Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3

8/9/2019 Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3

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Effetti delle polveri ultrafini e delle nanoparticelle

a livello cellulare e molecolare

Effect of ultrafine particles at the

cellular and molecular level

F. Di Virgilio

Department of Experimental andDiagnostic Medicine

Section of General PathologyCenter of Excellence MIUR for the

Study of Inflammation (ICSI)

University of Ferrara, Ferrara, Italy


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Particulate air pollution increases chronic obstructive lung diseases,

congestive heart failure, myocardial infarction, and ingeneral hospital admissions for cardiorespiratory symptoms

Hourly peaks in air pollution more than double stroke risk (American Heart Association, British Medical Journal)

People with diabetes, cardiovascular diseases, COPD, rheumatoid arthritis have an increased

death risk in polluted environments (American Thoracic Society)

Children with obesity and asthma are more affected by air pollution than other kids

(American Thoracic Society)

Lung development is better in children who stay away from pollution(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)

In October 2006 WHO said that by enforcing more restrictiveguidelines on air quality it may be possible to save as many as 300 000lives each year around the world.


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Inflammation as a response to pathogens.

Inflammation as the key pathogenetic mechanism in lung pathology:

obstructive (Chronic bronchitis, Emphysema, asthma, cystic fibrosis,bronchiectasia) and restrictive (sarcoidosis, Pneumoconiosis, interstitial fibrosis,ARDS) lung diseases.

INFLAMMATION


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Inflammatory changes in the lung

Healthy lungChronic bronchitis withinflammatory infiltrate

EmphysemaCOPD/BPCO


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0

0.5

1.5

1.0

2.0

2.5

3.0

1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998

-59% -64% -35% +163% -7%

Coronaro-patie

Infarto AltreMalattie

CV

BPCO Tutte lealtre cause

Proporzione della frequenza del 1965

Variazione percentuale

della mortalit aggiustataper let in U.S.A.


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But also in Cardiovascular diseases:

inflammation is crucial not only for plaque developmentbut also for destabilization of the plaque thus converting a chronicvascular disease into a thrombo-embolic disorder

Coronary atherosclerosis-non obstructive

Coronary atherosclerosis-recent thrombus


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Inflammation is a key disease factor in obesity or metabolicdiseases, probably due to the accumulation of visceral fat

tissue

Visceral fat in infiltrated with monocyte-like inflammatory cells

Copyright 2005 American Society for Biochemistry and Molecular Biology Cinti, S. et al. J. Lipid Res. 2005;46:2347-2355


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Inflammation as a concurrent/causative factor in age-related

deterioration (microcirculation insufficiency, muscle waste,cognitive impairment), Alzheimer

inflammageing

Inflammation and cancer: back to Virchow


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A homeostatic, monotonous, body response elicited by any noxious agent.

In principle is a protective mechanism, but very often it goes too far.

Notae vero inflammationis sunt quatuor: rubor et tumor cum calore et dolore

Cornelio Celso

What is inflammation?


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TISSUE INJURY

Trauma

IschemiaNeoplasms

Infectious agents

Foreign particles

PRODUCTION OF

INFLAMMATORY

MEDIATORS

VASOACTIVE MEDIATORS

Histamine

Serotonin

Bradykinin

Anaphylotoxins

Leukotriene/prostaglandinsPAF

Nitric oxide

CHEMOTACTIC FACTORS

C5a

Lipoxygenase products

Formylated peptides

Chemokines

VASODILATATION

INCREASED VASCULAR PERMEABILITY

RECRUITMENT AND

STIMULATION OF INFLAMMATORY CELLS

ACUTE INFLAMMATION

PMNs

Platelets

Mast cells

CHRONIC INFLAMMATION

Macrophages

Lymphocytes

Plasma celllsEdema

?


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Particulate Matter


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UFPs hurt the lung as well as the heart

HOW?

