La susceptibilidad individual a, química, y la toxicidad del fármaco del medio ambiente es, en cierta medida determinada por polimorfismo en las drogas enzimas metabolizadoras, en particular, los citocromos P450 (CYP). Este polimorfismo es, en particular, traducido en diferencias de riesgo en relación con los fármacos metabolizados por el altamente poli- mórficos enzimas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, mientras que las enzimas CYP activos en la activación procarcinógeno están relativamente bien conservados sin polimorfismos funcionales importantes. Ejemplos de toxicidad de los medicamentos que pueden predecirse por polimorfismo P450 incluyen aquellos ejercida por la codeína, tramadol, warfarina, acenocumarol, y clopidogrel. El CYP2A6 polimórfica tiene un papel en el metabolismo de la nicotina y el hábito de fumar. Además de esta variación genética, los estudios de asociación del genoma ahora permiten la identificación de un número creciente de biomarcadores genéticos predictivos entre, por ejemplo, los antígenos de leucocitos humanos y algunos transportistas medida de drogas que proporcionan información útil sobre la elección de la dosis de drogas y de drogas en para evitar la toxicidad. La traducción de esta información en la práctica clínica ha sido lento; Sin embargo, un número creciente de etiquetas de los medicamentos farmacogenómicos se asignan, en la determinación del genotipo de predicción antes del tratamiento de drogas puede ser obligatorio, la Recomendación ded, o sólo para fines informativos. En esta revisión, proveemos información actualizada del campo con énfasis en el polimorfismo CYP.

Palabras clave: las reacciones adversas a los medicamentos; la nicotina; clopidogrel; CYP2D6; CYP2C9; CYP2C19; warfarina; codeína.

Existen grandes diferencias interindividuales en la capacidad de metabolizar y desintoxicar las drogas y otros xenobióticos. Estos son de genética, epigenética, ambiental, y el origen fisiopatológico. Interacciones farmacológicas son de particular importancia con respecto a los efectos adversos. De hecho, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son una de las principales causas de muerte, que asciende a la quinta causa principal en los Estados Unidos, que abarca 100.000 muertes al año. Además, los ADR también son responsables de hasta el 7% de las hospitalizaciones (Eichelbaum et al., 2006), una cifra que aumenta hasta> 30% en la población de edad avanzada (> 70 años de edad) (Paul et al., 2008) . Los costos de ADR son aproximadamente el mismo que el coste del tratamiento de la droga en sí (Eichelbaum et al., 2006), y, por desgracia, últimamente el número de ADR ha aumentado enormemente en comparación con el aumento en la prescripción de fármacos (Moore et al. , 2007). Una gran parte de estas reacciones adversas son causa de activación metabólica del fármaco original causando productos reactivos o toxicidad mediada inmunológicamente que afectan el sistema inmune innato (Alfirevic y Pirmohamed, 2010). Los ADRs afectan principalmente a la función cardíaca o causar toxicidad en el hígado, y de hecho, una parte importante de los medicamentos retirados del mercado debido a reacciones adversas se debe a su causa de cardiotoxicidad o hepatotoxicidad (Necesidad et al., 2005). Además de las drogas, otros xenobióticos están sujetos a reacciones de activación metabólica; de particular importancia son constituyentes de tabaco y el humo del tabaco. La susceptibilidad individual para la toxicidad después del metabolismo es, en cierta medida, dependiente del polimorfismo genético de la fase I y II enzimas, es decir, enzimas que catalizan reacciones de oxidación y conjugación, respectivamente. Estas diferencias se traducen principalmente en diferencias en la susceptibilidad a la toxicidad de drogas. Es esencial para el tratamiento eficaz y seguro de drogas y para el desarrollo de fármacos de éxito mayor conocimiento de los mecanismos detrás de los ADR

debido a citocromo P450 alélica (P450 o CYP) variantes. En el panorama actual, destacamos algunos hallazgos recientes en esta área y un resumen de nuestra visión de los retos de futuro en este campo.

