¿Porque se exacerba el asma a pesar del tratamiento ... CONARPE/vila.porqueseexacerba... · • Es el grado en el que las manifestaciones ... instituido y muestra de que se cumplen

¿Porque se exacerba el asma a pesar del tratamiento controlador?

Dr. Fernando VilaPediatra Neumonólogo


• Un paciente con asma bronquial que estarecibiendo un tratamiento controlador (CI oCI+LABA o antileucotrienos) y presenta unaexacerbación.


• Un paciente con asma bronquial que estarecibiendo un tratamiento controlador (CI oCI+LABA o antileucotrienos) y presenta unaexacerbación.

¿Qué es una exacerbación?

• Es un evento caracterizado como un cambio enel estado previo del paciente (ATS/ERS)• Para muchos la exacerbación requiere lautilización de corticoides sistémicos.• Es difícil la diferenciar entre pérdida de controly exacerbación.

¿Qué es una exacerbación?

• Es un evento caracterizado como un cambio enel estado previo del paciente (ATS/ERS)• Para muchos la exacerbación requiere lautilización de corticoides sistémicos.• Es difícil la diferenciar entre pérdida de controly exacerbación.

¿Qué es control del asma?

• Es el grado en el que las manifestacionesdel asma están ausentes o se venreducidas al máximo por el tratamientoinstituido y muestra de que se cumplen losobjetivos del tratamiento.

Arch Bronconeumol 2009;45(7):2-35

¿Qué es control del asma?

• Es el grado en el que las manifestacionesdel asma están ausentes o se venreducidas al máximo por el tratamientoinstituido y muestra de que se cumplen losobjetivos del tratamiento.

Arch Bronconeumol 2009;45(7):2-35

© Global Initiative for Asthma

Control del asmaControl de síntomas

En las últimas 4 semanas tuvo: Biencontrolado

Parcialmentecontrolado

No controlado

• Síntomas diarios > 2 vecespor semana Si No

Ninguno 1-2 3-4• Se despierta por el asma Si No• Necesita medicación de rescate

> 2 veces por semana Si No• Limitación a sus actividades diarias Si No

GINA 2015, Box 2-2A

Nivel de asma en control de síntomas

© Global Initiative for Asthma

¿Por qué se produce la exacerbación?

GINA 2015,

• En respuesta a un agente externo (virus, bacteria, contaminantes, alergeno, etc)

y/o mala adherencia/competencia al tratamiento controlador.

• Sin embargo algunos pacientes se exacerban sin una causa conocida, incluso con niño asma

controlado pueden tener una exacerbación severa. (psicológicos/ comorbilidad)

Virus Bacterias Co-infecciones Temperatura ambiental Contaminación ambiental Exposición ambiental interior Humo de Segunda Mano Problemas de adherencia /competencia Psicológicas Comorbilidades


Clin Exp Allergy 2009 ; 39(2): 193–202






Historia de virus desencadenantes de crisis de asma (1)

• Año 1974: n =61 (3 -11años) con al menos 4 crisis de asma asociada a IRA el año previo.

• Durante el próximo invierno, cultivos virales cada 2 semanas.

• Durante los 8 meses de estudio tuvieron 61 crisis.• El 69% (42/61) coincidente infección sintomática.• Cultivos + virales en 40% (24/61) Rinovirus 63%

J Am Med Assoc 1974;227: 292–298

Historia de virus desencadenantes de crisis de asma (2)

• 1995: (UK) 108 niños asmáticos ( 9 -11 años) seguidos por 13 meses.

• Documentaron sibilancias, PF cultivo y PCR virus

• VIRUS + 80 % sibilancias y caída de PF.• 66% Rinovirus..• Síntomas de asma, dentro de las

48 horas de desarrollar VAS y se mantienen al menos dos semanas.

BMJ 1995;310:1225–1229

• 1996: Johnston: fuerte correlación entre los patrones estacionales (otoño y comienzo de clases) de infecciones respiratorias de VAS y los ingresos hospitalarios por asma (r 0,72; P 0,0001).

Am J Respir Crit Care Med 1996;154:654 – 660

Asociación entre RVy severidad del asma agudo

• n= 128 (2-16 años) en sala de emergencia por crisis asmática.

