Ophthalmologe 2014 · 111:107–112DOI 10.1007/s00347-013-2931-xOnline publiziert: 15. Dezember 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

K. Bell · N. Pfeiffer · F.H. GrusAugenklinik, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz 

Pharmakokinetik am vorderen Augenabschnitt

Neben einer ausreichenden Resorp-tion, müssen auch die Verteilung, Metabolisierung und die Elimination berücksichtigt werden, um die Wirk-samkeit eines Arzneistoffes am Ziel-ort gewährleisten zu können. Die häufigste Applikationsart ophthal-mologischer Medikamente für den vorderen Augenabschnitt ist die topi-sche Gabe in Form von Augentropfen oder -salbe. Die Aufnahme des Arz-neistoffes in das System wird als Re-sorption bezeichnet und kann durch passive Diffusion, aber auch aktive Mechanismen erfolgen.

Tränenfilm und Tränenabflusswege

Der Tränenfilm hat einen durchschnitt-lichen pH-Wert von 7,53 und ist klassi-scherweise aus 3 verschiedenen Schichten aufgebaut, die unterschiedliche Eigen-schaften in Bezug auf ihre Polarität auf-weisen. Eine vermehrte Tränenproduk-tion nach Tropfengabe sowie eine schnel-le Elimination des Wirkstoffes durch den Ductus lacrimalis stellen limitierende Faktoren für die Verweildauer von Stof-fen an der Augenoberfläche dar. Kontro-vers wird das Geschlossenhalten der Li-der oder aber auch Abdrücken des Duc-tus lacrimalis diskutiert. Das Abdrücken des Ductus lacrimalis kann z. B. eine Ver-besserung der Wirkung von Pilocarpin 2%, Carbachol 1,5% oder aber auch Ti-molol maleate 0,25% bewirken [42], nicht jedoch die drucksenkende Wirkung von Prostaglandinen [22]. Die Okklusion des nasolakrimalen Ductus kann zu einer Re-duktion des Wirkstoffplasmaspiegels um bis zu ca. 60% führen und somit zu ge-ringeren systemischen Nebenwirkungen

z. B. von topisch applizierten β-Blockern [41].

Kornea

Das Epithel der Hornhaut besteht aus einer Basalmembran mit hochprismati-schen Basalzellen und mehreren Schich-ten daraus hervorgehender Flügel- und Schuppenzellen. Zwischen allen Zellen befinden sich starke interzelluläre Barrie-ren, sog. „tight junctions“, durch die eine parazelluläre Diffusion hydrophiler Subs-tanzen verhindert wird. Durch das lipo-phile Epithel können daher lediglich sehr kleine hydrophile Moleküle, wie z. B. Gly-zerin (MW 92, 0,6 nm; [11]) oder Manni-tol (MW 182; [17]), passieren, größere hy-drophile Moleküle hingegen nicht [17, 39]. Das hydrophile Stroma besteht vor allem aus Wasser, Kollagenfibrillen und Proteoglykanen. Die vorhandenen Fib-roblasten sind mit lockeren, durchlässi-geren „tight junctions“ verbunden. Trotz der hydrophilen Eigenschaften des Stro-mas werden eher nur stark lipophile Subs-trate dort aufgehalten [33]. Das Endothel besteht aus einer einfachen Schicht hexa-gonal geformter Zellen mit relativ durch-lässigen „tight junctions“ [19]. Wichtig für eine korneale Substanzaufnahme sind zunächst lipophile Eigenschaften, die eine schnelle Penetration des Epithels er-möglichen. Jedoch sollten die Substanzen auch hydrophile Eigenschaften besitzen, eine zu starke Lipophilität würde die Pe-netration durch das Stroma der Hornhaut verhindern. Ein Wert, der das Verhältnis Hydrophilität und Lipophilität aufzeigt, ist der Oktanol/Wasser-Verteilungskoef-fizient [K(OW)], der für jeden Stoff unter-schiedlich ist, z. B. scheint ein Log K(OW) von 2 bis 3 optimal zu sein für die kornea-

le Aufnahme z. B. von topischen Steroiden und β-Blockern [36].

