Postępy w leczeniu raka nerki - Health Project Management · 2018. 6. 5. · Eur J Cancer 2014;50:1084–9. Sunitynib Pazopanib Bewacyzumab + IFN-α Temsyrolimus Dawka początkowa

Epidemiologia raka nerki w Polsce

http://onkologia.org.pl/nowotwory-zlosliwe-nerki-c67/.

Postępy w leczeniu raka nerki

ONKOLOGIA 2017

Warszawa 14 grudzień 2017

Piotr Tomczak

Katedra i Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

• 1,9% wszystkich rozpoznawanych na świecie nowotworów

• W 2013 roku w Polsce zachorowało 2736 mężczyzn i 1960 kobiet

• W 2013 roku zmarło odpowiednio 1574 i 954 osób

• Stały wzrost zachorowań o 2-3%/rok

• U 30% pacjentów w momencie rozpoznania stwierdza się przerzuty odległe

• U kolejnych 50% w ciągu 3 lat dochodzi do uogólnienia choroby


Jasnokomórkowy 75%

Gen: VHL

Brodawkowaty typ 2 10%

Gen: FH

Brodawkowaty typ 1 5%

Gen: C-Met

Chromofobowy 5%

Gen: BHD

Inne

Częstość występowania podtypów histologicznych raka nerki

Linehan WM., i wsp. W: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2006:1139-1140.

1. Leczenie chirurgiczne

- radykalna nefrektomia/zabieg oszczędzający

- metastazektomia (usunięcie przerzutu)

2. Radioterapia

3. Leczenie systemowe

- chemioterapia

- hormonoterapia

- immunoterapia

- leczenie ukierunkowane molekularnie

Metody leczenia raka nerki

Conti, IJC 2014

Czy wprowadzenie TKI wpłynęło na częstość wykonywania

nefrektomii???

% chorych poddawanych CN

SEER: 20104 chorych mRCC (1993-2010)

Leki ukierunkowane molekularnie stosowane w leczeniu

raka nerkowo-komórkowego

• Inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI)

- Sunitynib

- Sorafenib

- Pazopanib

- Aksytynib

- Kabozantynib

- Tivozanib

• Inhibitory szlaku mTOR

- Temsyrolimus

- Ewerolimus

• Przeciwciała monoklonalne

- Bewacyzumab

- Nivolumab

Zalecenia EAU w mRCC 2016

https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/#7

Mechanizmy działania leków w pierwszej i w drugiej linii

leczenia mRCC

AKT (protein kinase B) – kinaza białkowa B; FGFR (fibroblast growth factor receptor) – receptor czynnika wzrostu fibroblastów; HIF (hypoxia-inducible factor) – czynnik indukowany

niedotlenieniem; MET (hepatocyte growth factor receptor) – receptor czynnika wzrostu hepatocytów; MHC (major histocompatibility complex) – główny układ zgodności tkankowej; mTOR

(mammalian target of rapamycin) – ssaczy cel rapamycyny; PD-1 (programmed cell death protein 1) – receptor programowanej śmierci komórki 1; PDGF (platelet-derived growth factor) –

płytkopochodny czynnik wzrostu; PD-L1/2 (programmed cell death-ligand 1/2) – ligand 1/2 receptora programowanej śmierci komórki; PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase) – kinaza 3-

fosfatydyloinozytolu

Na podstawie: Chouieri TK i Motzer RJ. NEJM 2017;376:354–66.

Bewacyzumab

Lenwatynib

NACZYNIE KRWIONOŚNE

Komórka śródbłonka

AXL

c-MET

VEGFR PDGFR

FGFR

FGF

AXL c-MET

Komórka raka nerki Kabozantynib

Aksytynib Pazopanib Sorafenib Sunitynib

Kabozantynib

VEGF

Aktywacja genów będących

celem HIF (np. VEGF) HIF

Zmutowany VHL

PDGF

VEGF i inhibitory kinaz tyrozynowych

KOMÓRKA RAKA NERKI

CYTOPLAZMA

Synteza białek

Synteza nukleotydów

Synteza lipidów

Efekt anaboliczny

Czynnik sygnalizacji komórkowej

Neoantygen Receptor limfocytu T

MHC

Limfocyt T

PD-1

PD-L1

i PD-L2

KOMÓRKA PREZENTUJĄCA

ANTYGEN

Niwolumab

PI3K

AKT

mTOR

Inhibitory mTOR i PD-1

Ewerolimus Temsyrolimus



Prowadzenie pierwszej linii leczenia w mRCC

Opcje terapeutyczne w pierwszej linii leczenia mRCC

EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków; IFN-α – interferon

alfa; mTOR (mammalian target of rapamycin) – ssaczy cel rapamycyny; TKI (tyrosine

kinase inhibitor) – inhibitor kinaz tyrozynowych; VEGF (vascular endothelial growth

factor) – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; VEGFR – receptor VEGF

1. Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR) dot. sunitynibu,

charakterystyka produktu; 2. Sunitynib EPAR_Public;

3. EPAR dot. temsyrolimusu; 4. EPAR dot. bewacyzumabu; 5. EPAR dot. pazopanibu;

6. Pazopanib EPAR_Public [Dostęp (we wszystkich przypadkach): kwiecień 2017 r.]

Opcja terapeutyczna Mechanizm

działania

Data rejestracji

przez EMA

Nazwa kluczowego badania Wskazanie

Sunitynib1,2 VEGFR-TKI Styczeń 2007 r. Badanie 1034

(sunitynib vs IFN-α)

Leczenie zaawansowanego/przerzutowego RCC u

dorosłych

Temsyrolimus3 Inhibitor mTOR Listopad 2007 r. Zaawansowany RCC

(temsyrolimus vs IFN-α)

Pierwsza linia leczenia u dorosłych pacjentów

z zaawansowanym RCC, u których występują co

najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników

ryzyka

Bewacyzumab

plus IFN-α4,5

Inhibitor VEGF Grudzień 2007 r. AVOREN

(bewacyzumab plus IFN-α vs

placebo plus IFN-α)


z zaawansowanym i/lub przerzutowym RCC

Pazopanib6,7 VEGFR-TKI Lipiec 2013 r. VEG10519

(pazopanib

vs placebo)


z zaawansowanym RCC oraz leczenie u pacjentów,

u których zastosowano wcześniej terapię cytokiną w

leczeniu zaawansowanego nowotworu

Podsumowanie danych dotyczących skuteczności leków

w pierwszej linii leczenia

Powyższe zestawienie nie stanowi dowodu naukowego, ponieważ dane odnoszą się do badań

klinicznych prowadzonych różnymi metodami. aIFN-α plus temsyrolimus uwzględnione jako druga terapia porównawcza; danych nie

przedstawiono.

1. Motzer RJ i wsp. NEJM 2007;356:115–24; 2. Motzer RJ i wsp. J Clin Oncol 2009;356:115–

24; 3. Sternberg CN i wsp. J Clin Oncol 2010;28:1061–8; 4. Sternberg CN i wsp. Eur J Cancer

2013;49:1287–96; 5. Escudier B i wsp. Lancet 2007;370:2103–11; 6. Escudier B

i wsp. J Clin Oncol 2010;28:2144–50; 7. Hudes G, i wsp. NEJM 2007;356:2271–81.

Badanie 1034

(N = 750)1,2

VEG10519

(N = 435)3,4

AVOREN

(N = 649)5,6

Zaawansowany RCC

(N = 626)7

Grupa badana

(E) Sunitynib Pazopanib3,4 Bewacyzumab +

IFN-α

Temsyrolimus

Grupa porów-

nawcza (C)

IFN-α

(cytokina)

Placebo Placebo + IFN-α

(cytokina)

IFN-αa

(cytokina)

Mediana PFS

E vs C, mies.

HR; 95% CI

Wartość p

11 vs 5 0,42; 0,32–0,54

p < 0,001

9,2 vs 4,2 0,46; 0,34–0,62

p < 0,0001

10,2 vs 5,4 0,63; 0,52–0,75

p = 0,0001

3,8 vs 1,9 n/d

p < 0,001

Mediana OS

E vs C, mies.

HR; 95% CI

Wartość p

26,4 vs 21,8

0,821; 0,673–1,001

p = 0,051

22,9 vs 20,5

0,91; 0,71–1,16

p = 0,224

23,3 vs 21,3

0,91; 0,76–1,10

p = 0,3360

10,9 vs 7,3 0,73; 0,58–0,92

p = 0,008

ORR

E vs C

Wartość p

47% vs 12%

p < 0,001

30% vs 3%

p < 0,001

31% vs 13%

p = 0,0001

8,6% vs 4,8%

n/d

Mediana PFS w kluczowych badaniach klinicznych

u nieleczonych wcześniej pacjentów

5,5

11,1

8,5

10,2

11.0

0 2 4 6 8 10 12

Sunitynibb1

Bewacyzumab + IFN-α3

Pazopanib4*

Temsyrolimus5†

Bewacyzumab + IFN-α2

* W populacji cząstkowej złożonej z osób wcześniej nieleczonych. † Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (zmodyfikowane kryteria MSKCC).

