METABOLISME PORFIRIN

Porfirin

Definisi : senyawa siklik yang dibentuk dari gabungan 4 cincin pirol melalui jembatan matenil

Porfirin

Sifat : membentuk komplek dengan ion logam

Contoh :

- Heme = porfirin besi

- Klorofil = porfirin magnesium

Porfirin Besi

Heme

Komplek Porfirin-Logam

= metaloporfirin Terkonjugasi dengan proteinContoh :- Hemoglobin - Mioglobin- Eritrokruorin- Sitokrom- Katalase- Triptopan pirolase

Sintesis Pofirin

Mulai di mitokondriaSuksinat aktif + glisin

aminolevulinat (ALA/ Amlev)

Perlu piridoksal fosfatEnz: AmLev sintetase

(enz. Kunci sint. heme)

reaksi

2 Amlev membentuk porfobilinogen

Tempat : sitosolEnz. AmLev dehidrase

Kondensasi 4 porfobilinogen

Membentuk uroporfirinogen (tetra pirol):

- Uroporfirinogen I (simetris) : dikatalisis enz. Uroporfirinogen I sintetase

- Uroporfirinogen III (asimetris >>>) : dikatalisis enz. Uroporfirinogen I sintetase dan uroporfirinogen III kosintetase

Kondensasi 4 porfobilinogen

Uroporfirinogen

Tak berwarnaOto-oksidasi uroporfirin (berwarna)

Uroporfirinogen mengalami dekarboksilasi (gugus asetat jadi metil) membentuk koproporfirinogen oleh enz. Uroporfirinogen dekarboksilase

Koproporfirinogen III membentuk protoporfirinigen III

Koproporfirinogen III masuk mitokondria

mengalami oksidasi dekarboksilasi (gugus propionat jadi vinil)

membentuk protoporfirinigen IX

enz.Koproporfirinogen oksidase (khusus bekerja pada tipe III)

Protoporfirinogen IX mengalami oksidasi (jembatan metilen jadi metenil) membentuk protoporfirin IX (enz. Protoporfirinogen III oksidase)

Sintesis Heme

Penggabungan Fe2+ dengan protoporfirin

Enz: heme sintetase = ferokelatase

Tempat : mitokondriaHampir semua

jaringan kecuali eritrosit

Reaksi

Sintesis heme dan lokasi

Pengendalian Biosintesis Heme

Regulator : AmLev sintetase- dihambat:

* Heme :secara langsung dan tidak langsung (melalui hambatan sintesis) AmLev sintetase* Glukosa

- dirangsang:* Bahan/obat yang metabolismenya menggunakan heme spesifik (sit. P 450)* Steroid* Besi dalam bentuk chelated

Kimia Porfirin

Titik isoelektrik pada PH 3.0-4.0Berwarna : porfirin dan derivatnya yang

mempunyai absorbsi pada daerah yang dapat dilihat dan daerah ultraviolet

Pita soret : porfirin dalam Hcl 5%, mempunyai pita absorbsi pada 400 nm

Bila dilarutkan dalam asam mineral kuat/pelarut organik dan disinari dengan ultraviolet memancarkan fluoresensi merah

Porfiria

Penyakit yang menunjukkan peningkatan ekskresi porfirin/prazat porfirin

Klasifikasi :- Herediter:

* eritropoetik

* hepatik

* eritropoetik dan hepatik- Didapat

Porfiria herediter

Acute intermittent porphyria

Aktifitas uroporfirinogen I sintetase menurun

Amlev sintetase meningkatPorfobilinogen dan AmLev di

urine meningkatUrine jadi gelap jika kena

sinar/udara krn terbentuk porfoblin dan porfirin yang berwarna

Gejala- nyeri perut- Muntah-muntah- Konstipasi- Kelainan C.V- Gg. Neuropsikiatri- Serangan akut

pada pemberian obat2 yg met. butuh heme

Congenital Erytropoetic Porphyria

Defisiensi uroporfirinogen III kosintetaseDerivat simetris >> asimetrisUrine : merah (uroporfirinogen I &

koproporfirinogen I meningkat)Gigi : gg sinar UV, memberikan

fluoresensi merahKulit : fotosensitifitas yang berlebihan dan

rapuh

Porphyria Cutanea Tarda

Muncul bila terjadi kerusakan hatiDefisiensi parsial enz. Uroporfirinogen

dekarboksilaseUrine : uroporfirin I dan III meningkatPeningkatan Amlev & porfobilinogen

jarangFotosensitifitas +

Coproporphyria

Defisiensi enz. koproporfirinogen oksidaseUrine dan feces : koproporfirinogen III

meningkat, dioksidasi menjadi koproporfirin yg berwarna merah

Hambatan pembentukan heme, derepresi AMLev sintetase

AmLev, porfobilinogen dan intermediet2 heme proksimal meningkat

Fotosensitifitas +Infus hematin dapat mengurangi gejala

Variegate Porphyria

Defisiensi enz. Protoporfirinogen oksidase Hambatan parsial perubahan protoporfirinogen

menjadi hemeDefisiensi heme t.u pada stres, derepresi AmLev

sintetaseFotosensitif +Urine : AmLev, porfobilinogen, uroporfirin dan

koproporfirine meningkat

Erythropoetic Protoporphyria

Defisiensi parsial enz. FerokelataseGx :

- urtikaria akut

- kulit : fluoresensi merah

- Protoporfirin III(IX) meningkat didalam eritrosit, plasma dan feces

Porfiria Didapat/akuisita

Krn zat toksik seperti heksaklorobenzen, timbal, garam logam berat dan obat seperti griseofulvin