Konjunktiva

Die konjunktivale Substanzaufnahme ist schlechter untersucht als die korneale. Die Bindehaut hat ein mehrschichtiges Epithel mit lockeren „tight junctions“ und ein stark vaskularisiertes Stroma. Die Ober-fläche der Bindehaut ist 17-fach größer als die der Kornea und besitzt daher eine grö-ßere Aufnahmefläche für Substanzen.

Größere hydrophile Medikamente (>5 kDa), welche die Kornea nicht pas-sieren können, können bis zu einer Grö-ße von ca. 20.000 Da durch die Konjunk-tiva und die Sklera aufgenommen werden [17], was durch Poren ermöglicht wird, die hydrophile Moleküle bis zu einer gewissen Masse und einem gewissen Radius passie-ren lassen [14], wobei eine Abhängigkeit zwischen Permeabilitätskoeffizient und Größe des Moleküls besteht. Weiterhin befinden sich in der Konjunktiva meh-rere Transportsysteme, wie z. B. ein Na- und Cl-abhängiger ATB0,+-Transpor-ter für Aminosäuren [15], die eine Rolle bei der Medikamentenaufnahme spielen könnten. Das stark vaskularisierte Stro-ma kann, durch Aufnahme der Substanz in die Blutbahn die weitere Diffusion der Substanzen minimieren.

Sklera

Die Sklera besteht aus der gefäßreichen Episklera, dem gefäßarmen, vor allem aus Kollagenfibrillen und Mukopolysacchari-den bestehenden Stroma und der innen liegenden Lamina fusca. Substanzen kön-nen entweder durch die freien Flächen zwischen den Kollagenfibrillen der Skle-

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Leitthema

ra oder aber auch durch die hydrophilen, gelähnlichen Mukopolysaccharide passie-ren. Daher ist die Sklera im Vergleich zur Kornea für bestimme Medikamente, wie z. B. verschiedene β-Blocker, durchlässi-ger [18].

Blut-Kammerwasser-Schranke

Die unzureichend untersuchte Blut-Kam-merwasser-Schranke besteht aus der epi-thelialen Barriere des nicht pigmentier-ten Ziliarkörperepithels und der endo-thelialen Barriere der Irisgefäße [30] und scheint besonders für hydrophile Sub-stanzen weitgehend undurchlässig zu sein. Bei okulären Entzündungen kommt es zu einer Auflockerung dieser Schranke, wodurch Medikamente leichter in das Au-ge eindringen können [28].

Verteilung topisch applizierter Medikamente

Korneale Aufnahme

Stoffe, die durch die Kornea diffundie-ren, gelangen direkt in die Vorderkam-mer [1], wobei die höchste Konzentration nach ca. 20–30 min erreicht wird. Es wird meist eine maximale Konzentration von ca. einem Hundertstel der applizierten Dosis nicht überschritten [40]. Die Me-dikamente gelangen dann zur Iris, wo sie in die Melanozyten aufgenommen wer-den können, die dann als Depot fungie-ren. Viele Studien können eine Wechsel-wirkung zwischen drucksenkenden Pros-taglandinanaloga und den Melanozyten der Iris nachweisen.

Konjunktival-sklerale Aufnahme

Medikamente, die über den konjunkti-val-skleralen Weg aufgenommen wer-den, gelangen zunächst in den uvealen Trakt und teilweise in den vorderen Be-reich des Glaskörpers, gelangen von dort in die hintere Augenkammer und folgend in die Vorderkammer [1]. Bei Zustand nach Operationen, z. B. Silikonölfüllung des Glaskörperraumes, können Verände-rungen der Verteilung und Konzentration auftreten [38].

Elimination

Aus dem Kammerwasser können Stoffe zum einen durch den Kammerwinkel in den Schlemm-Kanal (ca. 2,75 μl/min; [4]) und zum anderen über das Gefäßsystem der anterioren Uvea eliminiert werden, es bestehen aber auch andere metabolische Abbauwege. Zu diesen gehören verschie-dene Enzyme, wie z. B. das bekannte Cy-tochrom-P450-monooxygenase-System, die im Auge nachgewiesen werden kön-nen [7].