Type I Pneumocytes (Epithelialcells)

Type II Pneumocytes(Surfactant cells)

secrete surfactant

BIG, at corners of alveoli

Macrophages

within the alveolar space(alveolar macrophages)

Cell activation

inflammation


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Alveolar macrophages and type II pneumocytes

release ROS, RNS and inflammatory cytokines

Interleukin-1Interleukin-6

Interleukin-8

TNF

Reactive oxygen and nitrogen species

Local and distal effects

Mainly local effects

Protein kinase activationTranscription factor activation

Cytokine andChemokine release

airway irritation; cough; phlegm;decreased lung function; airwayinflammation; asthma attacks; andchronic bronchitis

Arrhythmias and changes in heart rate.Increased risk of thrombosis andischemic heart disease


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From Oberdoster et al., 2005

Particle clearance Particle effect


The Monty Python Flying Circus: and now for something completely different/and now more of the same


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Complement activation

Increased ICAM-1 and EGFR-ligand (amphiregulin) expression

Increased sensitivity to antigen mediated by local production of IL-5 and eotaxin

ROS/RNS

Aggregate formation, induction of granulomas

PMN recruitment

Pro-coagulant activity

Stimulation of release of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, TNF.)

?????????????

How do NSPs trigger inflammation?


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Modified from Delfino et al., 2005

HOW?

Mononuclear cell activation

Endothelial cell activation


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Ogura et al., 2006, Cell 126:659-662

The inflammasome: first line of defense to cell stress


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Modified from Roy and Zamboni, 2006, Nat Immunol 7:549-551

Pathogen detection by the IPAF Inflammasome

Particulate matter

Sensor

Sensor

Leucin Rich Repeat (LRR): -L-X-X-L-X-L-


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From Scott and Saleh, 2006, Cell Death Diff, in press

NLR make the inflammasome sensitive to danger signals

Cytoplasmic sensors of dangeror

cellular transducers of noxious signals


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Take-home message/morale della favola

Small is not always beautiful

We have been exposed to very small particulate matterfor hundred thousandsof years and we have learned to detect (cellular sensors) and (possibly)fight them

Inflammation is our key defense mechanism

However, sometimes it may go awry

Thus, it would be helpful for human health to understand what goes wrong

However

Prevenire meglio che curare


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Alveolar macrophages and type II pneumocytesrelease ROS, RNS and inflammatory cytokines

Interleukin-1Interleukin-6Interleukin-8

TNF

Reactive oxygen and nitrogen species

Local and distal effects

Mainly local effects

Protein kinase activationTranscription factor activation

Cytokine andChemokine release


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Inflammation is becoming an increasing concern for physicians (and patients!)

Why?


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Cytoplasmic sensors of dangeror

cellular trasnducers of noxious signals


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Effetti cellulari e molecolariindotti da particelle ultrafini

Annamaria Colacci

Eccellenza Cancerogenesi Ambientale

ARPA - ER

Polveri Ultrafini e Nanoparticelle

Ferrara, 14 Novembre 2006


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Overview

Le particelle ultrafini inducono tumori?

Quali sono i bersagli cellulari e

molecolari della loro azione?

Di quali strumenti investigatividisponiamo?


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Di quali informazioni abbiamobisogno per valutare i rischi per la

salute?

Strumenti per valutare i rischi per lasalute Epidemiologia ambientale

Monitoraggio ambientale

Risk assessment

Biomarcatori


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Particelle ultrafini e effetti sulla salute:

che cosa sappiamo

Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che il PMnellambiente associato a malattie respiratorie e patologiecardiovascolari

Unassociazione molto forte stata descritta con i decsssi percomplicazioni respiratorie e cardiovascolari, specialmente neglianziani

Lo stress ossidativo, indotto dalle particelle inalate e chedetermina lattivazione di geni del processo infiammatorio,potrebbe essere il meccanismo alla base degli effetti osservati

Le particelle ultrafini (UFP) (diametro


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Le particelle ultrafini

inducono tumore?

Per le loro ridottedimensioni le UFP sono ingrado di penetrare labarriera alveolare etraslocare dal polmone adistretti extrapolmonari

I l polmone potrebbe essereil primo e primario bersaglioma altri organi distalipotrebbero essere colpiti


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Esposizione

Attivazione AM

Infiammazione Acuta

AccumuloParticelle

Fibrosi

Meccanismi

Epigenetici

ProliferazioneCellule Epiteliali

Metaplasia

CANCRO

InfiammazioneCrronica

Meccanismi

Genetici

Q l il l d ll ti ll


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Qual il ruolo delle particelleultrafini a livello cellulare e

dorgano?