1. Motzer i wsp. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier i wsp. Lancet 2007; 3. Rini i wsp. J Clin Oncol 2008; 4. Sternberg i wsp. J Clin Oncol 2010;

5. Hudes i wsp. N Engl J Med 2007

Mediana PFS w miesiącach(miesiące)

Skutki działań niepożądanych leków stosowanych w mRCC

Przerwa w leczeniu

%

Redukcja dawki

%

Zakończenie leczenia

%

Sunitynib 24 50 19

Pazopanib 61 35 10

Sorafenib 42 30 14

Aksytynib 77 34 26

Temsyrolimus 60 23 7

Ewerolimus 38 7 7

Bewacyzumab 27 40 26

Możliwości zindywidualizowanego dawkowania

leków stosowanych w pierwszej linii leczenia1

1. EPAR dot. wszystkich środków; 2. Najjar YG i wsp. Eur J Cancer 2014;50:1084–9.

Sunitynib Pazopanib Bewacyzumab + IFN-α Temsyrolimus

Dawka początkowa 50 mg raz na dobę

(schemat 4/2)

800 mg raz na dobę

(4 × 200 mg)

10 mg/kg raz

na 2 tyg.

25 mg przez 30–60 min

raz na tydzień

Dostępne warianty tabletek

12,5 mg

25 mg

37,5 mg

50 mg

200 mg

400 mg

25 mg/ml, koncentrat

do sporządzania

roztworu do infuzji

30 mg, koncentrat do

sporządzania roztworu

do infuzji

T1/2 40–60 godzin 30,9 godz. (średnia) 18–20 dni 17,7 godz. (średnia)

Czy dopuszczalne jest przerwanie

leczenia w celu opanowania AE? ✔ ✔ ✔ ✔

Czy dopuszczalne jest

zmniejszenie dawki w celu

opanowania AE? ✔ ✔ × ✔

Czy dopuszczalne jest zwiększenie

dawki na podstawie pozytywnego

wyniku indywidualnej oceny

bezpieczeństwa i tolerancji?

✔ × × ×

Czy dopuszczalna jest modyfikacja

schematu dawkowania w celu

opanowania AE?

✔ (np. schemat 2/1)2

× × ×

Bernard Escudier,1 Nizar M. Tannir,2 David F. McDermott,3 Osvaldo Arén Frontera,4 Bohuslav Melichar,5

Elizabeth R. Plimack,6 Philippe Barthelemy,7 Saby George,8 Victoria Neiman,9 Camillo Porta,10

Toni K. Choueiri,11 Thomas Powles,12 Frede Donskov,13 Pamela Salman,14 Christian K. Kollmannsberger,15

Brian Rini,16 Sabeen Mekan,17 M. Brent McHenry,17 Hans J. Hammers,18 Robert J. Motzer19

1Gustave Roussy, Villejuif, France; 2University of Texas, MD Anderson Cancer Center Hospital, Houston, TX, USA; 3Beth Israel Deaconess

Medical Center, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA, USA; 4Centro Internacional de Estudios Clinicos, Santiago, Chile; 5Palacky

University, and University Hospital Olomouc, Olomouc, Czech Republic; 6Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 7Hôpitaux

Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France; 8Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA; 9Davidoff Cancer Center, Rabin Medical

Center, Petah Tikva, Israel, and Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; 10IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italy; 11Dana-

Farber Cancer Institute, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; 12Barts Cancer Institute, Cancer

Research UK Experimental Cancer Medicine Centre, Queen Mary University of London, Royal Free NHS Trust, London, UK; 13Aarhus

University Hospital, Aarhus, Denmark; 14Fundación Arturo López Pérez, Santiago, Chile; 15British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC,

Canada; 16Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA; 17Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 18Sidney Kimmel

Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 19Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

CheckMate 214: Efficacy and Safety of Nivolumab Plus

Ipilimumab vs Sunitinib for Treatment-Naïve Advanced or

Metastatic Renal Cell Carcinoma, Including IMDC Risk and

PD-L1 Expression Subgroups

LBA5

15

06

PL1

70

43

48

-01

; 09

.20

17

• Nivolumab is a PD-1 inhibitor approved for previously treated advanced (a) RCC

• Nivolumab + ipilimumab (CTLA-4 antibody) combination therapy (NIVO + IPI) has shown manageable safety and high antitumor activity in previously treated and treatment-naïve patients with aRCC in the phase Ib CheckMate 016 study1

