Pharmakologische Grundlagen der Kursübersicht Therapie des ... · 2 Gastritiden Chronische Gastritis Akute Gastritis Ulkus-krankheit Gastritiden – Pathophysiologie (I) • Gastritis

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Pharmakologische Grundlagen der Pharmakologische Grundlagen der

Therapie des UlkusTherapie des UlkusSommersemester 2007Sommersemester 2007

Dr. Gunter EckertDr. Gunter Eckert

KursKursüübersichtbersicht

PathophysiologiePathophysiologie & pharmakologische Grundlagen der Therapie von & pharmakologische Grundlagen der Therapie von Erkrankungen des GIT Erkrankungen des GIT -- UlkusUlkus

•• EntzEntzüündliche Erkrankungenndliche Erkrankungen

Gastritiden (Gastritiden ( akute Gastritisakute Gastritis, , chronische Gastritischronische Gastritis) )

UlkuskrankheitUlkuskrankheit

Mechanismus der Säuresekretion(nach Koelz et al., 1990)

Fundus

Antrum

Pylorus

Ösophagus

Duodenum

Parietal-Zelle

Dehnungsreize

Nahrungsreize

pH-Wert

Pepsinogen

Pepsin

K+

H+

H+

H+/K+-ATPase

Nervus vagus:Sehen, Riechen, Schmecken

Histamin

Gastrin

Acetylcholin

~ 89 ~

GIP glucose dependent insulinotrophic peptideSIH SomastotatinCGRP calcitonin gene-related peptideGRP gastrin releasing peptideCCK Cholecystekinin

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GastritidenGastritiden

Chronische Chronische GastritisGastritis

Akute Akute GastritisGastritis

UlkusUlkus--krankheitkrankheit

Gastritiden Gastritiden –– PathophysiologiePathophysiologie (I)(I)

•• GastritisGastritis = Entz= Entzüündung der Magenschleimhaut; bedingt durchndung der Magenschleimhaut; bedingt durchZusammenbruch der Schleimhautbarriere; gekennzeichnet Zusammenbruch der Schleimhautbarriere; gekennzeichnet durch organische Schdurch organische Schääden der Magenschleimhautden der Magenschleimhaut(( SelbstverdauungSelbstverdauung) )

Gastritiden Gastritiden –– PathophysiologiePathophysiologie (I)(I) Akute Gastritis Akute Gastritis –– PathophysiologiePathophysiologie

• die akute Form der Gastritis entsteht häufig durch Einwirkung von schleimhautschädigenden Substanzen; Schleimhautdefektereichen nicht tiefer als die Muscularis mucosae;

• Ursachen:AlkoholAlkoholStressStressNahrungsmittelvergiftungenNahrungsmittelvergiftungenParasiten, PilzeParasiten, PilzeBakterien (Bakterien (HelicobacterHelicobacter pyloripylori) ) NichtNicht--steroidalesteroidale AntirheumatikaAntirheumatika, , SalizylateSalizylate, , CorticosteroideCorticosteroide

• nach Beseitigung der auslösenden Grunderkrankung heilt dieakute Gastritis in der Regel ohne bleibende Schäden aus

• bei Bedarf Gabe von Antazida oder H2-Rezeptor-Antagonisten

Chronische Gastritis Chronische Gastritis –– PathophysiologiePathophysiologie

• die chronische Form der Gastritis weist meist keine klinischen Symptome auf; z.T. Völlegefühl, Blähungen, Durchfall

• Einteilung:TypTyp--AA--Gastritis (3Gastritis (3--6%): autoimmunologische Genese (6%): autoimmunologische Genese (AKsAKsgegen Belegzellen u./o. gegen Belegzellen u./o. IntrinsicIntrinsic factorfactor perniziperniziööse Anse Anäämiemie))TypTyp--BB--Gastritis (80Gastritis (80--90%): bakteriell verursacht90%): bakteriell verursacht(( HelicobacterHelicobacter pyloripylori))TypTyp--CC--Gastritis (10%): chemisch toxisch verursachtGastritis (10%): chemisch toxisch verursacht(( NSAI..., NSAI..., GallenrefluxGallenreflux))

• von größter Bedeutung sind die Helicobacter pylori Infektionen !