Risom et al. Mutat. Res. 592: 119, 2005

Radicali liberi persistentisono presenti nellacombustione generata daPM fini e ultrafini Semichinoni

Inducono danno al DNA

Il danno eliminato daSOD, catalasi anddesferoxantina

Le specie ossigeno

reattive (ROS) sonocoinvolte nellacitotossicit indotta dalleemissioni diesel (DEP) eda PM urbano


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Evidenze sperimentali 1

Standard Reference Materialso EHC93 Aria Urbana da Ottawa

o SRM1650

PM raccolto da un motore diesel Sostituito da SRM2975, raccolto da un

impianto industriale alimentato a diesel

o SRM1649a

PM raccolto in un periodo di 12 mesi nei centriurbani di St. Louis e Washington

DEP Japanese preparation


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Modelli in vitro A549 cellule epiteliali

di polmone

Fibroblasti

Leucociti isolati HepG2

Caco2

Risultati Danno al DNA in tutte

le linee cellulari

Non richiesta

attivazione metabolica Effetti alle dosi pi

basse testate


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Modelli in vivo Studi nei roditori

o Esposizione a DEP

Risultati Incremento tumori del

polmone correlati alladose

Incremento dei livellidi stress ossidativo


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Le preparazioni standard sonorappresentative di situazioni reali? Recentemente stato eseguito uno studio

comparativo tra SRM2975 and DEPo Le due preparazioni sono diverse in termini diattivit mutagena e tossicit polmonare

Le miscele complesse ambientali sonodiverse tra loro perch diversi sono

lorigine e il destino ambientali


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Biomonitoraggio

Studio in Cotonou,Benin 4 gruppi di 30

soggetti

o Residenti area ruraleo Residenti area

suburbana

o Residenti in stradead alto traffico

o Tassisti

Risultati Gradienti di esposizione

in relazione allaconcentrazione UFP

o Motori a due tempi ecarburante di scarsaqualit

Danno correlato alladose nei linfociti (SB)

Danno anche alle dosipi basse

Questo approccio funziona solo ad alti livelli di

esposizione. A livelli pi bassi necessario ilmonitoraggio individuale

Avobge et al. Carcinogenesis 26: 513, 2005


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Un problema complesso

richiede approcci complessi

PM, incluso UFP, sonomiscele complesseassociate ad altri fattoriambientali

Sono diverse tra loro a

seconda della sorgente,del contesto ambientale,della matrice in cui sonoraccolte

Gli effetti sono

strettamente correlaticon la dose

La risposta pudipendere dalla

suscettibilit genetica

Tossicogenomica Un approcciointegrato per studiarele interazioni gene-ambiente

Fornisce unacompleta, specificainformazione deglieffetti indottidallesposizione.

Pu predire i rischi inbase alla suscettibilitgenetica


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Ambiente Antropico

Trattamenti chimiciInquinamento

Ambiente Naturale

SuoloMicroclima

Stili di V ita

Fumo

Alcool

Componente GeneticaAlimento

Esposizioni

Professionali

Ambientali

Componente GeneticaSoggetto

T l i Bi i h


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Tecnologie Biomiche:

Genomica Funzionale

Le tecnologie biomiche:

Metodologie di studiodellera postgenomica

o Genomica

o Trascrittomica

o Proteomicao Metabonimica

La tecnologia microarraysi basa sullabilit di ogni

acido nucleico a singolofilamento di accoppiarsialla sequenzacomplementare


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controllo esposto

m-RNA m-RNA

ibridazione

lavaggi

scanner


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Bioinformatica e Data Mining

Feature Extractor Primo screening dei dati provenienti dallo scanner. Il software ha il

compito di segnalare quegli spot troppo intensi, non uniformi

Normalizzazione Rende confrontabili i campioni etichettati con Cy3 e Cy5 ed ibridati

congiuntamente su un singolo microarray. Elimina errori sistematici dovuti a:

o diversa quantit di mRNA associata ad ogni marcatoreo diversa efficienza di incorporazione dei due marcatori

o diversa intensit di radiazione emessa dai due marcatori differentementemisurata dal tubo fotomoltiplicatoreo differenti intensit misurate in diverse parti del microarray a causa del

posizionamento non perfettamente orizzontale del microarray rispetto allaser dello scanner

o differenze tra gruppi di spot creati da differenti penne

Controllo qualit della s l ide Analisi statistica dei dati

Maanova di R LIMMA

Interpretazione biologica: GoMINER High-Throughput

o Integra i risultati di molteplici microarray in una singola analisio Organizza la lista di geni modulati nel contesto di Gene Ontology un database

che contiene una classificazione dei geni in categorie gerarchiche basate suprocesso biologico, funzione molecolare e compartimento cellulare