Citocromo P450

Muchos de los medicamentos y otros productos químicos en el medio ambiente, así como compuestos endógenos son lipofílicas y tienen que ser metabolizado a ser más solubles en agua antes de su excreción, principalmente por los riñones. APP en familias 1-3 representan, aproximadamente, el 75% de todo el metabolismo de fase I de los medicamentos de uso clínico (Bertz y Granneman, 1997; Evans y Relling, 1999) y también están involucrados en el metabolismo de otras sustancias químicas. El genoma humano contiene 115 genes CYP, de las cuales 57 son funcionales y los restantes son pseudogenes. Entre las familias de CYP 1-3, hay 22 isoformas P450 diferentes, y entre estos, un alto grado de polimorfismo ha sido identificado en contraste con el bajo grado de polimorfismo entre APP en familias 4-51, principalmente implicados en la biosíntesis y el metabolismo de endógeno compuestos. Las enzimas CYP metabolización xenobiotic- polimórficas se pueden dividir en dos clases (Rodríguez-Antona y Ingelman-Sundberg, 2006) con respecto a la penetrancia de susceptibilidad interindividual de xenobióticos:

● Clase I: Compuesto de CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4 y sin polimorfismo funcional importante y activo en el metabolismo de procarcinógenos así como medicamentos.

● Clase II: Compuesto de CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, que son altamente polimórficos y son importantes para el metabolismo de las drogas, pero no de procarcinógenos.

CYP1B1 representa un caso especial con varios alelos defectuosos raras, que se asocian con glaucoma (Libby et al., 2003).

En consecuencia, la variabilidad genética de la clase I P450s no se traduce a diferentes fenotipos haciendo individuos más o menos sensible a, por ejemplo, cáncer inducido por el medio ambiente. Por otro lado, hay posibilidades reales de identificación de biomarcadores genéticos basados P450 que pueden predecir el resultado de la terapia con medicamentos, incluyendo los ADR, así como fracasos terapéuticos, debido a la falta de respuesta. Por lo tanto, esta revisión se centra principalmente en la influencia del polimorfismo genético de la toxicidad del fármaco.

Polimorfismo genético del CYP

Aspectos históricos

Variación interindividual en la respuesta a una de xenobióticos, probablemente, fue descrito por primera vez por Pitágoras en 510 aC, cuando señaló que algunos individuos desarrollan anemia hemolítica después de la ingestión de habas. En el principio del siglo pasado, Garrod y Oxon sugirieron que un componente genético estaba involucrado en los procesos bioquímicos en que la causa de las diferencias interindividuales en las reacciones adversas fue a causa de deficiencias enzimáticas (Garrod, 1902). Treinta años más tarde, Snyder describe el primer estudio basado en la población para identificar las diferencias étnicas en un rasgo farmacogenética, el tiocarbamato fenil no catador fenotipo (Snyder, 1932). En 1953, Bonicke y Reif (1953), por primera vez describen las diferencias interindividuales en la eliminación de la isoniazida, y en 1960, Precio Evans presentaron evidencia de que los fenotipos '' lenta '' y '' rápidos '' acetiladores de isoniazida estaban bajo control genético (Evans et al., 1960). Las ideas de Garrod y Oxon sugieren que una relación entre un defecto genético y una respuesta anormal de drogas fue refinado en la década de 1950

(Motulsky, 1957), y la farmacogenética plazo se in- introdujo por Vogel en este momento (Vogel, 1959).

Los primeros ejemplos de polimorfismo CYP se publicaron a mediados de 1970 de (Eichelbaum et al, 1975;.. Mahgoub et al, 1977). Los datos procedían de fenotipo in vivo de los sujetos o de valores extremos identificados en las clínicas. El tratamiento con el fármaco antihipertensivo, debrisoquina, o el tratamiento con el fármaco antiarrítmico, esparteína, dio lugar a una amplia gama terindividual in- de las concentraciones plasmáticas. Las personas con niveles muy elevados en plasma de debrisoquina experimentaron orto hipotensión estática, y se registraron altas concentraciones plasmáticas de plasma esparteína de causar efectos secundarios graves tales como desprendimiento y útero contracciones de la placenta, que en algunos casos resultaron en muerte fetal (cf. Ingelman-Sundberg , 2004b). Ambos de estos dos fármacos son metabolizados por CYP2D6. La genética molecular detrás de las grandes diferencias interindividuales en la capacidad para metabolizar debrisoquina y esparteína ha sido muy bien estudiado, y hoy, 85 diferentes variantes alélicas CYP2D6 se han descrito (ver www.cypalleles.ki.se).

