
5-HTTLPR S und L – gleich häufig in Depression aber 5-HTTLPR S und L – gleich häufig in Depression aber unterschiedlicher Pathomechanismus?unterschiedlicher Pathomechanismus?
Uher Mol. Psychiatry 2008
S-Allel L-Allel
Verminderter5-HT Re-uptake
Serotonin
Ansprechen auf Psychotherapie Ansprechen aud SSRIs
Ausreichender Re-uptake
Serotonin
5-HTTLPR und Therapie Ansprechen5-HTTLPR und Therapie Ansprechen
• S-Allel – verminderter Serotonin Re-uptake
– Sensibel für Umwelteinflüsse• Negativ und positiv
– Besseres Ansprechen auf Psychotherapie
• L-Allel – Effizienter Serotonin Re-uptake
– Nicht sensibel für Umwelteinflüsse– Besseres Ansprechen auf SSRIs
Mögliche KombinationenMögliche Kombinationen
Kein Risiko Allel 5-HTTLPR S CRHR1 Risiko Beide Risiko AlleleGenetik
Umwelt Kein Missbrauch Missbrauch
Pathomechanismus
Behandlung
Korticale5-HT1A
Psychotherapie CRHR1 AntagonistenSSRIs
MonoaminMangel
CRH Überaktivität
Noch offene Probleme fNoch offene Probleme füür praktische Anwendung von r praktische Anwendung von PharmakogenetikPharmakogenetik
• Unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Studien– Wie klinisch relevant ist ein signifikanter genetischer Marker wirklich?
• Genetik Teil einer Reihe von Prädiktoren– Umwelt, Zeit haben Einfluss auf Therapie Ansprechen aber nicht auf
Genetik• Endokrine Messungen• Imaging….
• Welche genetische Variante?– Ein Gen, verschiedene Varianten assoziiert
• Suche nach kausalem Polymorphismus und besten genetischen Prädiktoren innerhalb eines Gens.
• Für welche Untergruppe von Patienten?– Genetische und biologische Heterogenität auch im Pathomechanismus der
Depression– Gene und Umwelt
• Ergebnisse von nicht Hypothesen-geleiteten Ansätzen (Genome-wide Associations)
– fehlen noch oder sind nicht klinisch relevant
MARS - The Munich Antidepressant Response Signature ProjectMARS - The Munich Antidepressant Response Signature Projectwww.mars-depression.de www.mars-depression.de
• Max-Planck Institut für Psychiatrie (München)– Prof Dr. Dr. Florian Holsboer
• Bezirkskrankenhaus Augsburg– Prof. Dr. Schmauss, Dr. Thomas Messer
• Klinikum Ingolstadt– Prof. Dr. Pollmächer, Dr. Heike Künzel
• Abteilung für Depressionsforschung, Schlafmedizin und Neurophysiologie- Universitäre Psychiatrische Kliniken UPK (Basel)
– Prof. Dr. Edith Holsboer-Trachsler
• Psychiatrische Universitäts-Poliklinik (Basel)– PD Dr. Martin Hatzinger
• St.Gallische Kantonale Psychiatrische Dienste Sektor Nord (St. Gallen)– PD Dr. Dr. Ulrich Michael Hemmeter
• Sanatorium Kilchberg Psychiatrische Privatklinik (Kilchberg)– Prof. Dr. Erich Seifritz