– ORR: 40%

– Ongoing responses: 42%

– Median PFS: 7.7 months

– 2-year OS rate: 67%

• We report the first results from the phase III CheckMate 214 study of NIVO + IPI versus sunitinib (SUN) for treatment-naïve aRCC

Wprowadzenie

1. Hammers HJ et al. J Clin Oncol 2017;JCO2016721985.

CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4

CheckMate 214: Study design

IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium; KPS, Karnofsky performance status; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks

Treatment until

progression or

unacceptable

toxicity

• Treatment-naïve

advanced or

metastatic clear-cell

RCC

• Measurable disease

• KPS ≥70%

• Tumor tissue

available for PD-L1

testing

Treatment Patients

Randomize 1:1

Arm A

3 mg/kg nivolumab IV +

1 mg/kg ipilimumab IV Q3W

for four doses, then

3 mg/kg nivolumab IV Q2W

Arm B

50 mg sunitinib orally once

daily for 4 weeks

(6-week cycles)

Stratified by

• IMDC prognostic score

(0 vs 1–2 vs 3–6)

•Region (US vs

Canada/Europe vs

Rest of World)

ORR and BOR: IMDC intermediate/poor risk

N = 847

Outcome NIVO + IPI

N = 425

SUN

N = 422

Confirmed ORR,a % (95% CI) 42 (37–47) 27 (22–31)

P < 0.0001

Confirmed BOR,a %

Complete response

Partial response

Stable disease

Progressive disease

Unable to determine/not reported

9b

32

31

20

8

1b

25

45

17

12

aIRRC-assessed ORR and BOR by RECIST v1.1; bP < 0.0001 SUN

NIVO + IPI

No. at Risk

177 146 120 55 3

112 75 52 17 0

0 .0

0 .1

0 .2

0 .3

0 .4

0 .5

0 .6

0 .7

0 .8

0 .9

1 .0

0 6 12 18 24 Months

Du

rati

on

of

Resp

on

se (

Pro

bab

ilit

y)

Co-primary endpoint: ORR

Median duration of response,

months (95% CI)

Patients with

ongoing response, %

NIVO + IPI NR (21.8–NE) 72

SUN 18.2 (14.8–NE) 63

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

PFS per IRRC: IMDC intermediate/poor risk

Hazard ratio (99.1% CI), 0.82 (0.64–1.05)

P = 0.0331

Median PFS, months (95% CI)

NIVO + IPI 11.6 (8.7–15.5)

SUN 8.4 (7.0–10.8)

Pro

gre

ssio

n-F

ree S

urv

ival (P

rob

ab

ilit

y)

425 304 233 187 163 149 118 46 17 3 0

422 282 191 139 107 86 57 33 11 1 0

No. at Risk NIVO + IPI

SUN

Months

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Co-primary endpoint

OS: IMDC intermediate/poor risk

Hazard ratio (99.8% CI), 0.63 (0.44–0.89)

P < 0.0001

Median OS, months (95% CI)

NIVO + IPI NR (28.2–NE)

SUN 26.0 (22.1–NE)

Ov

era

ll S

urv

ival (P

rob

ab

ilit

y)

425 399 372 348 332 318 300 241 119 44 2 0

422 387 352 315 288 253 225 179 89 34 3 0

No. at Risk NIVO + IPI

SUN

Months

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

18 21 24 27 30 33 15 12 9 6 3 0

Co-primary endpoint

284 202 155 119 102 90 70 23 9 1 0

278 200 138 105 83 67 43 25 11 1 0

PFS by PD-L1 expression: IMDC intermediate/poor risk

PD-L1 <1% (n = 562) PD-L1 ≥1% (n = 214)

HR (95% CI) 0.48 (0.28–0.82)

P = 0.0003


NIVO + IPI 22.8 (9.4–NE)

SUN 5.9 (4.4–7.1)

HR (95% CI) 1.00 (0.74–1.36)

P = 0.9670


NIVO + IPI 11.0 (8.1–14.9)

SUN 10.4 (7.5–13.8)