Siguiendo estos ejemplos, un metabolizador ultrarrápido (UM) fenotipo fue identificado en 1993 (Johansson et al., 1993). Los sujetos con este fenotipo llevan más de dos copias de genes activos. Variantes de número de copia Dicha han demostrado resultar en la falta de respuesta a la terapia antidepresiva (cf. Ingelman- Sundberg et al., 2007), una incidencia aparentemente mayor de suicidios (Zackrisson et al., 2010), y la toxicidad tras el tratamiento con codeína (cf . Stamer et al., 2010). Otros polimorfismos P450 importantes fueron descubiertos dentro de la subfamilia CYP2C en el medio de la década de 1990. El CYP2C9 * 2 y * 3 alelos (Rettie et al, 1994;.. Sullivan-Klose et al, 1996) y CYP2C19 * 2 y * 3 (. De Morais et al, 1994a, b) alelos causan disminución de la capacidad metabólica de drogas para agentes terapéuticos que son sustratos para estas dos enzimas. Un alelo CYP2C19 (CYP2C19 * 17) causando un aumento en la expresión de la enzima CYP2C19 fue identificado en 2006 (Sim et al., 2006). Un resumen de los más importantes alelos P450 polimórficas con respecto a la toxicidad del fármaco se proporciona en la Tabla 1. Con respecto a las diferencias interindividuales en el metabolismo de fármacos causada por las

enzimas polimórficas, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 son aquellas enzimas, que representan la mayoría de los Alimentos and Drug Administration (FDA) advertencias en la etiqueta de medicamentos relacionados con las diferencias de medicamentos farmacogenómicos (Frueh et al., 2008).

P450 fenotipos

Como se mencionó, casi todos los P450-xenobióticos metabolizar son polimórficos, y las variantes alélicas se resumen y se describen en la página principal del comité de nomenclatura de alelos CYP humana (ver www.cypalleles.ki.se). La ocurrencia de diferentes variantes del gen se traduce en cuatro fenotipos principales:

● Los metabolizadores lentos (PMS), que llevan dos alelos defectuosos y, por lo tanto, carecen por completo de una cierta actividad de la enzima,

● metabolizadores intermedios, heterocigotos para un alelo defecto o que llevan dos alelos que resulta en la disminución de la actividad enzimática,

● metabolizadores (EMS), que lleva dos alelos funcionales y

● metabolizadores ultrarrápidos, llevando> 2 activas copias de genes.

Las mutaciones que resultan en la falta de la enzima se empalme defectos, sustituciones de aminoácidos, y deleciones de genes. Hay muchas mutaciones diferentes que causan la reducción de la actividad de la enzima a menudo mediante la creación de enzimas inestables o cambios de aminoácidos que conducen a la reducción de la unión del sustrato. Esta es la base para el CYP2C9 * 3 alelo, mientras que las mutaciones en los CYP2C9 * 2 alelo provocar una disminución principalmente interacciones entre el P450

reductasa y la enzima P450 (Ingelman-Sundberg, 2004a). Metabolismo ultrarrápido es causada por la duplicación de genes, donde se expresa un aumento de la cantidad de enzima proporcionalmente en relación con el número de copias de genes ya que también la región del promotor y elementos reguladores que controla el gen de la transcriptasa ción se duplican.

La falta de o muy baja actividad de una enzima específica podría dar lugar a la acumulación de ciertos medicamentos / productos químicos y causa toxicidad. Por otro lado, la actividad enzimática ultrarrápido también puede causar toxicidad del fármaco cuando el metabolito es más activa o reactiva que el compuesto original. Después, proporcionamos ejemplos importantes donde polimorfismo CYP ha causado un aumento de las drogas o la toxicidad de xenobióticos en una subpoblación.

Ejemplos importantes de reacciones adversas causadas por P450 POLIMORFISMO

Droga-Sistema Activo Nervioso Central

Un resumen de ejemplos de ADR dependientes de polimorfismo genético de P450s se presenta en la Tabla 2

un trágico caso fue reportado originalmente en un periódico canadiense en mayo de 2006. Un bebé de 13 días de edad, murió de envenenamiento por morfina cuando la madre se le recetó codeína y paracetamol durante el puerperio (Madadi et al., 2007). Más tarde fue identificado como un UM de sustratos del CYP2D6, llevar una copia extra de un gen CYP2D6 funcional. La enzima CYP2D6 adicional resultó en un aumento de la codeína O- desmetilación a la morfina, y, en consecuencia, muy altas concentraciones de morfina se encontraron tanto en la leche materna y en la sangre del niño. Sí codeína tiene analgésico solamente leves y el sistema nervioso central (SNC) - efectos depresivos; Sin embargo, el aumento de la actividad de CYP2D6 se ha demostrado que la morfina dar lugar a toxicidad grave, incluso con pequeñas dosis de codeína. La depresión respiratoria se ha reportado después de una dosis de codeína pequeña en un paciente adulto (Gasché et al., 2004), y los resultados de genotipo de UM en el 50% más altas concentraciones de plasma de la morfina en comparación con los mercados emergentes (Kirchheiner et al., 2007) . Desde 2007, la FDA exige a los fabricantes de productos codeína receta para incluir información en el '' sección de la etiqueta para informar 'Precauciones' prescribir los médicos acerca de estos riesgos y para ayudar a prevenir sobredosis de morfina en los bebés alimentados con leche materna.

