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Nuevos aspectos de la Enfermedad de Chagas En el tratamiento de la enfermedad de Chagas: ¿Son suficientes los tripanocidas anti-Trypanosoma cruzi?. por Dres Humberto Cabral, Mónica Glocker, Ines Moriconi Instituto de Biología Celular, FCM, UNC. - PowerPoint PPT Presentation
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Nuevos aspectos de la Enfermedad de Chagas
En el tratamiento de la enfermedad de Chagas: ¿Son suficientes los
tripanocidas anti-Trypanosoma cruzi?
por Dres Humberto Cabral, Mónica Glocker, Ines Moriconi
Instituto de Biología Celular,FCM, UNC
El presente trabajo vincula aspectos
de investigaciones sobre patogenia de
Chagas y el efecto de administración
de drogas tripanocidas anti
Trypanosoma cruzi.
Los datos obtenidos (que brevemente presentaremos) nos llevan a preguntarnos:
¿Son suficientes los tripanocidas para curar el
proceso chagásico?
En sucesivos trabajos, se halló que
en el curso de la enfermedad de
Chagas desde su inicio se producen
substancias (anticuerpos) del tipo de
los Factores Reumatoideos
Como se sabe, los Factores
Reumatoideos fueron hallados en
Artritis Reumatoideas Evolutivas
mediante la técnica de la Reacción
de Rose-Ragan, (también
denominada de Waaler-Rose)
La Reacción de Rose Ragan se
fundamenta en la aglutinación que el
suero de esos pacientes ejerce sobre
globulos rojos de carnero recubiertos
de anticuerpos de conejo anti-
eritrocitos de carnero
El suero de los Chagásicos agudos
aglutinó en alta diluciones los
eritrocitos sensibilizados
(de la reacción de Rose -
Ragan)
El hallazgo de FR en Chagas fue
interpretado como evidencia de una
actividad anti-gamma globulina
producida en el proceso chagásico.
También se halló FR en suero
de chagásicos crónicos aunque en títulos
más bajos
La reacción de Rose -Ragan positiva
en Chagas agudo, por la constancia
de su presentación fue propuesta
como un método auxiliar del
diagnóstico precoz de dicha etapa
de Chagas
(Medicina Buenos Aires )
Respecto a la Patología de la enfermedad de Chagas
Cabral presentó una teoría sobe su patogenia , postulando mecanismos de
autoinmunidad
Cabral HRA, Rev. Fac. Cienc. Méd. Córdoba ,27 :287 -309 1969
Id ,Pren. Med Argent 58,1745-1751,1971Id, Lancet , 1 , 1356-1357 , 1971
Id, Science 1238, 1983
Una Teoría sobre autoinmunidad en Chagas
Cabral postuló que lesiones miocárdicas, neuronales y otras que se verifican en
infectados por T Cruzi, serían causadas por mecanismos inmunológicos de
autoagresiónEstos se iniciarían en el organismo huésped cuando durante el ciclo
intracelular de reproducción del T. Cruzi algunos parásitos rompen , para salir las membranas de células del huésped que
habían invadido para reproducirse
Una Teoría sobre autoinmunidad en Chagas
Cuando el contenido propio endocelular de las células del huésped se vierte al espacio extracelular ,tiene la posibilidad de actuar
como autoantigénico para el sistema inmunológico . A los autoantígenos( por ejemplo de cardiomiocitos )se le suman
parásitos amastigotes que no son viables fuera de la célula. Autoantígenos y
amastigotes atraen células inmunocompetentes ( linfocitos y
macrófagos)
Una Teoría sobre autoinmunidad en Chagas
Siguiendo ese concepto , esa “autoalergia” estara dirigida contra células similares a las
que proveyeron los autoantígenos sensibilizadores .
Aspectos histopatológicos de lesiones de la enfermedad de Chagas son compatibles
con lo que puede observarse en preparaciones histológicas de afectados por
enfermedades autoinmunes
Una pequeña HistoriaCierto día de los años 70 , vino la Dra Paolasso
, Jefa del Laboratorio Central del Hospital Rawson e informó que al regresar de Buenos Aires una Bioquímica que trabajaba en ese
Laboratorio del Hospital colaborando con ella, le extrajeron sangre , como habitualmente se
hacía para obtener suero testigo para las reacciones de Rose-Ragan pues la Dra (A.) era negativa. Sorprendentemente, su suero dío un
título de aglutinación muy alto , similar a lo observado en Chagas agudo . El antecedente epidemiológico fué que esa Dra acababa de regresar de Buenos Aires donde había .......
Efectuado una pasantía en el Instituto Fatala Chaben. Allí ,en ese Instituto pipeteó cultivos de Trypanosoma cruzi.