Tossicogenomica:


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Lespressione genica influenzatadirettamente o indirettamente

dallesposizione ambientale Lespressione di alcuni geni

essenziale per lo sviluppo dellamalattia

Le variazioni dellespressione genicasembrano correlare con maggioresensibilit e specificitallesposizione di altri endpointpatologici

I profili genici relativi a una

specifica esposizione) possonoessere usati come: Biomarcatori di esposizione

Biomarcatori di rischio

Biomarcatori di stadio preclinico

VARIAZIONE GENE

FINGERPRINTFINGERPRINT

PREDIZIONE DEL RISCHIO

Tossicogenomica:

la validit dellapproccio

Profili genici in risposta


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Profili genici in risposta

allesposizione ad aria

Studi in vitro MCF7 cells

o Pattern di espressione genica

SRM1649a

Da solo con benzo[a]pyrene

(BP)

con dibenzo[a,l]pyrene(DBP)

Risultati alterazioni di 41

trascritti RNA in SRM

Aumentodellespressione delcitocromo P450 (CYP) inrisposta a BP

Induzione additiva diCYP1A1 e CYP1B1 con ilco-trattamento con SRM1649a e BP.

Nessuna variazionenellespressione di genidi CYP1A1 and CYP1B1nella esposizione a DBP

Mahadevan et al. Cancer Res 65: 1251, 2005

Profili genici da esposizione a


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Studi in vivo

Seoul e Ansan, Corea del Sudo Microarray a c-DNA (1152 geni) 54 lavoratori addetti alla

ispezione dei veicoli

31 lavoratori di un impianto diincenerimento

84 non esposti sani

o Approcci addizionali

Micronucleo

Comet assay Per valutare la correlazione

tra lespressione genica e unbiomarcatore convalidato dirischio genotossico

Proteomica

Risultati

Lespressione genica erasignificativamente diversanei due gruppi (esposti/nonesposti)

11 geni iperespressi e 4geni ipoespressi neilavoratori dellinceneritore

8 proteine iperespresse e 1proteina ipoespressa inentrambe le categorie dilavoratori

Geni e proteine dello stressossidativo eranoiperespressi in entrambe lecategorie di lavoratori

Kim et al.Exp. Mol. Med.36: 396-410, 2004

Profili genici da esposizione a

fonti diverse di inquinamento

Profili genici da esposizione


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Studi in vivo Teplice area - Repubblica Ceca

o distretto minerario con elevati livellidi inquinamento

o Microarray a oligonucleotidi (22K)

23 bambini dallarea di Teplice

24 bambini di unarea rurale diPrachatice

o Approccio addizionale

Le espressioni genicheindividuali sono state correlatecon le frequenze dei

micronuclei nei linfociti periferici Per valutare la correlazione

tra lespressione genica e unbiomarcatore convalidato dirischio genotossico

Risultati Lespressione genica era

significativamente diversanei due gruppi (esposti/nonesposti)

Un considerevole numero digeni correlava con lefrequenze di micronuclei

Lassemblaggio delnucleosoma (cromatina) risultato il principaleprocesso biologico

influenzato dallesposizione Questo suggerisce un

effetto dellinquinamentodellaria sulla unitstrutturale primaria del DNA

van Leeuwen et al.Mutat. Res. 600:12-22, 2006

Profili genici da esposizione

ad aria

Tossicogenomica, PM fini e


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ultrafini e Cancro:

cosa stiamo facendo

Modello cellulare in vitro e tecnologiamicroarray Valutare gli effetti citotossici delle particelle

fini e ultrafini

Identificare le correlazioni dose-risposta

Predire leffetto tumorale

Valutare il rischio cancerogeno

Individuare i profili genici in relazione allaqualit dellaria


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ARPA Eccellenza Cancerogenesi Ambientale


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endpoint = formazione foci

Endpoint finale = frequenza di trasformazione

TF = numero foci/efficienza clonale

Slope factor e stima del rischio


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La valutazione del rischio

(Risk Assessment)comprende procedure distima della probabilit cheun effetto indesideratopossa essere generato da

una esposizione Lo slope factor di

potenza oncogena lincremento del rischio

tumore in tuttalaspettativa di vita perincremento dellunit delladose di esposizione