Tramadol Toxicidad

El tramadol es otro ejemplo de un fármaco que se metaboliza por la CYP2D6 en respuesta es, por lo tanto, estrechamente relacionado con el genotipo CYP2D6 (Stamer et al., 2007). Los pacientes que son CYP2D6 UM están en riesgo de reacciones tóxicas a tratamiento tramadol. Por lo tanto, un reporte de caso describe a un hombre con insuficiencia renal y un genotipo CYP2D6 UM que desarrollaron depresión respiratoria postoperatoria mientras recibe iv tramadol (Stamer et al., 2008). Pacientes CYP2D6 UM tienen altos niveles plasmáticos de O-desmetiltramadol y mejor control del dolor que el ccsme, pero MU también experimentan una mayor frecuencia de náuseas (Kirchheiner et al., 2008). En conclusión, los movimientos urbanos CYP2D6 podrían estar en mayor riesgo de efectos adversos relacionados con los opiáceos y podrían beneficiarse de una dosis menor de profármacos como la codeína y el tramadol; precauciones especiales se deben tomar para los pacientes con insuficiencia renal (Kosarac et al., 2009) .para generan un producto farmacológicamente activo, el analgésico agonista del receptor opioide O-desmetiltramadol. Variabilidad

Metadona muertes relacionadas

La metadona, un agonista del receptor opioide-l, es eficaz como un sustituto para la adicción a la heroína y también se utiliza en el tratamiento del dolor. Variación interindividual en las

concentraciones de metadona en la sangre se han reportado, y, además, se han observado diferencias indivi- interindi- en la sensibilidad a la metadona. Envenenamientos mortales se producen típicamente a concentraciones entre 0,4 y 1,8 mg / ml. Sin embargo, en algunos individuos, las muertes se producen en concentraciones mucho más bajas. En una publicación reciente, 40 casos postmortem se presentaron en el que la metadona había sido implicado en la causa de la muerte. Los CYP2B6 * 6 alelos se encontraron significativamente a estar asociado con la concentración más alta de metadona postmortem (Bunten et al., 2010). Esta variante alélica resulta en metabolismo lento.

CYP2A6 polimorfismo y la nicotina Metabolismo

La investigación, en particular, por Tyndale y colaboradores, ha indicado una asociación entre el hábito de fumar y el polimorfismo CYP2A6 (cf. Mwenifumbo y Tyndale, 2009). Específicamente, una relación entre el alelo CYP2A6 * 4 y la susceptibilidad para el cáncer de pulmón ha sido publicada (Ariyoshi et al., 2002). La hipótesis que explica este ha sido el hecho de que CYP2A6 es un importante catalizador del metabolismo de la nicotina, y portadores del alelo CYP2A6 * 4 defectuosa requeriría menos cigarrillos a fin de lograr niveles suficientes de nicotina en la sangre. Tal relación se confirmó recientemente en un estudio de asociación amplia genome- donde se analizó el comportamiento de fumar en comparación con la genética en 87.000 personas, donde se encontró una asociación muy significativa a la CYP2A6 y CYP2B6 loci, mientras que la asociación con el cáncer de pulmón era menos evidente (Thorgeirsson et al., 2010).

Antidepresivos: La cardiotoxicidad

La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con pocos efectos adversos anticolinérgicos. Tiene un efecto sedante dependiente de la dosis, que es terapéuticamente útil para los pacientes deprimidos con trastorno del sueño. Variaciones interindividuales en la sedación y en efectos cardiovasculares se han descrito. Brockmöller et al. (2007) han mostrado diferencias en la farmacocinética entre los enantiómeros de mirtazapina. Sólo S (-) mirtazapina es hidroxilado de manera eficiente por CYP2D6. Por otra parte, en relación con el efecto cardiovascular, hay indicios de diferencias de enantiómeros, con un efecto más pronunciado sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial con el R enantiómero (-). En MU CYP2D6, se podría considerar la administración de dosis más altas para lograr un antidepresivo apropiado y efecto sedante; sin embargo, no habrá eliminación ultrarrápido similar del-cardiovascular activa R (-) (. Brockmöller et al, 2007) mirtazapina, lo que resulta en un alto riesgo de efectos adversos cardiovasculares.

