PHYSIOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE DES HYPERSENSIBILITES

AUX MEDICAMENTS BIOLOGIQUES

Dr Hoarau Cyrille Dr Geoffrey Gaillet MCU-PH, UFR de Médecine de Tours Assistant, CHRU de Tours

Équipe d’accueil 4245 « CDIG » Université François Rabelais,

Responsable de l’Unité Transversale d’Allergologie & Immunologie Clinique

CHRU de Tours

Centre de Compétence des déficits immunitaires héréditaires de la Région Centre

Centre de Compétence de l’arthrite Juvénile Chronique

Conflits d’intérêts

•  Aucun conflits d’intérêts

DÉFINITION DES MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES

MEDICAMENTS BIOLOGIQUES

•  Médicaments biologiques non vivants et non réplicatifs

•  Dont la production est industrialisable (biopharmacie)

• Soit : –  Naturels

(extraits d’organismes non génétiquement modifiés)

–  Recombinants •  Par exemple les Anticorps

monoclonaux

Watier H. Med Sci. Mai 2014.

Les anticorps monoclonaux

•  Augmentation de leurs utilisation depuis quelques années :

•  Maladies hématologiques (Anti CD20, Anti CD52…) •  Maladies inflammatoires (Anti TNF…) •  Maladies auto-immunes •  Maladies auto-inflammatoires (Anti IL1, Anti IL6…)

Conséquences : 1. Réponses cliniques : Rémissions ou Guérisons de maladies intraitables par le passé ou difficiles à traiter antérieurement 2. Déficits Immunitaires Secondaires 3. Immunisation

Cibles restreintes (svt Système Immunitaire)

HYPERSENSIBILITE ET ANTICORPS MONOCLONAUX PARTIE 1

Anticorps Monoclonaux & effets indésirables Tysabri®, natalizumab, anti-VLA-4 Vectibix®, panitumumab, anti-erbB1 (EGF-R)

MabThéra®, rituximab, anti-CD20 Remicade®, infliximab, anti-TNF-α Herceptin®, trastuzumab, anti-erbB2 Simulect®, basiliximab, anti-CD25 Zénapax ®, daclizumab, anti-CD25 MabCampath®, alemtuzumab, anti-CD52 Erbitux®, cétuximab, anti-erbB1 (EGF-R) Humira®, adalimumab, anti-TNF-α Raptiva®, éfalizumab, anti-LFA-1

Synagis®, palivizumab, anti-protéine F du VRS Xolair®, omalizumab, anti-IgE Avastin®, bévacizumab, anti-VEGF Soliris®, éculizumab, anti-C5

RéoPro®, abciximab, anti-gpIIbIIIa Lucentis®, ranibizumab, anti-VEGF

Effets attendus

Effets inattendus / imprévisibles

Immunosuppression Cytopénie

Hypersensibilité Selon cibles

Pharmacovigilance / post Marketing

HYPERSENSIBILITÉ ?

Hypersensibilité

(HS=Hypersensibilité)

Réaction inappropriée, inadaptée vis-à-vis d’une substance

CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES:

- LA PLACE DE L’HS?

Type C

réaction

dépendante de

la dose &

dépendante du

temps

Type D

réaction

intervenant

après plusieurs

années de TTT

Adverse Drug Reactions

Type A

réaction

prévisible &

dépendante de

la dose

Type B

réaction

imprévisible &

non dépendante

de la dose

Type E :

Type F :

Edwards, Lancet 2000

Type γ

Immune or

cytokine

imbalance

syndrome

Type δ

Cross-

reactivity

Adverse Drug Reactions ��� to Biological agents

Type α

Cytokine release

syndrome

Type β

Hypersensitivity

reactions Type ε

Non

immunological

adverse effects

Imm Suppression

Autoinflammatory disorders

autoimmunity

Pichler, Allergy 2006

Type C

réaction

dépendante de

la dose &

dépendante du

temps

Type D

réaction

intervenant

après plusieurs

années de TTT

Adverse Drug Reactions

Type A

réaction

prévisible &

dépendante de

la dose

Type B

réaction

imprévisible &

non dépendante

de la dose

Type E :

Type F :

Edwards, Lancet 2000

CLASSIFICATION DES HYPERSENSIBILITES

HYPERSENSIBILITE

Type B :

Réaction imprévisible & non dose dépendante���

≠ HYPERIMMUNISATION

HYPERIMM. NON SYMPTOMATIQUE

Type B :

Réaction imprévisible & non dose dépendante���

HYPERSENSITIVITY Non Allergic

Hypersensitivity NAHS

Mechanism* that is NOT linked to to an adaptative recognition by

the immune system (IS)

Allergic Hypersensitivity

AHS

Mechanism* that is linked to an adaptative recognition by the

immune system (IS)

* Initial Mechanism

HYPERSENSITIVITY Non Allergic

Hypersensitivity NAHS

Mechanism that is NOT linked to an adaptative recognition

by the immune system

Allergic Hypersensitivity

AHS Mechanism that is linked to an adaptative

recognition by the immune system

Adaptative IS receptors : BCR or TCR

HYPERSENSITIVITY Non Allergic Hypersensitivity

NAHS

Mechanism that is NOT linked to an adaptative recognition by the immune system

Allergic Hypersensitivity AHS

Mechanism that is linked to an adaptative recognition by the immune system

Adaptative IS receptors :

BCR or TCR :

IgE T lymphocytes

IgG, IgM Histamine

Bradykinine

PG, LCT

Cytokines (CRS)

Histamine

PG, LCT

Cytokines (CRS)

BCR or TCR

Cytokine release syndrome ?