Logam berat menghambat beberapa enzimsintesis heme Amlev dehidrase, uroporfirinogen sintetase dan ferokelatase

Katabolisme Heme

Umur eritrosit : 120 hari

heme Fe pool besi

bilirubin

Hb

globin daur ulang

Tempat : RES (mikrosom)

Perubahan heme menjadi biliverdin

Komplek enzim heme oksigenaseFe2+ pada heme dioksidasi jadi Fe3+ membentuk

heminHemin + albumin membentuk methemalbuminPenambahan O2 pada jembatan alfa metenil

(antara pirol I dan II) :- membutuhkan NADPH- membentuk gugus OH- Fe3+ dan CO dibebaskan- Terbentuk biliverdin IX

Reaksi Pembentukan Biliverdin

HijauPada burung dan amfibia diekskresi biliverdin

Perubahan biliverdin menjadi bilirubin

Mamalia : punya enz. Biliverdin reduktase

Reduksi biliverdin pada jembatan metenil (antara cincin III dan IV) jadi metilen

membentuk bilirubin IX (kuning)

Metabolisme Bilirubin di Hati

Uptake KonjugasiSekresi

Uptake Bilirubin oleh Hati

Bilirubin:

- sedikit larut dalam plasma

- terikat protein t.u albuminDilepas dari albuminDiambil melalui permukaan sinusoid

hepatosit

Konjugasi

Dengan glukoronat Membentuk bilirubin

diglukoronida (hidrofilik)Tempat : retikulum

endoplasmik halusDaikatalisis : UDP-

glukoroniltransferase Intermediet aktif : UDP-

glukoronat dari oksidasi UDP-glukosa

Diinduksi obat spt fenobarbital

Sekresi

Sekresi kedalam empedu melalui tranport aktif (melawan gradien konsentrasi)

Dapat dirangsang obat-obat yang merangsang konjugasi

Fisiologis : hanya yang terkonjugasi

Metabolisme Bilirubin dalam Usus

Bilirubin diglukoronida dilepas diglukoronidanya oleh enzim bakteri spesifik

Bilirubin direduksi menjadi urobilinogen (tak berwarna) oleh flora usus

Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kemudian diekskresi kembali melalui hati (siklus entero hepatik)

Urobilinogen dirubah menjadi urobilin dan sterkobilin (kuning) lalu diekskresi melalui feces

Hiperbilirubinemia

Kadar bilirubin darah > 1mg%Bilirubin masuk ke jaringan timbul ikterusSebab :- produksi meningkat melebihi kemampuan

hati untuk mengekskresi- Kegagalan hati mengekskresi krn rusak

atau obstruksi

Test Ehrlich-Van den berg dan klasifikasi Hiperbilirubinemia

+ metanol : indirect reacting ok bilirubin indirect/takterkonjugasi

Tanpa metanol : direct reacting ok bilirubun direct/terkonjugasi

Klasifikasi Hiperbilirubinemia:

- takterkonjugasi=retensi

- Terkonjugasi=regurgitasi

Hiperbilirubinemia takterkonjugasi

Ikterus fisiologis pada neonetusSindroma Crigler Najjar tipe ISindroma Crigler Najjar tipe IISindroma GilbertHiperbilirubinemia toksik

Ikterus fisiologis pada neonatus

- hemolisis lebih cepat dan kemampuan hati untuk metabolisme bilirubin masih rendah

- Dapat menembus BBB menyebabkan enchepalopati toksik (Kern icterus)

- Tx : fenobarbital dan dikenakan cahaya

Sindroma Cligler Najjar Tipe I

Ikterus non hemolitik kongenitalARGg pada konjugasi bilirubin, aktifitas UDP-

glukoroniul transferaseIkterus kongenital berat (fatal)Bilirubin serum>20mg%Tx : - foto terapi- Fenobarbital dan obat2 yang menginduksi

metabolisme bilirubin tak menolong

Sindroma Cligler Najjar Tipe II

ARGg pada sistem konjugasi bilirubun yang

ke-2Bilirubin serum < 20mg%Bilirubun monoglukoronida +Fonebarbital dosis tinggi respon +

Sindroma Gilbert

ADHemolisis terkompensasiGg clearence bilirubin, kelainan uptake??Enzim UDP-glukoronil transferase di hati

menurun

Hiperbilirubinemia Toksik

Gg fungsi hati ok bahan2 toksik spt kloroform, Ccl4, virus hepatitis dan keracunan jamur

Kerusakan sel parenkim hatiSering obstruksi saluran empedu

Hiperbilirubinemia terkonjugasi

= ikterus koluria, dapat dideteksi diurinIkterus ideopatik kronik (sindroma Dubin-

Johnson)Obstruksi saluran empedu

Sindroma Dubin-Johnson

ARGg sekresi bilirubin terkonjugasi, estrogen

terkonjugasi dan zat warna yang dipakai untuk pemeriksaan faal hati seperti sulfobromftalein

Distribusi koproporfirin I dan III yang abnormal dalam urine 80-90% tipe I

Obstruksi Saluran Empedu

Ekskresi bilirubin terkonjugasi tergangguBilirubin terkonjugasi diserap melalui vena

hepatik dan pembuluh limfe

Urobilinogen Urine

Normal : <<<Obstruksi total : -Bilirubin urine +, urobilinogen - : ikterus

obstruktifBilirubin urine meningkat, urobilinogen

urine meningkat : ikterus hemolitik