Antiemético Drogas metoclopramida-aguda Dystonic Reacción en un PM de CYP2D6

Reporte de un caso de 2006 se describen dos pacientes que experimentaron reacciones distónicas agudas al recibir el medicamento metoclopramida antiemético (van der Padt et al., 2006). El análisis genético reveló que ambos pacientes eran CYP2D6 PM. La metoclopramida es conocido por ser tanto un sustrato y un inhibidor de CYP2D6, y el síndrome extrapiramidal (EPS) debido al tratamiento con este fármaco se ha observado en 1/500 pacientes. EPS inducidos por fármacos se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con deficiencia de CYP2D6, y por lo tanto, la metoclopramida, probablemente se debe evitar en pacientes con riesgo de reacciones distónicas agudas (van der Padt et al., 2006).

Fármacos cardiovasculares

Medicamentos asociados con mayor riesgo de hemorragia Eventos

Varios fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) son metabolizados por CYP2C9, y alelos variantes de CYP2C9 son más frecuentes en pacientes con hemorragias agudas gástricas inducidas por AINE. Este efecto es más pronunciado para los fármacos metabolizados principalmente por CYP2C9 (Martínez et al., 2004).

Los antagonistas de la vitamina K

La vitamina K antagonistas warfarina, acenocumarol y fenprocumona se utilizan como agentes anticoagulantes orales. Los S-enantiómeros de estos fármacos son metabolizados por CYP2C9, y por la warfarina y phenoprocoumon, el S-enantiómeros son los principales responsables del efecto anticoagulante. Las personas que llevan los alelos variante CYP2C9 * 2 y * 3 tienen una reducción significativa del aclaramiento de la warfarina y son más susceptibles a eventos hemorrágicos adversos (Kirchheiner y Brockmöller, 2005). Las tasas más altas de complicaciones hemorrágicas durante el tratamiento con warfarina iniciación han sido reportados en pacientes portadores de la * 2 o * 3 variantes de CYP2C9 (Aithal et al., 1999; Takahashi y Echizen, 2001). A partir de un gran estudio prospectivo, incluyendo aproximadamente 1.500 pacientes, se concluyó que el genotipado de CYP2C9 y VKORC1 predijo dosis de warfarina y los pacientes con predisposición a la anticoagulación inestable al inicio del tratamiento. La predicción global de dosificación por el CYP2C9 y el polimorfismo VCORC1 es de aproximadamente 35% donde la influencia de VKORC1 es mucho mayor que la de CYP2C9 (Lenzini et al., 2010).

Las interacciones se han presentado para la combinación de la terapia acenocumarol y el uso concomitante de AINE. Los pacientes con enzimas CYP2C9 variantes mostraron un aumento del tiempo de protrombina cuando los AINE se coadministrated con celecoxib (40) o acenocumarol (Beinema et al., 2007).

ADP P2Y12 de los receptores inhibidores

El clopidogrel es un profármaco, que se convierte a su metabolito activo en una reacción catalizada por CYP. CYP2C19 es la principal enzima responsable de esta activación. El metabolito activo de clopidogrel inhibe el receptor de ADP P2Y12 que provoca una inhibición de la agregación plaquetaria. Los portadores del alelo CYP2C19 * 17, una variante alélica asociada con una mayor actividad de la enzima, se encontró que tenía un efecto protector mejorada del tratamiento con clopidogrel tras un infarto de miocardio agudo (Tiroch et al., 2010). Otros estudios han demostrado que la respuesta mejorado para clopidogrel por CYP2C19 * 17 también se asocia con un mayor riesgo de sangrado (Sibbing et al., 2010). Asociado con defectuosas CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 alelos, reducción de la eficacia de clopidogrel y un mayor riesgo de trombosis del stent se han observado (Jin et al, 2010;. Mega et al, 2010a;. Rennings et al, 2010;. Wallentin et al., 2010). En general, durante el último par de meses, unos 20 estudios se han publicado en esta área, ya modo de resumen, los alelos defectuosos asociarse con una disminución de la eficacia tal como fue revisado en un metanálisis reciente (Mega et al., 2010b). Recientemente, prasugrel y ticagrelor se han desarrollado contra el mismo receptor, que no están sujetos a la activación a través de la enzima CYP2C19 polimórfica, y en el futuro, los problemas con las diferencias interindividuales en el tratamiento debido a la polimorfismo CYP2C19 pueden ser minimizados.