NIVO

SUN

No. at

Risk

100 77 61 54 50 48 41 21 8 2 0

114 63 40 24 17 13 9 4 0 0 3

0 . 8

0 . 9

1 . 0

0 . 4

0 . 5

0 . 6

0 . 7

0 9 6 3 2 1 1 8 1 5 1 2 3 0 2 7 2 4

0 . 1

0 . 0

0 . 2

0 . 3

0 . 8

0 . 9

1 . 0

0 . 4

0 . 5

0 . 6

0 . 7

0 9 6 3 2 1 1 8 1 5 1 2 3 0 2 7 2 4

0 . 1

0 . 0

0 . 2

0 . 3

Pro

gre

ssio

n-F

ree S

urv

ival (P

rob

ab

ilit

y)

Months Months

Exploratory endpoint

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84

NIVO+IPI

SUN

Health-related quality of life: Intention to treat M

ea

n F

KS

I-1

9 s

co

re (

SD

) s

ca

le 0

-76

Week

532 502 399 350 323 298 288 188 142 190 126 118 154 118 103 114 108 104 119 89 90 103

515 502 460 402 383 294 311 169 111 215 134 98 173 103 92 156 91 71 132 82 64 106

No. at Risk

NIVO

SUN

Minimum important difference: 3 to 5 Wo

rse

B

ett

er

75

70

65

60

55

50

45

40

Exploratory endpoint

Randomisation 1:1

Endpoints

Primary

• PFS*

Secondary

• OS

• ORR

• Safety

Patients

•≥18 years of age

•Locally advanced or metastatic

clear-cell RCC

•Measurable disease

•Intermediate/poor risk according

to the International Metastatic

Renal Cell Carcinoma Database

Consortium (IMDC) criteria

•No prior systemic treatment for

RCC

•No active brain metastases

•ECOG PS 0–2

Stratification factors

•IMDC risk

•Bone metastases

Cabozantinib Phase 2 Study (CABOSUN): Design

23

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835158 2. Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR

OD, daily; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status. *PFS defined as time from randomisation to disease progression or death, whichever occurs first

Phase 2, randomised, multicentre, open-label study to evaluate the efficacy and safety of

cabozantinib vs sunitinib in patients with previously untreated local advanced or metastatic

RCC

Cabozantinib 60 mg

oral OD for 6 weeks

Sunitinib 50 mg

oral OD for 4 weeks

6-week cycle Study sponsor: National Cancer Institute

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835158

Phase 2 CABOSUN Study: PFS

24

1. Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR *Adjusted for bone metastases and IMDC risk group

Arm PFS Events Median PFS (95% CI), months HR (95% CI)*

Cabozantinib 64 8.2 (6.2–9.0) 0.69 (0.48–0.99)

p (one-sided) = 0.012 Sunitinib 61 5.6 (3.4–8.1)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 6 12 18 24 30

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

iva

l

(pro

ba

bilit

y)

Time since randomization (months) No. at Risk

Cabozantinib 79 50 26 15 3 1

Sunitinib 78 32 17 7 1 0

Cabozantinib

Sunitinib

N Median PFS (months) HR (95% CI)

Cabozantinib Sunitinib

All Patients 157 8.2 5.6 0.69 (0.48–0.99)

IMDC Risk Group

Intermediate 127 8.4 6.2 0.68 (0.45–1.01)

Poor 30 6.3 2.8 0.75 (0.34–1.66)

Bone Metastases

No 100 8.7 7.6 0.80 (0.51–1.26) Yes 57 6.3 3.4 0.51 (0.29–0.90)

Phase 2 CABOSUN Study: PFS Subgroup Analysis

25

1. Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR

Favors Cabozantinib Favors Sunitinib

0.25 1 2 0.5

Phase 2 CABOSUN Study: OS

26

1. Choueiri TK, et al. ESMO 2016: LBA30_PR *Adjusted for bone metastases and IMDC risk group; Median follow-up for OS 22.8 months

Arm Deaths Median Survival (95% CI), months HR (95% CI)*

Cabozantinib 37 30.3 (14.6–35.0) 0.80 (0.50–1.26)

Sunitinib 41 21.8 (16.3–27.0)

No. at Risk

Cabozantinib 79 71 58 35 16 5

Sunitinib 78 60 49 34 17 4

Time since randomization (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 6 12 24 30 18

Ove

rall

Su

rviv

al

(p

rob

ab

ilit

y)

Cabozantinib

Sunitinib



Prowadzenie drugiej linii leczenia w mRCC

Opcje terapeutyczne w drugiej linii leczenia mRCC

po uprzednim stosowaniu terapii ukierunkowanej na VEGF

BSC (best supportive care) – najlepsze leczenie wspomagające; EMA (European Medicines

Agency) – Europejska Agencja Leków;

MET (hepatocyte growth factor) – czynnik wzrostu hepatocytów; mTOR (mammalian target of

rapamycin) – ssaczy cel rapamycyny;

