Place des verrous

prophylactiques de Taurolidine

C. LambeService de gastro-entérologie, hépatologie et nutrition pédiatriqueHôpital Necker – Enfants Malades

Cet intervenant :

n’a pas déclaré ses liens d’intérêt

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

Cathéters de longue durée

• Cathéters utilisés de façon discontinue

• Oncologie-hématologie

• Nutrition parentérale au domicile

• Hémodialyse

• Mucoviscidose

• Chambre implantable, Broviak, Quinton

Soins stériles chez l’enfantcathéters centraux de longue durée

Sources de contamination

• Les mains du personnel soignant

• La flore cutanée du patient

• La contamination du cathéter au moment

de la pose

• La dissémination hématogène

• La contamination du liquide perfusé

• La colonisation du site d’injection

L’ennemi: le biofilm…

Staphylococcal biofilm on the inner surface of an indwelling medical device

Stratégies pour prévenir la formation du

biofilm et sa colonisation bactérienne

• Maintenir des concentrations élevées de

substances actives en contact avec la surface

interne des cathéter pendant des périodes

prolongées

• Remplir la lumière interne du cathéter avec un

agent antimicrobien +/- associé à une solution

anti-coagulante

utilisation de verrous

Cathéters de longue durée

Verrous sur cathéter

• Verrous d’héparine : éviter occlusion KTC

activité anti-microbienne limitée

• Verrous d’antibiotiques

+/- anticoagulants :

risque d’émergence de résistances

réactions d’hypersensibilité

Verrous d’éthanol

• Utilisés en Amérique du Nord depuis 2003

Action anti-microbienne et antifibrinolytique

• réduction significative de l’incidence des infections sur cathéter central dans une méta-analyse

Réduction de 81% de l’incidence des ILC

4 études, de 5 à 23 patients inclusOliveira C et al, Pediatrics, 2012

• Effets indésirables: thrombose visible dans le cathéter central/occlusion chez enfants en NPAD

(verrous d’éthanol concentré à 70%)

endommagement des cathéters

Verrous de Taurolidine

Historique

• Découverte: 1975

• Premières études in vitro: 1980

• Utilisation dans les péritonites: 1985

• Premières études cliniques chez les patients en dialyse sur des cathéters centraux de dialyse: 1995 - 2000

• Case reports d’utilisation de verrous de Taurolidine chez des patients adultes NPAD en 1993 et 1998. Etudes publiées en 2005 -2007

Taurolidine

un agent anti-néoplasique

• Taurolidine inhibits tumor cell growth in

vitro and in vivo. McCourt M et al, Ann Surg Oncol 2000; 9: 685–691.

• Taurolidine-a new drug with anti-tumor

and anti-angiogenic effects.Jacobi CA et al, Anticancer Drugs. 2005;16:917-21.

Dispositif médical

• Taurolidine = dérivé de l’acide

aminosulfonique taurine

• TauroLock ®

Taurolidine 1.35% + Citrate 4%

• Taurosept ®

Taurolidine 2%

N

O2SN

H

SO2

N

N

H

taurolidine

N-methylol-antimicrobial compounds

SO2

H2N

HOt1/2 = 1.56 h

taurine

N

O2SN

H

OH

N

SO2NH2HHOCH2

N-methylol taurinamide

H2OSO2

N

N

H

H

N-methylol taurultam taurultam

N-Methylol group cross-links with the protein part of the bacterial cell wall neutralizes endotoxins, prevent bacterial adhesion to biological surfaces

taurolidine : un agent antiseptique

Activité anti-microbienne

CMI (mg/l) 13500-20000mg/l

- S. aureus 270-675

- S. epidermidis 135-270

- E. faecalis 270-675

- P. aeruginosa 270-675

- C. albicans > 2700

• Limitation de la formation du biofilm

• Pas d’argument pour le développement de résistances

• La nature chimique de la réaction entre la taurolidine et la membrane cellulaire empêcherait le développement

de résistance.

Propriétés anti-adhérentes

Heparin Lock Intraluminal biofilm

after 24 h

Heparin lock Intraluminal biofilm

after 7 monthsS. Epidermidis

Taurolidine-citrate lockno biofilm

After 5 months

Taurolin, a new concept for the antimicrobial therapy of surgical infection, Browne MK, 1985

Effet in vivo: études de cohorte

Author Dpt Year Method Patients p

Infection rate

/1000 catheter days

Heparin

Infection rate

/ 1000 catheter days

Taurolidine

OLTHOF NPAD2014

PLOS one

Retrospective

10 ans212 0,001 1.1 0.1

TOURE NPAD 2012

Clin Nut

Retrospective

24 mois15 0,001 6,58 1,09

CHU NPAD

enfants

2011

JPGN

Retrospective

24 mois19 0,001 8,6 1

TAYLOR HD

2008

J Renal Care

Prospective

6 mois20 0,001 5,2 0,6

SIMONOnco

ped

2008

BMC Infectious

Disease

Prospective

48 mois178 0,004 2,3 0,4

JUREWITCH NPAD

2005

Clin NutProspective

48 mois7 0,015 10,8 0,8

Effet in vivo: essais randomisés

Auteur DptYear

JournalMethod Patients

Follow-up

(days)