»  Die Halbwertszeiten für Medikamente in der Vorderkammer sind relativ kurz

Da das Endothel der Blutgefäße für lipo-phile Substanzen durchlässiger ist als für hydrophile, werden diese schneller elimi-niert. Die Halbwertszeiten für Medika-mente in der Vorderkammer sind relativ kurz und können zwischen 0,8 und 3 h va-riieren [33].

Bioverfügbarkeit

Auch die Bioverfügbarkeit (die prozen-tuale Konzentration des am Wirkort ange-kommenen und wirksamen Wirkstoffes) und die galenische Verfügbarkeit (Frei-setzung eines Medikamentes aus seiner Darreichungsform) spielen eine wesentli-che Rolle bei der Arzneimittelanwendung. Da im Durchschnitt ca. nur 1% der appli-zierten Medikamentenmenge in das Auge aufgenommen wird, gibt es viele Ansätze, um dieses zu verbessern.

Ansätze zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit

Verringerte Verdünnung

Durch topische Medikamentenapplika-tion kann es zu einer Reizung der Augen-oberfläche mit vermehrter Tränenpro-duktion kommen. Lösungen mit einem pH-Wert zwischen 6 und 9 werden nicht als unangenehm empfunden, jedoch stei-gern Tropfen, deren pH-Werte abwei-chen, die Tränenproduktion und führen zur Verdünnung der Substanz. Bei vielen Konservierungsstoffen liegt das Wirkopti-

mum in einem pH-Bereich, der als unan-genehm empfunden wird, wie etwa Chlo-robutanol (pH-Optimum <5,5).

Auflockern der Barrieren

Konservierungsstoffe führen neben ihrer antibakteriellen und stabilisierenden Funktion zusätzlich zur Auflockerung der Barrieren der Augenoberfläche, was eine verbesserte Penetration von Stoffen in das Auge bewirken kann. Häufig verwendete Konservierungsstoffe sind unter anderem die quartären Ammoniumverbindungen Benzalkoniumchlorid (BAK) oder Cetyl-pyridiniumchlorid mit ihren Derivaten, der Alkohol Chlorobutanol, die Queck-silberverbindung Thiomersal sowie der Chelatbildner Ethylendiamintetraacetat (EDTA).

BAK, einer der am häufigsten ver-wendeten Konservierungsstoffe in Au-gentropfen, z. B. in Timolol (mit Zu-satz von 0,01% BAK) oder Latanoprost (mit Zusatz von 0,02% BAK; [8]), hat einen hydrophilen und lipophilen An-teil, kann die Zellmembran durchdrin-gen und aufbrechen, die Zellpermeabi-lität verändern, mit Proteinen und Lipi-den interagieren und diese denaturieren oder durchbrechen [27]. Alkoholische Zusatzstoffe führen zu einer Desorgani-sation der Zellmembran, zu einer erhöh-ten Permeabilität und einem Verlust von zytoplasmatischem Inhalt; Quecksilber-verbindungen hemmen Enzyme durch Blockierung ihrer Sulfhydrylgruppe und können so die Zellatmung behindern. Diese Effekte, die zur antibakteriellen Wirkung führen, können zu morpholo-gischen oder metabolischen Änderungen oder entzündlichen Reaktionen bei kor-nealen und konjunktivalen Zellen füh-ren. Verschiedene Konservierungszu-sätze führen bei länger andauernder An-wendung zwar selten (seltener als etwa toxische Reaktionen; [3]), dann aber zu nicht zu unterschätzenden allergischen Reaktionen.

Weiche Kontaktlinsen können zusätz-lich eine erhöhte Konservierungsmittel-konzentration an der Augenoberfläche hervorrufen, da diese sich z. B. in den Wasch- und Desinfektionslösungen be-finden und in die Kontaktlinse aufgenom-men werden können [37].

