37
06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main [email protected] Pharmazeutische Biologie SS2011 Dienstag, 14. Juni 2011

Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

  • Upload
    others

  • View
    3

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

06/14/11

Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie

BiozentrumMax-von Laue-Str. 9

60438 Frankfurt am [email protected]

Pharmazeutische Biologie SS2011

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 2: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

2

Biologicals

• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien

Klassen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 3: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Zytokine

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 4: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Interleukin-2: Masterregulator des Immunsystems

Interleukin-2

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 5: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Aldesleukin: Proleukin®

Indikation: Zur Behandlung des metastasierenden Nierenkarzinoms.In den USA wird Proleukin® als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-Hodgkin-Lymphoms

• In Escherichia coli hergestellt• 132 Aminosäuren lang; ohne Ala-1,

Cys-125 —> Ser-125• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 6: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Tumornekrosefaktor alpha: Masterregulator der Entzündung

Tumornekrosefaktor alpha

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 7: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Tasonermin: Beromun®

Indikation: Bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie• zur Vorbereitung auf eine Entfernung des Tumors, um

eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern• oder zur palliativen Behandlung.

• In Escherichia coli hergestellt• 157 Aminosäuren lang,• entspricht humanem, löslichem TNF-

alpha• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 8: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Alfa-Interferone

• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 9: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Alfa-Interferone

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 10: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Alfa-Interferone

• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.

• Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert.

• Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten.

• Alpha-Interferone wirken immunstimulierend; daher ihr Einsatz bei der Behandlung unterschiedlicher Tumorerkrankungen.

• In vitro inhibieren Alpha-Interferone das Wachstum einiger Tumortypen, und sie scheinen die Synthese tumorassoziierter Antigene zu induzieren.

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 11: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Alfa-Interferone

Typ-I-Interferone binden als Monomere an den gleichen Rezeptor, der auf sensitiven Zellen in Kopienzahlen von 200 bis 10 000 exprimiert wird und aus den beiden Proteinketten IFNAR1 und IFNAR2 besteht.

Typ-I-Interferonen mo-dulieren die Expression von mehr als 150 Genen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 12: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Interferon alfa-2a: Roferon®-A

• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;

Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 13: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Interferon alfa-2a: Roferon®-A

• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;

Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 14: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Interferon alfa-2a: Roferon®-A

Indikation:1. Haarzell-Leukämie.2. Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten.3. Philadelphia-Chromosom-positiven chronisch-

myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

4. Kutanes T-Zell-Lymphom5. Chronische Hepatitis B.

• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;

Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 15: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Interferon alfa-2a: Roferon®-A

Indikation:5. Chronische Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin.6. Fortgeschrittenes follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

als Begleittherapie zur CHOP-Chemotherapie.7. Fortgeschrittenes Nieren-Karzinom in Kombination mit

Vinblastin.8. Adjuvant zur Therapie eines operativ entfernten

malignen Melanoms.

• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;

Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 16: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Interferon alfa-2b: IntronA®

Indikation: wie Roferon®-A

• In Escherichia coli hergestellt• 165 oder 166 Aminosäuren lang; ±

zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 17: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

17

Biologicals

• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien

Klassen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 18: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Inhibitoren der Signaltransduktion

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 19: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation

1. Während unter physiologischen Bedingungen die von einer Zelle sezernierten Wachstumsfaktoren auf Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft wirken (parakrine Stimulation), können Tumorzellen Wachstumsfaktoren selbst synthetisieren und zugleich nutzen (autokrine Stimulation).

2. Die Expression der Integrine, die Kontaktstellen mit der extrazellulären Matrix, ist verändert, und Tumorzellen exprimieren häufig vermehrt solche Integrine, die ihre eigene Proliferation fördern.

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 20: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation

3. Die Dichte von Wachstumsfaktorrezeptoren wird auf der Tumorzelloberfläche häufig extrem stark erhöht. Dies steigert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass lösliche Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren binden. Gleichzeitig dimerisieren die Rezeptoren wegen der enormen Dichte ligandenunabhängig und werden auf diese Weise zur Aussendung von Proliferationssignalen in den Zellkern aktiviert.

4. Mutationsbedingte Änderungen der intrazellulären Rezeptorbereiche können Ursache für eine Liganden-unabhängige Rezeptoraktivierung sein.

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 21: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Antikörper

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 22: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

ADCC und CDC

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 23: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Antikörper

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 24: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Antikörper-Nomenklatur

Silbe/Buchstaben

Bedeutung Beispiel

1. Endung 1. Endung

mab Monoklonaler Antikörper

2. Buchstabe/n für den Quellorganismus 2. Buchstabe/n für den Quellorganismus

u Mensch Adalimumab

o Maus Muromonab-CD3

zu humanisiert Bevacizumab

xi chimär Cetuximab

axo Ratte/Maus Catumaxomab

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 25: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

murinerAntikörper

humanerAntikörper

Protein

DNAschwere Kette

leichte Kette

schwere Kette

leichte Kette

schwere Kette

leichte Kette

chimärisierterAntikörper

Antikörper

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 26: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

murinerAntikörper

humanerAntikörper

Protein

DNAschwere Kette

leichte Kette

schwere Kette

leichte Kette

Antikörper

schwere Kette

leichte Kette

humanisierterAntikörper

synthetische DNAs fürhochvariable Regionen

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 27: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Rituximab: MabThera®

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 28: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Bevacizumab: Avastin®

Humaner-AK

Maus-AKBevacizumab

Humaner-AK

Maus-AKBevacizumab

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 29: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Inhibitoren der Signaltransduktion

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 30: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 31: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Cetuximab: Erbitux®

Indikation:1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes

Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen • in Kombination mit einer Chemotherapie • als Monotherapie bei Patienten, bei denen die

Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.

• Chimärer Antikörper (IgG1 κ).• Die schweren Ketten sind N-glycosyliert

(Asn-88, Asn-299).• Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen

(Sp2/0).• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1).

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 32: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Panitumumab: Vectibix®

Indikation:1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes

Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie-Regime versagt haben.

• humaner Antikörper (IgG2 κ).• Die schweren Ketten sind an einer Stelle N-

glycosyliert.• Produziert in CHO-Zellen.• Bindet an EGF-Rezeptor und blockiert die

Bindung von EGF und TGF-α.

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 33: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 34: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 35: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Aktivierende Ras-Mutationen

Codons 12: Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys

Codon 13: Gly13Asp.

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 36: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Aktivierende Ras-Mutationen

Mutation Primer-Sequenz Aminosäure

Wildtyp TT GTG GTA GTT GGA GCT GGT GGC Gly12 - Gly13

Codon - 12 - - 13 -

GGT →AGT TT GTG GTA GTT GGA GCT A Ser12

GGT → CGT TT GTG GTA GTT GGA GCT C Arg12

GGT → TGT TT GTG GTA GTT GGA GCT T Cys12

GGT → GAT TT GTG GTA GTT GGA GCT GA Asp12

GGT → GCT T GTG GTA GTT GGA GCT GC Ala12

GGT → GTT TT GTG GTA GTT GGA GCT GT Val12

GGC → AGC TG GTA GTT GGA GCT GGT A Ser13

GGC → CGC G GTA GTT GGA GCT GGT C Arg13

GGC → GAC GTA GTT GGA GCT GGT GA Asp13

Dienstag, 14. Juni 2011

Page 37: Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind ...dingerma/Podcast/7.Gentechnik_SS11.pdf · 06/14/11 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann

Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

Dienstag, 14. Juni 2011