Infection rate

/ 1000 catheter days

Heparin

Infection rate

/1000

catheter days

Taurolidine

p

KLEK

NPAD

adultes

2014

JPGNRCT

Open-label

30

10/20

365 (saline)

0

0.14 1

HANDRUP Onco

Enfants

2013Pediatr Blood

Cancer

RCT

Open-label

112 300 1.4 0.4 0.001

ZWIECHHDialyse

adultes

2013

Am J TherRCT

Open-label

53 31 3.3 0 -

DUMICHENOnco

Enfants

2012

J Hosp InfRCT

Open-label

71 194 1.3 0.3 0.03

SOLOMON HDialyse

Adultes

2011Am J Kidney D

RCTDouble-blind

107 166 2.4 1.4 0.1

BISSELINGNPAD

adultes

2010

Clin NutRCT

Open-label

30 340 2.02 0.19

En NPAD: 1 essai randomisé en

double aveugle contre placebo

• Patients adultes NPAD avec ≥ 1 ILCbroviak ou chambre implantable

• 2 groupes randomisés:

3 ml Taurolock® 3 ml Sérum Phy 0.9%

21 patients 17 patients

après chaque perfusion

minimum 12 heures

Durée 6 mois Lerebours E et al, Communication orale, Congrès SFNEP Bordeaux,

Décembre 2013

Résultats

• Récidive d’infection:

Groupe TauroLock® Groupe Sérum Phy

6 patients /21 10 patients /17

28.6% 58.8% p = 0.06

• Médiane de survie sans infection:

> 180 jours vs 96 jours

Logrank: p = 0.046

• Pas d’effet secondaire rapporté

Lerebours E et al, Communication orale, Congrès SFNEP Bordeaux, Décembre 2013

Etude Necker

• Suivi prospectif cohorte NPAD

• Octobre 2011, introduction de verrou de taurolidine –citrate (TauroLock®)

Protocole:

• Mise sous TauroLock® si > 2 ILC en moins de 12 mois

• Après un traitement antibiotique > 14 jours de l’ILC

• Avec une formation spécifique des parents au TauroLock® par les infirmières formatrices, à Necker

Nutrition parentérale au domicile

Résultats

• 5 infections sous TauroLock® chez 5 patients

2 infections à staphylocoque doré (rupture de produit?)

1 infection à Pyocyanique (vomissements)

1 infection à Serratia Marcescens

1 infection à Staphylocoque coagulase négative

Pour l’instant pas de récidive d’infection sous

TauroLock®

Résultats

Sur l’ensemble de la cohorte de 2008 à 2014

année Nb patientsNb jours

KTCInfections

Incidence/1000 jours KTC

2008 93 25527 61 2.39

2009 93 28171 62 2.20

2010 94 29593 49 1.66

2011 95 27007 69 2.55

2012 97 29040 45 1.55

2013 96 30703 34 1.11

2014 105 33427 36 1.08

% o

f p

ati

en

ts o

ut

of

infe

cti

on

months of home PN

P=0,01

Taurolidine-citrate

No Taurolidine-citrate

Survie sans infection 92% vs. 61%

Effets secondaires

• Réactions allergiques?

En théorie impossible

Rôle du polyvinylpyrrolidone (PVP-17)

• Nausées, goût métallique

Lorsque le produit passe dans la circulation générale si

produit non réaspiré

• A long terme?

Taurine, formaldéhyde, polyvinylpyrrolidone

Recommandations des sociétés

savantes

Recommandations américaines• Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections.O'Grady NP, Alexander M, Burns LA, Dellinger EP, Garland J, Heard SO, Lipsett

PA, Masur H, Mermel LA, Pearson ML, Raad II, Randolph AG, Rupp ME, Saint S;Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). CID, 2011

Use prophylactic antimicrobial lock solution in patients with long term catheters who have a history of multiple CRSBI despite optimal maximal adherence to aseptic technique. Category II

ESPEN guidelines on chronic intestinal failure in adultsClin Nutr 2016;

90 « We suggest that catheter locking with taurolidine may be used to prevent central venous catheter related infections. »

Grade of evidence: Low Strength of recommendation: Weak

Recommandations françaises

R 89 : L’utilisation d’un verrou antibactérien préventif peut être proposée si le capital veineux central est limité chez un patient ayant eu plusieurs bactériémies sur CCI ou chez les patients ayant un risque accru de complications en cas de bactériémie sur cathéter En cas d’indication d’un verrou antibactérien, utiliser de préférence la taurolidine ou une autre molécule ayant montré son efficacité dans la prévention des infections sur cathéter (Accord simple).

Volume XX - N° 1 - Mars 2012Prévention des infections associées aux chambres à cathéter implantables pour accès veineuxRecommandations professionnelles par consensus formalisé d’experts Promoteur : SF2H

En conclusion

• Les verrous de Taurolidine-Citrate semblent

efficaces / peu d’études randomisées vs. placebo

• Le recul est insuffisant pour s’assurer de sa

complète innocuité à long terme: doit être réaspiré

• Complexifie les soins / prévention primaire

• Il ne remplace pas la rigueur des soins qui doivent

être faits dans des conditions d’asepsie par des

soignants et/ou des parents formés au cathéter

central faute = infection

• Effet plateau? Emergence de résistance?