Ulkuskrankheit Ulkuskrankheit –– PathophysiologiePathophysiologie

• Ulcus = Geschwür; umschriebene Schleimhautdefekt, der im Gegensatz zur Erosion über die Muscular mucosae hinaus in tiefere Wandschichten reicht

• meist im Bereich des Magens oder Duodenums• Ulcus ventriculi: ∼60-80% durch Helicobacter pylori bedingt• Ulcus duodeni: ∼90% durch Helicobacter pylori bedingt• Helicobacter pylori: gram-negatives, spiralförmiges Stäbchen

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Ulk

uskr

ankh

eit

Ulk

uskr

ankh

eit ––

Pa t

hop h

ysio

logi

eP

a tho

p hys

iolo

gie

(V)

(V)

HelicobacterHelicobacterpyloripylori

MacrophagesMacrophages &&NeutrophilsNeutrophils EpithelialEpithelial cellscells

InflammationInflammation

InflammationInflammation

ProteinsProteinsAmmoniaAmmonia

CarbonCarbondioxidedioxide

UreaUrea

UreaseUrease

HClHClMucusMucus

ULCERULCERFORMATIONFORMATION

•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, z.B. . keine Rolle bei Ulkus, z.B. HydrotalcitHydrotalcitAntacidaAntacida

•• Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch NSAIDsNSAIDs, z.B. , z.B. MisoprostolMisoprostol

ProstaglandinProstaglandin--DerivateDerivate

•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugend, z.B. berzeugend, z.B. ProglumidProglumid

CCKCCK22--RezeptorRezeptor--AntagonistAntagonist

•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, Schleimhautschutz. keine Rolle bei Ulkus, SchleimhautschutzSucralfatSucralfat

•• obsolet, z.B. obsolet, z.B. PirenzepinPirenzepinMM11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten

•• Mittel der 2Mittel der 2tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. RanitidinRanitidinHH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten

•• Mittel der 1Mittel der 1tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. OmeprazolOmeprazolProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer

THERAPEUTIKUMTHERAPEUTIKUM

UlcuskrankheitUlcuskrankheit –– Pharmakotherapie (I)Pharmakotherapie (I)

Senkung der SSenkung der Sääurekonzentrationurekonzentration ProtektivaProtektiva

•• ClarithromycinClarithromycin•• AmoxicillinAmoxicillin•• MetronidazolMetronidazol•• TetracyclinTetracyclin•• BismutsalzeBismutsalze

AntibiotikaAntibiotika



UlcuskrankheitUlcuskrankheit –– Pharmakotherapie (II)Pharmakotherapie (II)

HelicobacterHelicobacter pyloripylori-- ERADIKATIONERADIKATION











UlcuskrankheitUlcuskrankheit –– PharmakotherapiePharmakotherapie


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Referat !!!

•• BenzimidazolderivateBenzimidazolderivate ((OmeprazolOmeprazol, , LansoprazolLansoprazol,,PantoprazolPantoprazol, , RabeprazolRabeprazol, , EsomeprazolEsomeprazol [S[S--EnantiomerEnantiomer von von OmeprazolOmeprazol])])

ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer(Inhibitoren der (Inhibitoren der HH++/K/K++--ATPaseATPase))


InsideInside

OutsideOutside

MembraneMembrane

ATPATPßß

Target Target CysteinesCysteines forfor PPIsPPIs

HH++/K/K++--ATPaseATPase


HH++/K/K++--

ATPATP

asease pH-Abhängigkeit der Wirkung von Omeprazol auf die H+/K+-ATPase

Omeprazol (0.5 µmol/kg)Cimetidin (4 µmol/kg)

Placebo

Histamin-stim. HCl Sekretion

Modell: Hund mit gastrischer Fistel Modell: Hund

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Modell: Hund mit gastrischer Fistel

Omeprazol i.v. (fast)

Omeprazol i.v. (slow)

Modell: Patienten

Omeprazol für 7 Tage

Vorher

10 mg

20 mg

30 mg

1 min.

5 min.