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Leitthema

Zu den neueren, verträglicheren Kon-servierungsstoffen zählen das Poly-quad® (Polidroniumchlorid) oder Dy-med® (Polyaminopropyl-biguanide), die z. B. in Kontaktlinsenreinigungsflüssig-keiten verwendet werden und in experi-mentellen Versuchen eine geringere Toxi-zität aufwiesen [29]. Purite® ist ein Kon-servierungsstoff, der sich, sobald er aus der lichtundurchlässigen Verpackung ge-tropft wird, in Wasser und NaCl zersetzt, wodurch die Augen weniger gereizt wer-den [26], wobei dieser immer noch kon-servierungsmittelfreien Produkten unter-legen ist [34].

Konservierungsmittelfreie Präpara-te bewirken möglicherweise bei besserer Verträglichkeit eine geringere Aufnahme des Stoffes, daher muss die Wirkung des Stoffes jeweils neu überprüft werden [6].

Verlängerte Verweildauer an der Augenoberfläche

Salben

Salben sind halbfest, bestehen aus einer fettigen Grundlage und werden häufig zur Pflege bei Erosionen, zur Bekämpfung des trockenen Auges sowie bei Entzündungen verwendet. Sie können bis zu 4 h auf der Augenoberfläche verweilen [10], jedoch kann es zu einer Variabilität in der Do-sierung, sowie einer reduzierten Compli-ance durch lang anhaltendes (bis 3 h) ver-schwommenes Sehen kommen [16].

Suspensionen

Suspensionen sind Stoffgemische, be-stehend aus einer Flüssigkeit mit darin fein verteilten, meist wasserunlöslichen Feststoffen unter Zusatz eines geeigne-ten Dispergiermittels. Diese können sich im Fornix niederzuschlagen und so eine verlängerte Kontaktzeit erreichen. Je grö-ßer ein Partikel, desto leichter wird er im Fornix aufgefangen, wobei mit wachsen-der Partikelgröße die Reizung der Augen-oberfläche zunimmt. Hingegen zerfal-len Partikel mit kleinerem Umfang bes-ser und können so ihren Wirkstoff bes-ser abgeben. Die Verwendung von Sus-pensionen setzt eine höhere Compliance des Patienten voraus, da diese in der Regel vor Gebrauch geschüttelt werden müssen,

wie z. B. das Isopto-Max® (Alcon), eine oft verwendete Augentropfensuspension.

»  Die Verwendung von Suspensionen setzt eine höhere Compliance des Patienten voraus

Neue Konzepte für Suspensionen sind z. B. die Verwendung von Mikro- oder Nanopartikeln, die Polymerpartikel ent-halten oder aber auch mukoadhäsive Par-tikel sowie pH-abhängige Partikel [32]. Auch kolloidale Träger wie etwa Liposo-me oder Niosome werden verwendet, die durch ihre lipophilen als auch hydrophi-len Anteile die Möglichkeit haben, was-serunlösliche Medikamente einzuschlie-ßen und somit wasserlöslich zu machen. Durch die lipophilen Eigenschaften kann zusätzlich die Abgabe der Medikamente an die Kornea verbessert werden [21].

Lösungen

Lösungen sind homogene Gemische aus 2 oder mehreren Stoffen und einem Lö-sungsmittel. Oft müssen wasserunlösliche Stoffe in eine wässrige Lösung gebracht werden, was durch Zusatzstoffe erreicht werden kann.

Einer dieser Zusätze ist das Cyclodex-trin, z. B. in Kortikosteroid-haltigen oder auch Diclofenac-haltigen Augentropfen. Studien zeigen eine deutliche Verlänge-rung der Verweildauer auf der Augen-oberfläche sowie erhöhte Konzentratio-nen im Auge [24].

Hydrogele

Hydrogele sind wasserunlösliche Polyme-re, die hydrophile Komponenten enthal-ten, die in wässrigen Medien aufquellen, ohne jedoch ihren stofflichen Zusammen-halt zu verlieren. So soll die Viskosität ge-steigert sowie eine verlängerte Kontaktzeit mit der Augenoberfläche erreichen wer-den. Es gibt präformierte Hydrogele sowie solche, die sich erst in situ zu einem Gel formieren. Hydrogele werden vor allem in Tränenersatzmitteln, aber auch in der Me-dikamententherapie am Auge verwendet.