• 92% Virus • 87,5% RV• 59.4 % RV-C • 13 coinfec RV, 7 RV-C• RV-C > severidad

(> viremia)Eur Respir J 2011; 37: 1037–1042

Susceptibilidad del huesped a la infeccion viral

Thorax 2006;61:809–816

Mecanismos de crisis asmática por infección viral de VAS

• 1) afluencia de células inflamatorias• 2) liberación de mediadores alérgicos• 3) infección directa y consecuente inflamación• 4) aumento de la HRB

Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:553–560

Efecto de las infecciones virales sobre el FENO en niñoscon exacerbaciones asmaticas

• N= 70 asmaticos (7 -18 años)• FENO-PF- PCR virus

(sano, crisis, post-crisis)• FENO aumentan en la

exacerbaciones(Inflamación eosinofílica)

• >> FENO RV -• << FENO RV +

(Inflamación neutrofílica)

Allergy Clin Immunol Pract 2015 – In Press

Infección por rinovirus en modelo de ratón con asma alérgico

Respiratory Research 2014;63: 1-15

• ECP, IL-5, e IP-10 ALTAS en crisis inducidos por virus en comparación con los controles.

• IL-1b MAYOR en controles.

Allergology International 2015 (64): S64-S70IP-10: proteina inducida por ITFgama

Perfil de citoquinas en base en exacerbaciones virales

• n= 88 asmáticos con síntomas respiratorios agudas durante 6 años(13 controles sanos)

• Se excluyeron aquellos con infección bacteriana obvia y enfermedades preexistentes.



Etiología bacteriana en niños con crisis asmática • Desde hace mucho tiempo se involucró al Mycoplasma en

pacientes internados por crisis asmática.• En 1970, Berkovich (n =84), 32%• Seggev et, (n= 95) en 21%• Biscardi, (n=119 ). 20% de internados por exacerbación

• Menos estudios se han realizado en niños ambulatorios dónde se reportan tasas de infección de Mycoplasma del 5,3 a 18% y para Clamydia pneumoniae del 2,5-7%

Allergy Asthma Proc 2014; 35:204-210 Pediatr Infect Dis J. 2014;33(3):e71-e75

Fisiopatología de la infección por mycoplasma

Allergy Asthma Proc 2014; 35: 204-210

ADHIERE AL EPITELIO

CARDSTx: toxina del síndrome de dificultad adquirida en la comunidad ELEVADAS 64% de las crisis asmaticas



Asociación de Virus y Bacterias atípicas en niños hospitalizados por exacerbación asmática

• 209 pacientes (3m-16 años) • 78% = potencial agente causal• VSR es el agente más detectado

en todos los grupos. • RV 25% (estudios de comunidad

muestran en un 60 -70%)• La diferencia puede ser

ambulatorios/internados, y niños más chicos.

• M. pneumoniae 4,5% (20%)C. pneumoniae 2% ( 5-15 % )

• 22% co-detección entre los virus respiratorios y / o bacterias atípicas.

Pediatr Pulmonol. 2010; 45:619–625

42p 77p 90p

Circulación estacional - 3 picos de ingresos :1) Otoño temprano – RV2) Invierno - VSR3) Primavera - MPV - RV



¿Síntomas de los niños asmáticos se relacionan con T° ambiente?

• Australia: Primer estudio prospectivo• Siguieron 270 asmáticos (7-12 a) durante 4 semanas,

llenaron cuestionarios sobre síntomas y uso de medicación (a la mañana y noche), PF.

• Midieron cambios de T°, humedad relativa, ozono.

Environmental Research 2014(133)239–245

• Aumento en el rango de temperatura diurna, reduce el PF y aumenta la aparición de los síntomas respiratorios. • Los efectos fueron mayores para sibilancias/dolor torácico. • La duración de los síntomas/PF fue 3 días.



Declaración de la Organización Mundial de Alergia Condiciones meteorológicas, cambio climático, nuevos factores

emergentes, el asma y trastornos alérgicos relacionados.

• La temperatura de la Tierra está aumentando. El calentamiento global afecta la aparición, duración e intensidad de la temporada de polen.