Cytokine Release syndrome

Mythe

CRS –  1 h après perfusion

–  Possiblement grave

–  Faible sauf dans les hémopathies

–  Rare

Ou Réalité !

HS –  Possible 1h après

perfusion –  Possiblement grave

–  Rare

–  Fréquent

Apparition

Sévérité

Fréquence

Bronchospasme

D’après P. Solal-Celigny (Daguet, Watier. Mabs. 2011(3:5)417-421.)

HYPERSENSIBILITE ET ANTICORPS MONOCLONAUX PARTIE 2

Hypersensitivity and monoclonal antibodies

Non Allergic Hypersensitivity

NAHS

Allergic Hypersensitivity AHS

Imprévisible*

Symptômes proches ++

Risque ≠

Conséquences ≠

Cytokine release syndrome ?

Hypersensitivity and monoclonal antibodies

Non Allergic Hypersensitivity

NAHS o  Dès les premières perfusions

o  Fréquentes ++ (CRS dans les hémopathies?)

o  Conduisent à un aménagement de TTT

Allergic Hypersensitivity AHS

o  Après plusieurs contacts   immunisation nécessaire ++

o  Rares

o  MAIS!!! : Sans contact préalable (dès les 1ères perfusions)   Réactions croisées (Ex cétuximab©)*

Imprévisible*

Symptômes proches ++

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab

•  Ac monoclonanal anti EGFR –  Néo ORL / Colorectal

•  Apparition d’anaphylaxie dés la première perfusion –  7 Décès rapportés en Fr en

2011 …

•  Chung CH, N Engl J Med, 2008

–  Découverte IgE anti-cétuximab

–  Spécificité : Gal α3Gal

Structure schématique du cétuximab

Structure Gal α3Gal

Structure du cétuximab

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab

•  Présence d’IgE anti-cétuximab

–  Avant perfusion chez certains patients traités

–  Mais aussi dans population contrôle du Tennessee ??

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab Corrélation entre morsures de

tiques et IgE anti-α3Gal

Commins S. J Allergy Clin Immunol. 2011

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab

•  IgE anti-α3Gal

–  Viande rouge •  Anaphylaxies retardées

–  Chat •  Urticaire de contact à la

salive de chat (Cat IgA contain galαGal domain)

Commins S. Curr Allergy Asthma Rep. 2013

>>> Bonne Se et Spe (>90%) *

>>> Bonne Se (100%) VPN (100%) et Spe (91%)

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab Mais pour le moment la plupart des explorations ont été faites après les chocs!!! Ou à posteriori sur des prélèvements de sérum faits de façon prospectifs.

•  Explorations

–  TC en Prick et IDR •  Cetuximab

–  5, 50, 500 µg/ml *

–  IgE •  CAP « Maison » (Tours) •  CAP ThermoFischer

–  IgE anti-αgal

* D’après A. Moneret-Vautrin (Daguet, Watier. Mabs. 2011(3:5)417-421.)

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab

•  Recommandations?

–  Pas d’information sur la possibilité ou la nécessité de réaliser des dosages d’IgE ou des TC avant de débuter le cétuximab dans le vidal !!!

–  Pas ou peu de communication du laboratoire produisant le cétuximab sur le sujet

–  Pour le moment peu d’interactions entre Oncologues et Allergologues

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab anaphylaxie

o  Anti-Erb B1 cétuximab

•  IgE : 3-9% •  IgE anti-α3Gal (100%)

•  TC en Prick et IDR

•  Non IgE = 15 à 20%

Dés la première perfusion, mais pourtant

allergie vraie !

Hypersensibilité allergique sans contact préalable

cétuximab

•  Alternatives :

–  Cancer colo-rectal : •  panitumumab •  bévacizumab •  aflibercept

–  ORL : •  aucune

HYPERSENSIBILITE ET ANTICORPS MONOCLONAUX PARTIE 3

anaphylaxie

o  Anti-TNF INFLIXIMAB

Chimérique

Hypersensibilité allergique : Biologie?

Cytokine Release

Sd ?

Anaphylaxie

o  Anti-CD20 RITUXIMAB

Chimérique

Hypersensibilité allergique? : Biologie?

o  Dès premières perfusions (77%) •  Lyses LB anormaux (lymphomes) ?

o  Autres perfusions o  2ème = 30%

o  Pas de mécanisme IgE ??

Cytokine Release Sd ++

•  Apport majeur de ces nouvelles thérapeutiques, mais, des effets indésirables imprévisibles notamment les HS

•  Mécanismes des HS ? »  NAHS (CRS?) »  AHS

⇒ Il faut donc : –  Explorer les Hypersensibilités aux médicaments biologiques pour établir le

mécanisme initiateur en cause (AHS vs. NAHS) : •  Tests cutanés (PT / IDR / EpiPatch tests…) •  Dosage d’IgE : seul les IgE anti-cétuximab (alphaGal) existent

–  Réintroduire le TTT en pesant la balance bénéfice / risque si arguments pour NAHS

–  Discuter une accoutumance (sauf pour le cétuximab) en cas d’AHS –  Mettre en place une stratégie de dépistage commune avec les

oncologues médicaux pour le cétuximab établis sur des études +++

•  ROLE MAJEUR DE LA PHARMACOVIGILANCE (Avis & déclaration)

Merci de votre attention