Präformierte Hydrogele können ver-schiedene Polymere wie etwa Polyvinylal-kohol (PVA), Polyacrylamid oder Hydro-

Zusammenfassung · Abstract

Ophthalmologe 2014 · 111:107–112DOI 10.1007/s00347-013-2931-x© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

K. Bell · N. Pfeiffer · F.H. GrusPharmakokinetik am vorderen Augenabschnitt

ZusammenfassungDie Pharmakokinetik des vorderen Augen-abschnittes umfasst die Applikation, Resorp-tion, Bioverfügbarkeit, Metabolisierung und auch die Elimination vor allem topisch ap-plizierter Medikamente. Dabei muss neben der Überwindung der natürlichen Barrieren in Form von Tränenfilm, Kornea, Konjunkti-va und Sklera auch auf die korrekte Applika-tionstechnik geachtet werden. Es gibt ver-schiedene, meist noch sich in der experimen-tellen Phase befindliche Ansätze, um eine längere Verweildauer des Medikamentes an der Augenoberfläche zu gewährleisten und eine einfachere Applikation zu erreichen. Weiterhin gibt es viele Bestrebungen, neue-re Konservierungsmittel zu verwenden, mit dem Ziel, weniger toxische Nebenwirkungen zu erzeugen.

SchlüsselwörterMedikament · Resorption · Applikation · Bioverfügbarkeit · Konservierungsmittel

Pharmacokinetics of the anterior eye

AbstractThe pharmacokinetics of the anterior eye comprises the application, resorption, bio-availability, metabolization and elimination of topically administered drugs. In addition to the necessity of the penetration of the sub-stance through the naturally occurring barri-ers of the eye in the form of the tear film, cor-nea, conjunctiva and sclera, the correct tech-nique for administration is necessary for an optimal effect of the drug. Several new ap-plication devices have been described in the literature but most are still in an experimen-tal phase. The main aims are to increase drug exposure time to the anterior surface of the eye and decrease problems in administration. Furthermore, new preservative agents are in use in order to produce less toxic side effects.

KeywordsMedication · Resorption · Administration · Bioavailability · Preservative agents

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xypropylmethylcellulose enthalten. Durch ihre Form ist die akkurate und reprodu-zierbare Applikationsweise erschwert so-wie auch ein Compliance-minderndes verschwommenes Sehen zu verzeichnen. Studien zeigen eine bis zu 3-fach erhöh-te Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer wässrigen Lösung von z. B. Pilocarpin [31].

In-situ-Hydrogele werden als flüssiger Tropfen gegeben und verwandeln sich im Auge durch verschiedene physikalisch-chemische Prozesse wie etwa Tempera-turänderung, pH-Wert oder durch Ionen- induktion zu einem viskösen Gel.

Hydrogele, die bei Zimmertempera-tur flüssig sind und durch den Kontakt mit der Augenoberfläche gelieren, sind Poloxamers (Pluronic®), Zellulosederi-vate sowie Zyloglucan. Hydrogele, die pH-abhängig sind, z. B. Zellulose Ace-tat Phthalat Latex (CAP-Latex), sind bei einem pH-Wert von 4,2 flüssig und gelie-ren, sobald sie in das Auge getropft wer-den [5]. Einzeln verwendet, muss von dem jeweiligen Hydrogel eine hohe Kon-zentration verwendet werden, z. B. müs-sen in einem Augentropfen 25% Pluro-nic® oder aber 30% CAP-Latex vorhan-den sein, um eine Formänderung bei Ins-tillation in das Auge zu erreichen. Kom-biniert man jedoch diese beiden Stoffe, können die Konzentrationen des jewei-ligen Hydrogels auf z. B. 0,3% CAP-La-tex und 14% Pluronic® reduziert und so-mit auch mögliche unerwünschte Wir-kungen wie etwa die Reizung des Auges durch den niedrigen pH-Wert des CAP-Latex [20] vermieden werden. Ein häu-fig verwendetes Hydrogel ist das Poly-saccharid Gellan Gum (Gelrite®), das in elektrolytfreiem Wasser hergestellt wird, sobald es jedoch in Berührung mit Elek-trolyten tritt, geliert. Gelrite® bewirkt eine auch im Vergleich zu anderen Hydroge-len verlängerte Kontaktzeit mit der Kor-nea [23] und wird z. B. in verschiedenen Präparaten der Glaukomtherapie ver-wendet z. B. als Kombination mit einem β-Blocker (Timoptic®), wobei eine gerin-gere Dosis gleiche drucksenkende Wir-kungen zeigte wie die herkömmlichen Präparate [35].