Slope factor e stima del rischio

cancerogeno

MICROARRAY

MICROARRAY

PM10 - PM2.5

ultrafini


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MICROARRAYMICROARRAY

TEST CITOTOSSICITA

Effetti acutimiscela

TEST TRASFORMAZIONE

Effetti cronicimiscela

Profilo Tossicologicodella miscela

complessa

Relazioni dose-risposta

1 sola dose

3 dosi

Predizionedel rischio cancerogeno

3 dosi


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ESPOSTI CONTROLLI NON ESPOSTI

Prelievo sangue Prelievo sangue

Marcatori Rischio

Esposizione

MICROARRAY

MICRONUCLEO

Th MARINER P j t


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The MARINER Project

IN VIVO STUDY

workers

exposed not exposed

m-RNA fromPBMC

m-RNA fromPBMC

22K human 1A oligo slide

IN VITRO STUDY

BALB/ c 3T3 cells

Exposure to137Cs radiation

source

22K mouse oligo slide

cytotoxicity transformationfrequency

not exposed cells

Fingerprints


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Fingerprints

270 genidifferentementeespressi fra le dueclassi di esposti e non

esposti (P < 0.01)

GO:0031497

chromatin_assembly

GO:0006334

nucleosome_assembly

E1

NE1 E2

NE2

E28

Ne28E27

Ne27

. . . . . . . .


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Polveri ultrafini ePolveri ultrafini ePolveri ultrafini e nanoparticellenanoparticellenanoparticelle


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Dott.ssa Antonietta M. GattiLaboratorio dei Biomateriali

Universit di Modena e Reggio Emilia

Polveri ultrafini ePolveri ultrafini ePolveri ultrafini e nanoparticellenanoparticellenanoparticelle

Ferrara 2006


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is the branch of learning thatdeals with how the organism

reacts to the presence ofmicro- and nano-particles


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PM10

PM2.5


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Unvoluntary nanoparticles arealready released by incineration andpower-plants, fondries and theyare disseminated in the environment

Impact of the environmentalnanopollution


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nanopollution

Disease

Mechanisms of entrance of


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nanoparticles into the human bodyRespiratory system Blood circulation

Mechanisms of entrance of nanoparticles


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into the human bodyDigestive system Lymph circulation

Polluted food

Size


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Asbestos fiber

PulmonaryPulmonary MesotMesotheliomahelioma

Lung


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g

Nemmar et al.: Circulation 2002, 105:411Passage of 100nm sized particles in the blood and in the liver

AnimalTest


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Ni Group :nodules observed on both sides(part icles + bulk mater ia l) in a ll

an imals 6 months afterimplantation

Co Group :

Nodules observed on the lefts ide (nanopart icles IM) in all

cases 8 months afterimplantation

noth ing on the right side (bulk mater ia l implanted SC)

Test


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Nickel and Cobalt nanoparticlesinduced rabdomiosarcoma after

6-month implantation in rats,

the bulk samples only fibroticcapsules or granulomas.

Nanoparticles of Goldin a l iver granuloma.The pat ient was

RF 4


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p

treated w ith colloidalgold part icles for kneearthrosis

10 m

BladderBladder Carcinoma in aCarcinoma in a minemine--sweepersweeper


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Gulf-War kidney


71/110

y

Cluster of nano Hg-Se

Hg20 m

Barium-sulphatenanoparticles found


72/110

inside a thrombus

10 m

10 m

BLOOD


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292

Soldiers wifeaffected byBurning Semen

disease

Red cells

99 GW


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Bladder cancer w ith Cobalt & Tungsten10 m

2 m

ColonColon cancercancerwith clusters of Silver nanoparticles


75/110

withwith

clustersclusters

of Silver nanoparticlesof Silver nanoparticles

IndustrialIndustrial HamburgerHamburger


76/110

HayHay


77/110

y

CrFeNi

GasGas emissionemission of a dieselof a diesel carcar


78/110

Ag

BloodBlood clotclot in vivoin vivo


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Ag

Cancerogenic liver tissue with nanoparticlesof Titanium inside a cell nucleous


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Liver cancer


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Fe

Sect ion of a lymph nodein a civil ian of Sarajevo


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affected by HodgkinDisease (FEG-ESEM)

5 m

Particle of Antimony- Cobalt found in a soldierssperm


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ESEM image of sperm w ith a foreign body