PD-1 (programmed cell death protein 1) – receptor programowanej śmierci 1; VEGF (vascular

endothelial growth factor) – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; VEGFR-TKI (VEGF

receptor tyrosine kinase inhibitor) – inhibitor kinaz tyrozynowych receptora VEGF

1. EPAR dot. sorafenibu; 2. EPAR dot. ewerolimusu; 3. EPAR dot. aksytynibu;

4. EPAR dot. niwolumabu; 5. Komunikat prasowy NICE; 6. EPAR dot. lenwatynibu; 7. EPAR dot.

kabozantynibu;

8. Komunikat prasowy dot. kabozantynibu opublikowany przez Business Wire [Dostęp (we

wszystkich przypadkach): kwiecień 2017 r.]

Opcja terapeutyczna Mechanizm

działania

Data (pełnej) rejestracji

przez EMA

Nazwa kluczowego

badania

Wskazanie

Sorafenib1 VEGFR-TKI Lipiec 2006 r. TARGET

(sorafenib vs placebo)

Zaawansowany RCC u pacjentów, u których nie powiodło się

leczenie oparte na IFN-α lub IL-2 lub którzy nie kwalifikują się

do takiego leczenia

Ewerolimus2 Inhibitor mTOR Sierpień 2009 r. RECORD-1

(ewerolimus plus BSC vs

placebo plus BSC)

Zaawansowany RCC u pacjentów, u których doszło do

progresji w trakcie lub po terapii ukierunkowanej na VEGF

Aksytynib3 VEGFR-TKI Wrzesień 2012 r. AXIS

(aksytynib vs

sorafenibem)

Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów, u których nie

powiodło się leczenie sunitynibem lub cytokiną

Niwolumab4,5 Inhibitor PD-1 Kwiecień 2016 r. CheckMate-025

(niwolumab vs

ewerolimusem)

Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów, u których nie

powiodło się wcześniejsze leczenie

Lenwatynib plus

ewerolimus6

VEGFR-TKI

plus inhibitor

mTOR

Sierpień 2016 r. HOPE 205

(lenwatynib plus ewerolimus

vs lenwatynibem vs

ewerolimusem)

Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów po jednej

terapii ukierunkowanej na VEGF

Kabozantynib7,8 Inhibitor VEGFR,

AXL i MET

Wrzesień 2016 r. METEOR

(kabozantynib vs

ewerolimusem)

Zaawansowany RCC u dorosłych pacjentów po

terapii ukierunkowanej na VEGF

AXIS

(N = 723)1,2

TARGET

(N = 903)3

RECORD-1

(N = 416)4

CheckMate-025

(N = 821)5

METEOR

(N = 658)6,7

HOPE 205

(N = 153)8,9

Grupa eksperymentalna

(E)

Aksytynib Sorafenib Ewerolimus Niwolumab Kabozantynib Lenwatynib +

ewerolimus

Grupa porównawcza

(C)

Sorafenib

(VEGFR-TKI)

Placebo Placebo Ewerolimus

(mTORi)

Ewerolimus

(mTORi)

Ewerolimus

(mTORi)

Mediana PFS

E vs C; miesiące

HR; 95% CI

Wartość p

6,7 vs 4,7

0,665; 0,544–0,812

p < 0,0001

5,5 vs 2,8

0,44; 0,35–0,55

p < 0,01

4,9 vs 1,9

0,33; 0,25–0,43

p < 0,001

4,6 vs 4,4

0,88; 0,75–1,03

p < 0,11

7,4 vs 3,8

0,58; 0,45–0,75

p < 0,001

12,8 vs 5,6

0,45; 0,27–0,79

p = 0,029

Mediana OS

E vs C; miesiące

HR; 95% CI

Wartość p

20,1 vs 19,2

0,969 0,800–1,174

p = 0,3744

19,3 vs 15,9

0,77; 0,63–0,95;

p = 0,02

14,8 vs 14,4

0,87; 0,65–1,15;

p = 0,162

25,0 vs 19,6

0,73 0,57–0,93

p = 0,002

21,4 vs 16,5

0,66; 0,53–0,83

p = 0,00026

25,5 vs 17,5

Brak danych

Brak danych

ORR

E vs C

Wartość p

19 vs 9

p < 0,0001

10 vs 2

p < 0,001

1,8 vs 0

Brak danych

25 vs 5

p < 0,001

17 vs 3

p < 0,0001

43 vs 6

p < 0,0001

Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

w drugiej linii leczenia

Powyższe zestawienie nie stanowi dowodu naukowego, ponieważ dane odnoszą się do badań

klinicznych prowadzonych różnymi metodami.