Perhexilina inducida hepatotoxicidad y neuropatía

Perhexilina fue desarrollado como un fármaco antianginoso en el 1970. Aunque, que era un fármaco con buena eficacia, que era de uso limitado debido a la neurotoxicidad grave y hepatotoxicidad en una pequeña subpoblación de pacientes. La toxicidad se asoció con altas concentraciones plasmáticas en pacientes CYP2D6 PM durante el tratamiento a largo plazo con dosis estándar (Morgan et al, 1984;. Shah et al., 1982). CYP2D6 MPs fueron sobrerrepresentados significativamente (50%) entre los pacientes con neurotoxicidad y la hepatitis, y no hay PMs se encontraron entre los pacientes sin neuropatía. El medicamento fue retirado del mercado en la mayoría de países en la década de 1980, pero continuó siendo prescrita en algunos países, por ejemplo, Australia y Nueva Zelanda. El mecanismo detrás de tanto el efecto farmacológico y la toxicidad de perhexilina ha sido dilucidado. Perhexilina es un potente carnitina palmitoiltransferasa (CPT) -1 y CPT-2 inhibidor, lo que podría cambiar el metabolismo del miocardio a partir de ácidos grasos hacia el metabolismo de carbohidratos (Kennedy et al., 1996) lo que resulta en aumento de la producción de energía del miocardio a un costo de oxígeno inferior (Essop y Opie , 2004). Efectos tóxicos dependientes de la dosis se sugieren para ser causado por una profunda CPT-1 y la inhibición de ácidos grasos de inhibición de metabolismo (Ashrafian et al., 2007). Hoy en día, este fármaco antianginoso muy potente es utilizado con seguridad en Australia sobre la base de un cuidadoso monitoreo de la concentración plasmática de los pacientes tratados. Servicio de genotipificación se ofrece en Australia, pero no es obligatorio. De hecho, la toxicidad de perhexilina es un problema muy rara con posterioridad a una cuidadosa monitorización terapéutica de fármacos.

La toxicidad de los fármacos antiepilépticos

En 2001, se publicó un interesante caso con una mujer tratada con fenitoína (Brandolese et al., 2001). Después de 10 días de tratamiento, desarrolló signos neurológicos evidentes de intoxicación fenitoína y determinaciones de la concentración en suero mostraron una vida media de eliminación de 103 h, que es casi cinco veces más de lo normal. El metabolismo de la fenitoína es catalizado principalmente por CYP2C9 y en menor medida por la CYP2C19. Genotipado análisis reveló que el paciente era homocigoto para CYP2C9 * 3 y heterocigotos para CYP2C19 * 2, lo que indica principalmente CYP2C9 * 3 como responsable de la sobredosis de drogas (Brandolese et al., 2001).

En el mismo año, se publicó otro caso fenitoína intoxicación. Este paciente era un afroamericano se presentó al departamento de emergencia con confusión mental, problemas del habla, pérdida de memoria e incapacidad para soportar femenina. Los síntomas fueron causados por la toxicidad de la fenitoína, y el paciente exhibieron extremadamente pobre aclaramiento de la fenitoína con una vida media de eliminación de 13 días, es decir, aproximadamente 14 veces más largos de lo normal (Kidd et al., 2001). El análisis genético reveló que ella era homocigotos para el primer alelo nulo identificado para CYP2C9, la variante * 6. En los afroamericanos, la frecuencia de este alelo es de 0,6%, mientras que los caucásicos parecen carecer de esta variante (Kidd et al., 2001). Además de estos informes de casos, no se han obtenido los datos importantes, y el área requiere más investigación. Sin embargo, el seguimiento de las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos es de uso común, lo que resulta en relativamente buen control de la dosificación.

Las reacciones adversas durante el tratamiento Virus de Inmunodeficiencia Humana

El uso de fármacos antirretrovirales ha mejorado drásticamente la supervivencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pacientes infectados. La elección del tratamiento es crítico debido a la tratamiento de por vida y, en algunos pacientes asociados con la toxicidad.

Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósidos y algunos pacientes desarrollan síntomas del sistema nervioso central tales como dolor de cabeza, mareos, insomnio y fatiga. Alta concentración plasmática efavirenz se informó a aumentar el riesgo de estos síntomas adversos. El CYP2B6 * 6 alelo, que se traduce en una enzima con capacidad metabólica relativamente lento, se ha encontrado para ser asociado con altas concentraciones plasmáticas de efavirenz. En un estudio japonés con 60 pacientes con VIH, de manera significativa y dos sujetos homocigotos para el alelo CYP2B6 * 6 tenían la concentración plasmática más alto de efavirenz (Tsuchiya et al., 2004). Además, se seleccionaron otros nueve muestras, seis con concentración normal y tres con la concentración de efavirenz elevada, y todos estos tres eran de individuos homocigotos para CYP2B6 * 6. En general, hubo una correlación significativa entre el CYP2B6 * 6/6 * genotipo y alta concentración en plasma de efavirenz, y el tratamiento con dosis más bajas disminuye la incidencia de la toxicidad en estos pacientes. Además, en un estudio suizo en 167 pacientes tratados con efavirenz, se observó una asociación significativa entre CYP2B6 516TT (uno de los dos

polimorfismos de un solo nucleótido [SNPs] en CYP2B6 * 6) y trastorno del sueño, así como la fatiga (Rotger et al ., 2005).

Abacavir se asocia con una hypersen- multiorgánica severa

Síndrome sibilidad en 5-8% de los pacientes de raza caucásica VIH y el 3% de los pacientes afroamericanos. En los caucásicos, esta reacción sólo se produce en los pacientes con genotipo HLA-B * 5701, y hasta el 50% de los pacientes con este genotipo específico a desarrollar esta reacción adversa grave durante el tratamiento con abacavir. Un estudio multicéntrico grande ha demostrado claramente que la preselección para este genotipo con el fin de evitar el tratamiento abacavir en HLA-B * pacientes 5.701-positivas ha reducido significativamente el riesgo de la reacción de hipersensibilidad grave porque de este fármaco y el aumento de la seguridad de la terapia (Mallal et al, 2008;. Phillips y Mallal, 2010).

Otros Determinantes genéticos de Drogas Toxicidad

El área de biomarcadores de farmacogenómica con un valor predictivo para los ADR se está expandiendo. Además del caso de abacavir, antígeno leucocitario humano variante (HLA) clase I y II alelos se han encontrado para predecir la toxicidad de muchos fármacos. Muchos de ellos han sido identificados a través de análisis asociación de todo el genoma de grandes cohortes de pacientes y controles. Del mismo modo, reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina fármaco antiepiléptico está totalmente vinculados a la HLA-B * 1502 alelo en los asiáticos, pero no en los caucásicos (Chung et al., 2004). Además, el alopurinol, un ácido úrico bajar medicamento prescrito a los pacientes con hiperuricemia y la artritis gotosa, causa el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en ciertos temas, y la toxicidad está muy asociada al HLA-B * 5801 alelo (Hung et al ., 2005).

Curiosamente, se ha descrito que los sujetos con el alelo HLA-B * 5701 genotipo tienen un mayor riesgo de sufrir hepatotoxicidad inducida flucloxacilina-, aunque en menor frecuencia. Uno de cada 500 pacientes con el alelo HLA-B * 5701 genotipo se ha informado de desarrollar daño hepático de flucloxacilina (Daly et al., 2009). En concreto, el odds ratio fue tan alta como el 30 y el 65% de los casos se pudo identificar como portadores de este alelo. La baja frecuencia de la lesión hepática inducida por el fármaco en cuestión, sin embargo, no garantiza cribado de la población para las personas sometidas a la terapia. Además, se ha propuesto que la flucloxacilina es un ligando del receptor nuclear, el receptor de pregnano X, y que el polimorfismo genético en este gen podría contribuir al efecto hepatotóxico de la flucloxacilina antibiótico (Andrews et al., 2010).

Vínculos adicionales entre los antígenos de leucocitos humanos y ADRs se han observado durante el tratamiento con amoxiclav cooperación donde el daño hepático inducido por fármacos se correlaciona con HLA-DRB1 * 1501, aunque la asociación es mucho más débil que destaca por HLA-B * 5701 y flucloxacillin- toxicidad inducida (cf. Daly, 2010; Daly y Day, 2009). Antígenos HLA similares

también predecir la toxicidad ejercida por el inhibidor de lumiracoxib cyclooxygenas-2, previamente retirados del mercado debido a las reacciones inducidas por fármacos hepáticos lesión, donde se observó una alta previsibilidad de la toxicidad para, por ejemplo, HLA-DQA1 * 0102 alelo (Singer et al. , 2010). De hecho, esta previsibilidad es tan alta que la empresa ha aplicado ahora para volver a entrar en el mercado para el tratamiento de las poblaciones definidas genéticamente.