CAVE: T1/2(h)= 0.6-1

16 h

•• PharmakokinetikPharmakokinetik::ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer(Inhibitoren der (Inhibitoren der HH++/K/K++--ATPaseATPase))


2040302020Standard-dosis (mg)

30-3571-8014-238077-80Renale

Elimination (%)

95-989897-999595Protein-bindung (%)

1.0-2.00.9-1.90.9-1.60.85-1.250.6-1T1/2 (h)

5257-10080-9150 89

(bei wiederholter Applikation)

35 65(bei wiederholter

Applikation)

Bioverfügbar-keit (%)

RabeprazolPantoprazolLansoprazolEsomeprazolOmeprazol

UlcuskrankheitUlcuskrankheit –– PharmakotherapiePharmakotherapieUlcuskrankheitUlcuskrankheit –– PharmakotherapiePharmakotherapie

•• PharmakokinetikPharmakokinetik::MetabolisierungMetabolisierung: Oxidation durch : Oxidation durch MonooxigenasenMonooxigenasenin Leber und Konjugation mit Schwefel u./o. in Leber und Konjugation mit Schwefel u./o. GlucuronsGlucuronsääureure; ; renalerenale AusscheidungAusscheidung

•• Nebenwirkungen (Nebenwirkungen (UAWsUAWs) & Wechselwirkungen) & Wechselwirkungen::OmeprazolOmeprazol: senkt : senkt ClearanceClearance von von DiazepamDiazepam um bisum biszu 50% (zu 50% ( KompetitionKompetition am am CytochromCytochromCYP2Cmeph); Entstehung von Tumoren im CYP2Cmeph); Entstehung von Tumoren im Rattenversuch (Rattenversuch ( gesteigerte gesteigerte GastrinsekretionGastrinsekretion); ); Anwendung: nicht lAnwendung: nicht läänger als 8 Wochennger als 8 Wochen

ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer(Inhibitoren der (Inhibitoren der HH++/K/K++--ATPaseATPase))



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•• Hemmung der histaminvermittelten Hemmung der histaminvermittelten HClHCl--ProduktionProduktiondes Magens (des Magens (insb. im Magenfundusinsb. im Magenfundus))

•• WirkmechanismusWirkmechanismus::

HH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten


H2 -Rezeptor

Parietalzelle(=Belegzelle)

LUMENLUMEN

Modell: Ratte

Modell: Hund

Modell: Probanden (gesund)

Zirkadiane Säuresekretion !•• PharmakokinetikPharmakokinetik::HH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten


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•• Nebenwirkungen (Nebenwirkungen (UAWsUAWs) & Wechselwirkungen) & Wechselwirkungen::Gefahr der Entstehung von TumorenGefahr der Entstehung von TumorenMMüüdigkeit, Antriebsarmut, Unruhe, Halluzinationendigkeit, Antriebsarmut, Unruhe, Halluzinationenantiandrogeneantiandrogene Wirkung (Wirkung (CimetidinCimetidin))KonzentrationserhKonzentrationserhööhung der hung der TransaminasenTransaminasen in in LeberLebercholestatischecholestatische ReaktionReaktionAnstieg der Anstieg der KreatininkonzentrationKreatininkonzentration im Plasmaim PlasmaNeutropenieNeutropenie, , ThrombocytopenieThrombocytopenieÜÜberempfindlichkeitsreaktionen (Schock, berempfindlichkeitsreaktionen (Schock, ÖÖdem,...)dem,...)Besiedelung des Magens mit MO (Besiedelung des Magens mit MO ( Nitrit u. NitroNitrit u. Nitro--saminbildungsaminbildung))CimetidinCimetidin: bindet an : bindet an CytochromCytochrom PP450450: Abbau von : Abbau von Arzneistoffen behindertArzneistoffen behindert

HH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten














•• GastrinGastrin-- bzw. bzw. CholezystokininCholezystokinin--AntagonistAntagonist•• sekretorischesekretorische WirkungWirkung: Hemmung der : Hemmung der gastringastrin--vermittelten Sekretion von Svermittelten Sekretion von Sääure und Pepsinure und Pepsin

•• spasmolytischespasmolytische WirkungWirkung•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugendberzeugend•• DOSIERUNGDOSIERUNG: 3: 3--4 x 400 mg / Tag4 x 400 mg / Tag

ProglumidProglumid














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•• PirenzepinPirenzepin•• WirkmechanismusWirkmechanismus::

Hemmung der Hemmung der HClHCl--SekretionSekretionBei der erforderlichen Dosis (bis 150 mg) werden Bei der erforderlichen Dosis (bis 150 mg) werden

auch Mauch M22-- und Mund M33--Rezeptoren blockiert > viele Rezeptoren blockiert > viele UAWsUAWs

•• Nebenwirkungen (Nebenwirkungen (UAWsUAWs) & Wechselwirkungen:) & Wechselwirkungen:Mundtrockenheit, Mundtrockenheit, TachykardieTachykardie, , AkkomodationsAkkomodations--

ststöörungenrungen u. a. u. a. daher heute obsoletdaher heute obsolet

MM11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten














Referat !!!