Bd. – brak danych

1. Rini BI i wsp. Lancet Oncol 2011;378:1931–9; 2. Motzer RJ i wsp. Lancet Oncol 2013;14:552–62; 3. Escudier i wsp. NEJM

2007;356:125–34; 4. Motzer RJ i wsp. Cancer 2010;116:4256–65;

5. Motzer RJ i wsp. NEJM 2015;373:1803–13; 6. Choueiri TK i wsp. NEJM 2015;373:1814–23; 7. Choueiri TK i wsp. Lancet Oncol

2016;17:917–27; 8. Motzer RJ i wsp. Lancet Oncol 2015;16:1473–82 8; 9. Motzer RJ i wsp. Lancet Oncol 2016;17:e4–5.

Mechanizm działania, siła działania i selektywność

leków stosowanych w drugiej linii leczenia

aIC50 VEGFR-3 w mitochondriach wynosi 20 nM.

1. EPAR dot. aksytynibu; 2. EPAR dot. sorafenibu;

3. EPAR dot. ewerolimusu; 4. Wang C i wsp. Cancer Immunol Res 2014; 2:846–56; 5. Kabozantynib FDA; 6. You

W-K i wsp. Cancer Res 2011;71:4758–68; 7. EPAR dot. lenwatynibu [Dostęp (we wszystkich przypadkach):

kwiecień 2017 r.]

Aksytynib1 Sorafenib2 Ewerolimus3 Niwolumab4 Kabozantynib5,6 Lenwatynib7

Mechanizm

działania

VEGFR-TKI VEGFR-TKI Inhibitor

mTOR

Inhibitor PD-1 VEGFR-TKI VEGFR-TKI

Selektywność

(IC50, < 10 nM)

VEGFR-1

VEGFR-2

VEGFR-3

PDGFRα

PDGFRβ

KIT

CRAF FKBP-12 PD-L1

PD-L2

VEGFR-2

VEGFR-3

MET

RET

AXL

KIT

TRKB

VEGFR-1

VEGFR-2

VEGFR-3

RET

Siła (IC50, nM)

VEGFR-1

VEGFR-2

VEGFR-3

MET

AXL

FGFR2

0,09–0,12

0,2 ± 0,06

0,1–0,29

–

–

–

–

90

–a

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

12,2

0,035

6,0

1,3

7,0

–

4,7

3,0

2,3

–

–

27



Druga linia leczenia w mRCC – nowe opcje

Kabozantynib mechanizm działania

• Kabozantynib jest inhibitorem kinaz

tyrozynowych związanych ze

wzrostem guza nowotworowego,

w tym:

− MET

− AXL

− VEGFR 1, 2, 3

• Dzięki ukierunkowaniu dodatkowo

na receptory MET i AXL, oprócz

szlaku sygnałowego VEGF,

kabozantynib może pomóc

przezwyciężyć oporność na inhibitory

VEGFR u pacjentów z RCC

1. Yakes F.M. i in. Mol Cancer Ther 2011;10:2298–2308

Badanie METEOR - pierwszorzędowy punkt końcowy - PFS

(niezależna ocena - populacja ITT)

Data odcięcia danych: 22 maja 2015 r.

1. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:917–27

Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające z leczenia produktem leczniczym CABOMETYX®

zostały utrzymane w większej populacji ITT

Miesiące

0 3 6 9 12 15 18

0

20

40

60

80

100

PF

S w

oce

nie

IR

C (

%)

330

328

261

174

148

72

88

37

20

10

6

2

2

0

HR = 0,51 (95% CI: 0,41–0,62); p < 0,001

Liczba

pacjentów

Mediana czasu

przeżycia bez

progresji choroby

mies. (95% CI)

Liczba

zdarzeń

CABOMETYX® 330 7,4 (6.6-9.1) 180

Ewerolimus 328 3,9 (3.7-5.1) 214

Liczba

narażonych

chorych

Ewerolimus

CABOMETYX®

Badanie METEOR druga analiza wstępna OS (populacja ITT)

Data odcięcia danych: 31 grudnia 2015 r.