Aunque su gota gruesa fué negativa, por el antecedente de Rose Ragan positivo ,se decidió
administrarle un tripanocida, el Nifurtimox,considerándola caso agudo Antes
de iniciar el Nifurtimox ,se le practicó un xenodiagnóstico. Significativamente, 30 días después, la lectura del xenodiagnóstico dió
positivo, confirmando el diagnóstico presuntivo y el acierto de haber dado a la paciente la droga
tripanocida en base al resultado de la Reacción de Rose – Ragan
Debemos enfatizar la necesidad de
observar normas de bioseguridad
muy estrictas en los laboratorios en
donde se trabaje con Trypanosoma
cruzi
* Otro hallazgo fue que existe en pacientes chagásicos agudos y
crónicos una numerosa población de linfocitos que muestran producción
de substancia PAS positiva ,concentrada en numerosas
áreas de reacción de color rojo magenta, en sus citoplasmas, que se observa como
30 ó 40 gránulos . Ese estudio fue extendido a una casuística numerosa,
que mostro la constancia de dicha característica.
(Cabral HRA, Lancet , 1: 1356-1357, 1971)
Fotomicrografías de linfocitos PAS positivos
Demostración mediante roseta E de la naturaleza de célula T de
linfocito PAS positivo
Linfocitos PAS positivos
Estudio en aborígenes de Formosa - Argentina
La investigación de gránulos PAS
positivos en linfocitos fue propuesta
como un método de diagnóstico de
Chagas el cual tuvo coincidencias ,
con el resultado positivo de pruebas
serológicas para esa afección.
Buscamos y obtuvimos muestras cardíacas de corazones de pacientes chagásicos
fallecidos por su cardiopatía (en este trabajo tuve la colaboración de la Dra M. Glocker quien fue patóloga
residente en el Hospital San Roque de Córdoba ,donde se
obtuvo las muestras) Así, comenzamos a investigar la presencia de linfocitos PAS positivos en
dichas muestras.Se los hallo predominando en los infiltrados
celulares , y adheridos a fibras miocárdicas que mostraban signos de daños ,por lo cual
se infirió que tienen un rol en la producción inmunopatológica de lesiones cardíacas
chagásicas.
La substancia PAS positiva de los linfocitos de
chagásicos corresponde a Interferon gamma:
Es importante que logramos determinar recientemente que la
substancia PAS positiva de los linfocitos de chagásicos
corresponde a Interferon Gamma ,lo cual, aumenta los datos
para su rol inmunopatogénico en esa cardiopatía.
Estudios sobre linfocitos PAS+
Nuestros estudios sobre la naturaleza de la substancia PAS
positiva de los linfocitos de chagásicos fueron realizados
mediante inmunohistoquímica mediante anticuerpos
monoclonales , desde la hipótesis que propusimos de que se trataría de IFN -gamma (basados en que
junto a los linfocitos PAS positivos hallamos importante infiltración de
macrófagos).
Nuestra idea fue que podía tratarse de
la substancia linfocitaria antiguamente
llamada factor de inhibición de la
migración de macrófagos (MIF)
Tuvimos en cuenta
que el MIF se trataba de una
glucoproteína: El antiguo MIF
corresponde hoy a Interferón gamma
(lo cuales son glucoproteínas).
Otros trabajos de nuestro equipo fueron dedicados a
estudiar el tipo y número de las células infiltradas en el corazón
humano en la cardiopatía chagásica
Hallamos predominio de linfocitos T, seguidos por macrófagos. También
verificamos un incremento de células cebadas ( mastocitos).
El predominio de esas células inmunológicas se corroboró en todos los casos de una
casuística numerosa indicando su participación en los mecanismos
inmunopatológicos de daños en esa cardiopatía chagásica.
Células cebadas (Mastocitos) en corazón chagásico
Como se sabe que el agente etiológico de
Chagas es el Trypanosoma cruzi desde hace
años se usan substancias con propiedades
tripanocidas, con propósito terapéutico
Por nuestra parte, decidimos comparar los aspectos que venimos comentando, en pacientes que recibieron tratamientos tripanocidas.
En pacientes que fueron tratados con el tripanocida Nifurtimox de la casa Bayer, desde su período agudo, en el cual fue determinado su nivel de linfocitos PAS positivos, hallamos que, repetido dicho estudio 10 ó 14 años después del tratamiento, los linfocitos PAS positivos se mantenían en similar nivel
Nivel de Linfocitos PAS positivos circulantes en chagasicos tratados
Niveles de Linfocitos PAS Positivos en Chagásicos
al inicio de tratamiento con Nifurtimox
y 10 años después...