Depotpräparate

Die topische Medikamentenapplikation bewirkt einen pulsatilen und weniger einen kontinuierlichen Arzneimittelspie-gel. Depotpräparate sollen dies verbessern bei gleichzeitig geringerer Dosierung und dadurch reduzierten Nebenwirkungen. Es gibt biologisch abbaubare und biologisch nicht abbaubare Depots, wobei viele sich noch in einem sehr experimentellen Sta-dium befinden und noch nicht im klini-schen Alltag angekommen sind. Ein Bei-spiel für biologisch nicht abbaubare De-pots sind Kontaktlinsen, die durch speziel-le Materialien (Poly-hydroxyethyl-meth- acrylate und Polyvinylpyrrolidone) so-wohl Medikamententräger sein können wie auch Fehlsichtigkeiten ausgleichen können. Sie werden vor Gebrauch in einer Medikamentenlösung getränkt, oder aber das Medikament wird in die Linse instil-liert. Da es trotzdem zu einer ungleichmä-ßigen Medikamentenabgabe kommt [9], gibt es die Möglichkeit, durch die Instil-lation von mit medikamententragenden Nanopartikeln eine gleichmäßigere Ab-gabe des Stoffes über einen längeren Zeit-raum zu erreichen [12].

Abbaubare Depots bestehen aus poly-meren Bestandteilen, die sich im Lau-fe der Medikamentenabgabe auflösen. Es gibt verschiedene, sich in der experimen-tellen Phase befindliche Systeme, wie et-wa Soluble Ophthalmic Drug Inserts, die in den oberen Fornix gegeben werden und sich innerhalb 1 h unter Arzneimittelabga-be auflösen. So konnte z. B. ein Insert ent-wickelt werden, das über 10 h eine Dexa-methason- und Gentamicin-Abgabe ge-währleist [2], sowie auch Ciprofloxacin-getränkte Inserts [25]. Es gibt auch bio-logisch abbaubare Inserts, die eine länge-re Verweildauer im Auge haben und z. B. über mindestens 48 h eine gleichmäßi-ge Gentamicin-Abgabe vorweisen kön-nen [13].

Insgesamt werden viele Bestrebun-gen unternommen, um die Applikation und Bioverfügbarkeit von Medikamen-ten für den vorderen Augenabschnitt bes-ser und effektiver zu gestalten. Derzeit be-finden sich viele der neuen Ansätze noch in einem experimentellen Stadium. Die-ser Beitrag soll auch für die Möglichkeiten sensibilisieren, die sich in diesem Bereich

ergeben, und geht aufgrund der Vielfalt der Möglichkeiten auf einzelne Neue-rungen ein, erhebt somit also keinen An-spruch auf Vollständigkeit der Nennung aller neuen Medikamentenapplikations-wege.

Fazit für die Praxis

FEine gute Schulung des Patienten bei der Medikamentenapplikation ist notwendig. Dabei sollte auf Technik und Optimierung der Verweildauer des Tropfens an der Augenoberfläche geachtet werden.

FEs sollte eine gute Einweisung des Pa-tienten zur Lagerung des Präparates erfolgen.

FToxische Reaktionen sind bei der län-geren Verwendung von Augentrop-fen mit Konservierungsmittelzusät-zen häufiger als allergische Reaktio-nen.

Korrespondenzadresse

Dr. K. BellAugenklinik, Universitäts-medizin der Johannes Guten-berg Universität MainzLangenbeckstr. 1, 55131 Mainzkatharina.bell@ unimedizin-mainz.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  K. Bell, N. Pfeiffer und F.H. Grus geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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112 |  Der Ophthalmologe 2 · 2014

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