• Por otra parte, cambios también se están produciendo en la cantidad, la frecuencia, y el tipo de precipitación, así como la aumento de los fenómenos meteorológicos extremos (olas de calor, sequías, tormentas, inundaciones y huracanes) influencian la producción de polen y moho así como también favorece la acumulación de contaminantes del aire ( ozono). World Allergy Organization Journal 2015 ;(8)25:1-52

El aumento de asma y síntomas respiratorios en niñosexpuestos a la contaminación petroquímica

• Niños (6 a 12 años) que viven cerca de la plantas petroquímicas en La Plata (n = 282), fueron comparados con los que viven en una región con exposición de tráfico pesado (n =270) o en 2 áreas relativamente no contaminados (n= 639) durante 4 semanas.

• Las áreas con mayores niveles de contaminantes (material particulado y compuestos orgánicos volátiles) , se asocian a un aumento de la prevalencia del asma,(24,8% vs 11,5% a 10,1%)

exacerbaciones de asma,más síntomas respiratorios (6.7 vs 3,6 a 2.9 por año)

y menor función pulmonar.J Allergy Clin Immunol 2009;123:632-8

El papel de la contaminación por OZONO en el asma

Exacerbaciones de asma aumentan a medida que las exposiciones de contaminación de O3.

Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 654-60



Actualización Exposición ambiental interior y exacerbación del asma:

• + 75% de tiempo en interiores (Klepeis et al. 2001)• Revisaron las publicaciones desde el año 2000 en relación

exposiciones interiores y exacerbación del asma junto con la evidencia previa (IOM 2000) y ver fuerza actual de las pruebas.

• Se clasificaron: a) pruebas suficientes de la relación causalb) pruebas suficientes de una asociaciónc) evidencia limitada o sugestiva de una asociaciónd) evidencia insuficiente o inadecuada asociación e) evidencia limitada sugerente de ninguna asociación.

Environ Health Perspect 2015 (1)123:6–20IOM = Committee on the Assessment of Asthma and Indoor Air of the Institute of Medicine

• Exposiciones para las cuales existe Suficiente Evidencia de Causalidad en niños sensibilizados

• 1) Acaros del polvo: Dermatofagoides p 1 p 2• 2) Alergeno del gato: Fel d 1 principal alérgeno del gato

(también se encuentra en muchos edificios sin residencia de gatos)

• 3) Alérgenos de cucarachas: Muy común en residencias del centro de la ciudad.

Environ Health Perspect 2015 (1)123:6–20


• Exposiciones para las cuales existe Suficiente Evidencia de Asociación en niños sensibilizados

• 1) Alergenos del perro: Can f 1 y f 2. También en hogares sin perros.• 2) Hongos: hongos de exteriores e interiores (Penicillium interior). • 3) Endotoxina Interior: en relación con animales domésticos,

roedores y humedad o moho.• 4) Humedad o agentes relacionados: (humedad visible, daños por

agua, o moho), alergenos de ácaros u hongo, en los niños con sensibilización específica a ellos.

• 5) Dióxido de nitrogeno: (NO2): (interior –exterior) Fuentes de combustión: estufas de gas y calentadores de kerosene, hornos y chimeneas mal ventilados.

• Hay pruebas suficientes son con breves exposiciones de alto nivel a NO2 y aumento de respuesta de las vías respiratorias a irritantes químicos inespecíficos .



• Exposiciones para las cuales existe Evidencia limitada o sugestiva de Asociación en niños sensibilizados

• 1)Pájaros domésticos: (no ocupacional)• 2) Formaldehído (no ocupacional)• 3) Alergenos de roedores: (no ocupacional)• 4) Alergenos de vaca y caballos :(no ocupacional)• 5) Exposiciones de polen en interiores: fuente primaria de

polen de interior es la infiltración desde el exterior. .



• Exposiciones para las cuales existe Evidencia inadecuada o insuficiente de Asociación

• 1) Plantas de interior: pueden liberar polen, savia, y otras partes de la planta, o alojar plagas u hongos que liberan alérgenos.

• 2) Pesticidas: (no ocupacional).• 3) Plastificantes: (no ocupacional)• 4) Ventilación: niveles bajos de ventilación en edificios conducen

a un aumento interno de contaminantes interiores .• El efecto puede ser mediado por la transmisión de infecciones

respiratorias o por el aumento de humedad en el interior, lo que lleva a un aumento de los ácaros del polvo, hongos, y otros microorganismo en interiores.