Recientemente ,hemos tenido conocimiento del estado actual de dos pacientes, femeninas, de esa misma
casuística, cuando han transcurrido mas de 30 años del tratamiento anti T. cruzi.
Una, debió recibir hace tres años un marcapasos por bloqueo A-V .Otra, esta bajo tratamiento por arritmias cardíacas
severas. *Las dos mantienen niveles altos de
linfocitos PAS positivos
Según trabajos nuestros, en Chagas, los tejidos están infiltrados predominantemente
por linfocitos. Además, estas células muestran evidencias de ser productores-
secretores de substancias PAS positivas, que son glicoproteínas y reaccionan con
anticuerpos monoclonales antiinterferongamma. Son, al mismo tiempo, células T CD4 positivas y son también CD45 RO positivos.(Resultados obtenidos mediante
anticuerpos monoclonales e inmunohistoquímica.) Esas células son más
del 75% de las células intracardíacas infiltradas.
Inmunopatología en Chagas
Hallazgo de neomicrovasculatura en la cardiomiopatía chagásica
Otro hallazgo que efectuamos en estos
trabajos fue que en áreas de lesiones de
Chagas, hallamos microvasos similares a
los que hay en ganglios linfáticos
normales y permiten un intenso pasaje de
linfocitos (Vénulas de Endotelio Alto)las
cuales fueron originalmente descriptas por
Thomé en 1898.
Hallazgo de neomicrovasculatura en la
cardiopatía ChagásicaTambién hallamos que en las áreas de lesiones chagásicas intracardíacas se
produce una proliferación de pequeños vasos, juntamente con Vénulas de
Endotelio Alto, con pasaje de linfocitos al intersticio.
Esos aspectos fueron distinguidos por el premio 25 Años del Consejo de Chagas,
“Dr Salvador Mazza “de la Sociedad Argentina de Cardiología, Buenos Aires,
octubre de 2004
Tomados conjuntamente ,los hechos que hemos hallado revelan que en la
enfermedad Chagásica Cardíaca severa hay predominantemente una respuesta Th
1 con polarización proinflamatoria.
Como sabemos, las células Th 1 promueven fuertemente reacciones
de hipersensibilidad retardada y comunmente están asociadas con
enfermedad autoinmunes mediadas por células.
Los linfocitos de pacientes chagásicos
con ECG anormal cuando son desafiados
con antígenos de corazón humano o
murino en cultivos celulares,
reaccionaron con transformación
linfoblástica del 21% siendo esto
significativamente más alto que lo
provocado por antígenos de
Trypanosoma cruzi ( p‹0.001) Tesina de graduación de L. M. Sanz (FCEF y N)
Tesis de Doctorado de IB Moriconi (FCM,CS Salud) UNC
Los pacientes tratados tenían Linfocitos PAS positivos antes - y
años después del tratamientoSobre 20 pacientes tratados en período agudo o crónico 5 ,tenían ECG anormal al iniciar el
tratamiento (25%).10 años después 2 pacientes habían fallecido por su cardiopatía chagásica y otros 5 tenían
EGC anormal (35%).30 años después, 2 pacientes, femeninas,
también comunican problemas cardíacos (una debió recibir un marcapasos y otra
antiarrítmicos por arritmias severas (45%).
Tripanocidas en Chagas y en Cardiopatía Chagásica
En 1979 Cabral comunicó resultados con el subtitulo: “Inefectividad de drogas
Tripanocidas en la Cardiopatía Chagásica”
Sobre una muestra de 50 cardiópatas chagásicos tratados con Levofuraltadona
o con Nifurtimox entre 1965 y 1970, 7 fallecieron en el tiempo posterior al
tratamiento (entre 1 y 10 años después de esa terapia), por falla cardíaca
atribuible a la cardiopatía de Chagas.
Tripanocidas en Cardiopatía Chagásica
De otros 12 pacientes , no he podido conocer su estado actual.
Entre los restantes , 15 registran un aumento de su cardiopatía en los años
posteriores al tratamiento .Esos resultados no son favorables al empleo de
tripanocidas para impedir la evolución de la cardiopatía chagásica
(Cabral HRA , Rev Médica de Córdoba 67-69 -79,1979)
Tripanocidas en Chagas
Las evidencias sugieren que las drogas
anti T cruzi pueden eliminar al parásito
pero no pueden controlar los
mecanismos inmunopatológicos
productores de lesiones chagásicas ya
desencadenados, los que persisten
activos.
Mecanismos inmunopatológicos en Chagas - Perspectivas
Por lo descripto, sería conveniente
incrementar los conocimientos sobre los
mecanismos inmunopatológicos en
Chagas.
Ello daría una base para intentar suprimir
los que se revelen como mas dañosos
Salvador MazzaCarlos Chagas
Miguel Jörg
Muchas gracias