Polimórficos alelos en la terapia del cáncer

El polimorfismo de las enzimas de codificación de genes, activa en el metabolismo de los medicamentos contra el cáncer, es de especial importancia debido al estrecho rango terapéutico de estos fármacos y su uso en dosis citotóxicas cerca a las células no transformadas. Con respecto a influir sobre la toxicidad, la UGT1A1 * 28 polimorfismo es de gran importancia para el tratamiento de cáncer de colon con irinotecan en el que el metabolito activo SN58 se metabo- lizó mediante la enzima UGT1A1. Los sujetos portadores del alelo UGT1A1 * 28 común, que tienen una repetición extra de TA en la región promotora causando una menor expresión de la enzima, se encuentran en mayor riesgo de sufrir reacciones adversas (Iyer et al., 2002). Curiosamente, la expresión transgénica de esta variante en ratones hace que los niveles más altos de bilirrubina y Steven Johnson como síntomas, en comparación con los ratones transgénicos para el alelo UGT1A1 de tipo salvaje (Cai et al., 2010). La FDA recomienda la dosis ajustes en relación con el polimorfismo de UGT1A1.

Además, el tratamiento con tiopurinas es un caso claro de susceptibilidad polimórficamente importante para la toxicidad, en particular, leucopenia, donde los sujetos defectuosos para la tiopurina S-metiltransferasa enzima son incapaces de metabolitos Lize los tiopurinas. Este es motivo de preocupación, especialmente con respecto a la azatioprina y 6-mercaptopurina, que se utilizan en el tratamiento de la leucemia y enfermedades autoinmunes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal. La frecuencia de los sujetos defectuosos en esta enzima es bastante baja (aproximadamente 1% en poblaciones caucásicas), pero la terapia en estos pacientes particulares está severamente mejorada por predictivo geno / fenotipificación (Evans, 2004). Una dosificación individualizada de estos agentes anticancerosos reduce la aparición de tumores secundarios, por ejemplo, en el cerebro (Pui et al., 2005).

CONCLUSIÓN

Los datos en la mano indican que la susceptibilidad para el cáncer y la activación metabólica de procarcinógenos en los seres humanos no se ven influidos en gran medida por el polimorfismo

CYP. Por el contrario, hay un número creciente de informes donde el polimorfismo influye en el resultado del tratamiento de drogas principalmente en relación con el CYP2B6 altamente polimórficas, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y enzimas. La influencia más llamativo visto en la actualidad es el efecto de los alelos CYP2C19 defectuosos y rápidos sobre el resultado del tratamiento con clopidogrel; segundo hoy droga más vendida del mundo, así como la reacción adversa severa en movimientos urbanos CYP2D6 visto después de la terapia codeína. Otro efecto indirecto importante se observa en los casos de falta de respuesta a la terapia con antidepresivos y los suicidios reportados en sujetos que son movimientos urbanos para CYP2D6. Polimorfismo CYP más importante de drogas influyó tox- icities incluyen sangrado, como consecuencia de una sobredosis de los pacientes portadores de alelos CYP2C9 defectuosos. Además, la influencia del comportamiento polimórfico CYP2A6 metabolismo de la nicotina y el tabaquismo es importante. El rápido desarrollo de los métodos de secuenciación de próxima generación y técnicas de matriz para el análisis de las variaciones del número de copias y los resultados de SNP en un ritmo creciente de observaciones donde variantes genéticas, en particular, de los antígenos de leucocitos humanos, se encuentran para ser asociado con toxicidad específica de drogas. Es nuestra expectativa de que este campo de investigación proporcionará tanto la industria como los médicos con biomarcadores de farmacogenómica útiles que pueden ayudar en los procedimientos para el desarrollo de fármacos, así como para el tratamiento específico de drogas con el fin de optimizar los resultados y mejorar la salud humana. El proceso es lento, y por una base relevante para las decisiones de biomarcadores obligatorias a utilizar, se necesitan más estudios grandes clínicos prospectivos. Una manera fructífera en la que esto se puede lograr una colaboración más estrecha entre la industria y académicos, y los resultados de, por ejemplo, los consorcios industriales que apoyan la investigación en el área de la lesión hepática inducida por fármacos son prometedores en este sentido.