• Su exposición condiciona exacerbación más grave, prolonga 20% estadía hospitalaria , > probabilidad de recibir esteroides IV y > tasa de admisión a UCIP.

(Hospital Pediatrics 2015;5;249)

• Las encuestas de los padres sobre las fuentes de HSM no predicen adecuadamente la realidad.

(Arch Dis Child 2013;98:510–514).

• Un sólo padre informó fumar, sin embargo, 70% (28p) tenían niveles de cotinina en orina ≥ 1 ng / ml.

(J Asthma2014;51(4):355-9 )

Humo de Tabaco ambiental o de segunda mano



Rev Mex Pediatr 2010; 77(1); 22-26

Desequilibrio

medicación que necesita el paciente

Rev Mex Pediatr 2010; 77(1); 22-26

Desequilibrio

medicación que está recibiendo

• Adherencia se refiere a la tendencia de un paciente a seguir un régimen, según lo prescrito. (50 %)

• Cumplimiento o Competencia, es el uso correcto deun tratamiento o dispositivo. ( 50-60%)

• Los actuales dispositivos portátiles no son de uso intuitivo de tal manera que los pacientes no pueden recoger un dispositivo y utilizar los efectivamente sin instrucción.

• Algunos a los que les explicamos, se las ingenian para utilizarlo en una manera ineficaz..

Journal of Aerosol Medicine2006;19( 1 ):67-73

No intencional: olvido, costo, confusión Intencional: creen no necesitarlo, miedo a los efectos

indeseables , creencias culturales, costos.

¿Qué factores contribuyen?

GINA 2014, Box 3-12

GINA 2015Eur Respir J 2011; 37: 1308–1331

¿Cómo identificar baja adherencia?

¿Lo hacés todos los días? ¿Qué te olvidás más, de mañana o de noche? ¿Cuánto te dura el puff? ¿Cómo lo hacés? - Supervisarlo como lo hace



Gatillos psicológicos de la exacerbación

• Situaciones de la vida del niño: mudanzas, cambios en el hogar (nacimientos, fallecimiento), separaciones, enfermedades, trabajo de los padres, relaciones familiares, la escuela, incidentes traumáticos, y especialmente buenos acontecimientos

• Estudio prospectivo de 18 meses.• Acontecimientos graves duplican riesgo de una crisis.• El impacto es mayor en un contexto de estrés crónico• Los niños expuestos a altos niveles de estrés agudo y

crónico, triplicaron el riesgo de un ataque en las 2 semanas posteriores.

Thorax 2004;59:1046-1051

Gatillos psicológicos de la exacerbación

• Situaciones de la vida del niño: mudanzas, cambios en el hogar (nacimientos, fallecimiento), separaciones, enfermedades, trabajo de los padres, relaciones familiares, la escuela, incidentes traumáticos, y especialmente buenos acontecimientos

• Estudio prospectivo de 18 meses.• Acontecimientos graves duplican riesgo de una crisis.• Mayor impacto en un contexto de estrés crónico• Los niños expuestos a altos niveles de estrés agudo y

crónico, triplicaron el riesgo de un ataque en las 2 semanas posteriores.

Thorax 2004;59:1046-1051

¿Cómo actúa lo psicológico?• Alteraciones del sistema nervioso autónomo.• Hormonas y neuropéptidos liberados ante

situaciones de estrés.• Disminución en la expresión de los genes de

receptores CI/β2

Thorax 2004;59:1046–1051

• Mecanismos y alteraciones del sistema nervioso autónomo.

• Hormonas y neuropéptidos sistémicos ante situaciones de estrés.

• Disminución en la expresión genética de receptores CI/β2

PNAS 2006;(14)103:5496-5501

• N= 77 niños (edad media 13,5 años) 39 asmáticos /38 sanos• Sólo estrés agudo y crónico reduce (expresión genética) en 5,5 veces ARNm del receptor de corticoide y 9,5 veces ARNm del receptor del β2, con respecto a los niños con asma sin exposición estresante comparable.

¿Cómo actúa lo psicológico?



Virus Bacterias Co-infecciones Temperatura ambiental Contaminación ambiental Exposición ambiental interior Humo de Segunda Mano Problemas de adherencia /competencia Psicológicas Comorbilidades - Obesidad


Asma y Obesidad

• Niños obesos con asma tienen síntomas más severos, peor control del asma, y menor respuesta a la terapia del asma.