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20 m

spermatozoon

Lead nanoparticle

Malformed lamb born inside a


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groundfire in Sardinia, 2003

291CAInternal organs of themalformaed foetus


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Liver

Testicle

Brain

Malformed lamb fromSardinia


87/110

KidneyPb


88/110

Pb

Sb

Neu-Laxova syndromeis a rare congenital

b l it h t i d b i t t i

Neu-Laxova syndrome


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abnormal ity character ised by intrauterinegrowth restriction, microcephaly, facial

dysmorphy, short neck, edema, scaly skinand perinatal death. Addit ional features such

as spina bif ida, cryptorchidism and shalloworbi tal cav ities have been reported.Chromosomal analysis in reported cases has

revealed a normal karyotypeand anautosomal recessive inheritancehas been

postulated.

Liver 111 MA


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91/110


92/110

Polvere cittadina con Cerio Palladio ZirconioPolvere cittadina con Cerio Palladio Zirconio


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94/110


95/110

platinoplatino


96/110

Particelle sufiltro trovate inarea urbana

PolmonePolmone


97/110

Ce Nd La

___10____

CigaretteCigarette fromfrom

SarajevoSarajevo


98/110

SarajevoSarajevo

CigaretteCigarette fromfrom

BagdhadBagdhad


99/110

BagdhadBagdhad

Anchovys liver from the Adriatic sea

Co Cr W Nb Nd


100/110

Co Cr W Nb Nd

Cl Sb

VongolaVongola


101/110

_____10____

Al FeAl Fe

Vongola

UncontaminatedUncontaminatedbreadbread


102/110

UncontaminatedUncontaminatedbreadbread

Pane I talia (1)


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Pane I talia (2)

Factors influencing the pathogenicity of micro-and nanoparticles


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PHYSICALForeign body

SizeShape

Surface area

Concentration

Intake velocity

Radioactivity

CHEMICAL

Composition

Corrodibility

Speciation

BIOLOGICAL

Organ (cell) involved

Health conditionIndividual variability

What is the cell reaction to a discrete,

non continous stimulus?

Disc ete stim l s


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Discrete stimulus

Scheme of the

cell membrane

Balb Cells w ith

Co nanoparticles


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pbySabbioni JRC-Ispra

Hematite nanoparticles inside a 3T3 cell nucleusduring the mitotic phase


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Project objectivesProject objectives

DIPNADIPNADDevelopment of anevelopment of an IIntegratedntegrated PP latform forlatform for NNanoparticleanoparticle

AAnalysis to verify their possible toxicity and the econalysis to verify their possible toxicity and the eco--toxicitytoxicity


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j jj j- In-vitro tests of interaction of engineered

nanoparticles (NP) w ith cells,- Identification of the modes of NP-cell interaction- Application of the laboratory-developed cellular

models on the field investigations

STREP

Specific challenges:Specific challenges:--Deve lopm en t o f Deve lopm en t o f ::

-1 in vitro nanotoxicological tests,and single cell-to-NP interaction-2 new sensors to detect specific NP-induced biological reactivities ,

- 3 evaluation of NP pollution inindustrial settings

Expected impact:Expected impact:- Better understanding of the possible risks related to nanopollution and

criteria to assess the risk case by case.-Assessment of the health risk for nanotechnological operators, citizensand end-users and identification of safety procedures

- Criteria for prevention and contribution to Standards for policymakers

PartnersPartnersCoordinatorCoordinator

STREPAcronym:Acronym:

DIPNADIPNA


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-University of Salzburg, A-Fraunhofer Institute of Biomedical

Engineering, DE

-Consiglio Nazionale delle Ricerche, I-Universit della Magna Graecia, I

-Grimm Aerosol, DE-VITO n.v. NL-CSEM SA, CH

-Institut Catal de Nanotecnologia, ES-Commission of the European

Communities - Directorate General -Joint Research Centre Ispra European Center Validation

Alternative Methods, I

Projects website:Projects website:in progressin progress

EU funding:EU funding: 2 793 2352 793 235 Euro

Duration:Duration: 3636 months

Start date:Start date: xx

End date:End date: xx

Dr. Antonietta M. Gatti

Consorzio Nazionale InteruniversitarioSviluppo Materiali - University ofModena and Reggio Emilia Italy


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Memento quia pulv is es et in pulverem reverteris

Documents

Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3