•• Substanzen zur SSubstanzen zur Sääureneutralisation / ureneutralisation / --bindungbindung•• Einzeldosis: sollte 50 mmol Einzeldosis: sollte 50 mmol HClHCl neutralisieren neutralisieren (= Menge, die in 1 h (= Menge, die in 1 h gelbildetgelbildet wird), um wird), um pHpH effektiveffektivzu senkenzu senken

•• GallensGallensääurebindung ?; Stimulation der PGurebindung ?; Stimulation der PG--BildungBildung/ / --Freisetzung ?Freisetzung ?

•• MgMg2+2+--haltige haltige AntazidaAntazida: z.B. : z.B. Mg(OH)Mg(OH)22

reagiert im Magen mit reagiert im Magen mit HClHCl zu MgClzu MgCl22im Dim Düünndarm Bildung von Mgnndarm Bildung von Mg--Phosphaten und Phosphaten und ––Carbonaten; etwa 10%ige ResorptionCarbonaten; etwa 10%ige ResorptionMgMg2+2+ wirkt wirkt laxierendlaxierend (( osmotischer Effekt; CCKosmotischer Effekt; CCK--Freisetzung Freisetzung Peristaltik Peristaltik ↑↑))))CAVECAVE: : MgMg2+2+ ist in hohen Konzentrationen toxisch ist in hohen Konzentrationen toxisch (( HypermagnesHypermagnesäämiemie bei Niereninsuffizienz)bei Niereninsuffizienz)

AntazidaAntazida


•• AlAl3+3+--haltige haltige AntazidaAntazida: z.B. : z.B. Al(OH)Al(OH)33

reagiert mit reagiert mit HClHCl zu AlClzu AlCl33im Dim Düünndarm Bildung unlnndarm Bildung unlööslicher Alslicher Al--Phosphate Phosphate wird nur zu etwa 1% resorbiertwird nur zu etwa 1% resorbiertAlAl3+3+ wirkt wirkt obstipierendobstipierend (( Bindung von GSBindung von GS))CAVECAVE: Gefahr der : Gefahr der AluminiumAluminium--EnzephalopathieEnzephalopathie ininDialysepatienten; normale Patienten Dialysepatienten; normale Patienten Gefahr der Gefahr der POPO44

33——DepletionDepletion (( HyperparathyreodismusHyperparathyreodismus + + OsteomalazieOsteomalazie) ) Anwendung max. 6Anwendung max. 6--8 Wochen8 Wochen

•• CaCa2+2+--haltige haltige AntazidaAntazida: z.B. : z.B. CaCOCaCO33

reagiert mit Protonen zu Hreagiert mit Protonen zu H22COCO33 (( Gasbildung !)Gasbildung !)im Dim Düünndarm Bildung schwerlnndarm Bildung schwerlööslicher Phosphate slicher Phosphate und Carbonateund CarbonateCAVECAVE: Gefahr der : Gefahr der HyperkalzHyperkalzäämiemie

AntazidaAntazida


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Ulkus durch Ulkus durch NSAIDsNSAIDs•Risikofaktoren

•Prophylaxe > Protonenpumpenhemmer & Misoprostol

•NSAIDS und H. pyroliUnabhängige Risikofaktoren, aber ulcerogeneWirkung addiert sich >> vor NSAIDs Langzeitbe-handlung (z.B. rheumatoide Arthritis) Test auf HP

•• MisoprostolMisoprostol ((ProstaglandinProstaglandin EE22--Analogon)Analogon)•• WirkmechanismusWirkmechanismus::((äähnlich Hhnlich H22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten))Hemmung der Hemmung der HClHCl--SekretionSekretionStimulation der Stimulation der BicarbonatBicarbonat-- und Schleimsekretionund SchleimsekretionSteigerung der DurchblutungSteigerung der Durchblutung