• > uso de β2 adrenérgicos• Mayor tasa de hospitalización por asma aguda y

visitas no programadas.• La relación asma/obesidad, es multifactorial, pero

existe estado pro-inflamatorio iniciado por citoquinas.

Respiratory Care 2013; 58(5):867-873Ann. N.Y. Acad. Sci. 2014;1311:31–41

Asma/obesidad/vitd

• USA n= 56 niños asmáticos (10-17 años)• IMC > o igual al Pc 85, tienen disnea más frecuente

(OR: 11.8;95% CI:1.14-98.7) y mayor uso de B2 (3.7 vs 1.1 tto/semana; p=00002) comparados son normopesos,

• > IMC > scores de RGE que normopesos (9.6 vs 23.2;p=0.003)

(J Allergy Clin Immunol 2015;135(4):886-93)

• El déficit de vitamina D, al favorecer las IRA (ayuda a

mantener TH1/TH2) , gatilla más exacerbaciones de asma.(Expert Rev Respir Med 2015;9(3):309-325)

Asma/obesidad/vitd

• USA n= 56 niños asmáticos (10-17 años)• IMC > o igual al Pc 85, tienen disnea más frecuente

(OR: 11.8;95% CI:1.14-98.7) y mayor uso de B2 (3.7 vs 1.1 tto/semana; p=00002) comparados son normopesos,

• > IMC > scores de RGE que normopesos (9.6 vs 23.2;p=0.003)

(J Allergy Clin Immunol 2015;135(4):886-93)

• El déficit de vitamina D, al favorecer las IRA, gatilla más exacerbaciones de asma.

(Expert Rev Respir Med 2015;9(3):309-325)

Virus Bacterias Co-infecciones Temperatura ambiental Contaminación ambiental Exposición ambiental interior Humo de Segunda Mano Problemas de adherencia /competencia Psicológicas Comorbilidades- Rinitis Alérgica - Sinusitis


Rinitis Alérgica - Sinusitis

• Rinosinusitis crónica y asma con frecuencia coexisten en niños y adultos.

• Se estudiaron 88 ingresos ( 2 a 16 años) con crisis asmática.

• El 27% tenían RMNP alterada ( > o igual 2/3 seno opacificado).

• La relación estaría dada por distintas citoquinas involucradas.

Ann Allergy Asthma Immunol 2015 (14) 103-110

Inflamación de senos y adenoides en niños con asma y rinosinusitis

Ann Allergy Asthma Immunol 2015 (14) 103-110

Virus Bacterias Co-infecciones Temperatura ambiental Contaminación ambiental Exposición ambiental interior Humo de Segunda Mano Problemas de adherencia /competencia Psicológicas Comorbilidades -RGE


Relación entre Asma/RGE en niños • En los niños, es común pensar y tratar ERGE en aquellos cuya asma no es

suficientemente controlada por el tratamiento farmacológico adecuado.• Estudio noruego (primer ensayo clinico, aleatorizado, doble ciego) no hubo

diferencias significativas en los tratados/no tratados con omeprazole contra los síntomas del asma, los parámetros instrumentales, o el uso de ß2 agonistas

(Arch Dis Child. 2005;90:956-60) (J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:658-63)• No se observó un diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia

de asma en los sujetos con o sin ERGE(Allergol Immunopathol 2014;42(2):109-114)

• Antes de diagnosticar la ERGE, sin embargo, debemos tener razonablemente la certeza de que su tratamiento tiene una buena oportunidad de resolver el asma. De hecho muchas guías de asma aclaran que el tratamiento de RGE no mejora el asma. (BTS)

Conclusiones • Infecciones respiratorias Virales (RV- VSR)• Bacterias Atípicas• Es crucial Adherencia / Competencia• Evitar HSM• Importancia del estrés crónico• Evitar o disminuir contaminantes / alergenos • Comorbilidades – Obesidad

- Rinitis Alérgica

Muchas Gracias

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¿Porque se exacerba el asma a pesar del tratamiento ... CONARPE/vila.porqueseexacerba... · • Es el grado en el que las manifestaciones ... instituido y muestra de que se cumplen