•• PharmakokinetikPharmakokinetik::Anreicherung in der Darmwand; Resorption 1Anreicherung in der Darmwand; Resorption 1--5%5%TTHH= 20= 20--40 Minuten; 40 Minuten; MetaboliteMetabolite TTHH= 1.5 h= 1.5 hAusscheidung: Ausscheidung: renalrenal (70%); (70%); intestinaleintestinale (15%)(15%)

•• Nebenwirkungen (Nebenwirkungen (UAWsUAWs) & Wechselwirkungen:) & Wechselwirkungen:DiarrhDiarrhööen, en, ÜÜbelkeit, Kopfschmerzenbelkeit, Kopfschmerzenkann Nebenwirkungen kann Nebenwirkungen nichtnicht--steroidalersteroidaler AntiAnti--phlogistikaphlogistika verhindernverhindern















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SucralfatSucralfat


Ulc

uskr

ankh

eit

Ulc

uskr

ankh

eit ––

Phar

mak

othe

rapi

e (I)

Phar

mak

othe

rapi

e (I)

•• Absorption von Absorption von Pepsin & GSPepsin & GS

•• schmerzlinderndschmerzlindernd

•• Freisetzung von Freisetzung von PGsPGs ↑↑

•• ClarithromycinClarithromycin•• AmoxicillinAmoxicillin•• MetronidazolMetronidazol•• TetracyclinTetracyclin•• BismutsalzeBismutsalze






Mit seinen starken Flagellen kann sich H. Pylori – hier künstlicheingefärbt – im Magenschleim fortbewegen und dabei Stellen

aufsuchen, an denen das angenehmste Milieu für den Erreger herrscht.

Medizin-Nobelpreis, 2005: die beiden Australier Barry Marschall (rechts )und J. Robin Warren brachten das Dogma zu Fall, wonach Bakterien in derlebensfeindlichen Magensäure nicht überleben können. Dabei hattendeutsche Wissenschaftler im 19. Jahrhundert Helicobacter pylory bereits imMikroskop beobachtet – eine Erkenntnis, die in Vergessenheit geraten ist.

HelicobacterHelicobacter pyloripylori -- ERADIKATIONERADIKATION

Ulc

uskr

ankh

eit

Ulc

uskr

ankh

eit ––

Phar

mak

othe

rapi

e (II

)Ph

arm

akot

hera

pie

(II)

•• ClarithromycinClarithromycin = Makrolid, verhindert Weiter= Makrolid, verhindert Weiter--rrüücken des cken des RibosomsRibosoms auf auf mRNAmRNA

•• AmoxicillinAmoxicillin•• MetronidazolMetronidazol•• TetracyclinTetracyclin•• BismutsalzeBismutsalze





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•• ClarithromycinClarithromycin•• AmoxicillinAmoxicillin = = PenecillinPenecillin GG--Derivat; Hemmstoff derDerivat; Hemmstoff der

BakterienzellwandsayntheseBakterienzellwandsaynthese•• MetronidazolMetronidazol•• TetracyclinTetracyclin•• BismutsalzeBismutsalze





•• ClarithromycinClarithromycin•• AmoxicillinAmoxicillin•• MetronidazolMetronidazol; Sch; Schäädigt Bakterien DNAdigt Bakterien DNA•• TetracyclinTetracyclin•• BismutsalzeBismutsalze





•• ClarithromycinClarithromycin•• AmoxicillinAmoxicillin•• MetronidazolMetronidazol•• TetracyclinTetracyclin; Hemmung der ; Hemmung der tRNAtRNA--AnlagerungAnlagerung•• BismutsalzeBismutsalze





•• ClarithromycinClarithromycin•• AmoxicillinAmoxicillin•• MetronidazolMetronidazol•• TetracyclinTetracyclin•• BismutsalzeBismutsalze, antibakteriell aber auch , antibakteriell aber auch prostaglandinvermittelteprostaglandinvermittelte, , cytoprotektivecytoprotektive Wirkung; Wirkung; Monotherapie unwirksamMonotherapie unwirksam





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