Liczba narażonych

chorych

CABOMETYX®

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

328

330 318 296

307

264

229 262

239 178

202 141

105

82 1

41 0

0 32

6

8

3

20

Całk

ow

ity c

za

s p

rze

życia

(%

)

40

60

80

100

0

30

Miesiące

Ewerolimus

Stosowanie produktu leczniczego CABOMETYX® skutkowało wydłużeniem mediany OS

o prawie 5 miesięcy w porównaniu z ewerolimusem

HR = 0,66 (95% CI: 0,53–0,83); p = 0,0003

Liczba

pacjentów

Mediana czasu przeżycia bez

progresji choroby

mies. (95% CI)

Liczba

zdarzeń

CABOMETYX® 330 21,4 (18,7-NE) 140

Ewerolimus 328 16,5 (14,7-18,8) 180

Badanie METEOR - Analizy w podgrupach PFS wg grupy ryzyka MSKCC i stopnia sprawności wg ECOG1 (populacja ITT)



Podgrupa N Mediana PFS w ocenie IRC

(miesiące) Hazard względny dla PFS (95% CI)

CABOMETYX® Ewerolimus

Wszyscy pacjenci 658 7,4 3,9 0,51 (0,41–0,62)

Stopień sprawności

wg ECOG

0 442 9,1 4,2 0,46 (0,36–0,59)

1 216 5,6 3,7 0,64 (0,46–0,90)

Grupa ryzyka wg

MSKCC

Dobre rokowanie 300 7,5 5,1 0,51 (0,38–0,69)

Pośrednie rokowanie 274 7,5 3,8 0,47 (0,35–0,65)

Złe rokowanie 84 5,4 3,5 0,70 (0,42–1,16)

Lepszy prod. leczn.

CABOMETYX® Lepszy ewerolimus

0,25 0,5 1 2 4

Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające ze stosowania produktu leczniczego CABOMETYX®

były spójne w różnych podgrupach sprawności oraz ryzyka choroby

Badanie METEOR - Analizy w podgrupach PFS wg grupy ryzyka MSKCC i stopnia sprawności wg ECOG (populacja ITT)



Podgrupa N Mediana PFS w ocenie IRC

(miesiące) Hazard względny dla PFS (95% CI)

CABOMETYX® Ewerolimus

Przerzuty do płuc

Nie 242 7,5 4,7 0,67 (0,48–0,94)

Tak 416 7,4 3,7 0,44 (0,34–0,56)

Przerzuty do wątroby

Nie 467 7,5 4,1 0,51 (0,40–0,64)

Tak 191 7,2 3,7 0,56 (0,39–0,80)

Przerzuty do kości

Nie 516 7,4 4,2 0,57 (0,45–0,71)

Tak 142 7,4 2,7 0,33 (0,21–0,51)

Lepszy prod. leczn.

CABOMETYX® Lepszy ewerolimus

0,125 0,25 1 2 4

Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające ze stosowania produktu leczniczego

CABOMETYX® były spójne w różnych podgrupach umiejscowienia przerzutów

nowotworowych

0,5

Badanie METEOR - Analizy w podgrupach PFS wg wybranych wcześniejszych metod leczenia (populacja ITT)

NE: brak możliwości oceny


1. Powles T. i in. J Clin Oncol 2016;34(Suppl):abstract actualized 4557;

2. Choueiri T.K. i in. Lancet Oncol 2016;17:917–27.

Pra

wdopodobie

ństw

o P

FS

(IR

C)

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 18 15

Wyłącznie

sunitynib

Mediana,

mies.

CABOMETYX® (n = 135) 9,1

Ewerolimus (n = 132) 3,7

Hazard względny 0,43 (95% CI: 0,32–0,59)

Miesiące

0 3 6 9 12 18 15

Wyłącznie

pazopanib

Mediana,

mies.

CABOMETYX® (n = 88) 7,4



Miesiące

0 3 6 9 12 18 15

Anty-PD-1/PD-L1

Mediana,

mies.

CABOMETYX® (n = 18) NE



Miesiące

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

202

0

Korzyści w odniesieniu do PFS wynikające ze stosowania produktu leczniczego CABOMETYX®

były spójne niezależnie od typu wcześniejszej terapii TKI VEGFR

Zasadność immunoterapii w raku nerki

• W raku nerki opisano spontaniczne

remisje przypisywane układowi

immunologicznemu1

• W raki nerki występuje przenikanie

przez komórki układu

immunologicznego2,3

• Historycznie w raku nerki stosowana

była immunoterapia przy użyciu

interleukiny 2 lub interferonu α1

Treg Limf. T CD45+ Limf. T CD8+ Limf. T CD4+

W badaniach wykazano zmiany w szeregu

komórek immunologicznych w

następstwie raka nerki, w tym3-6:

Poziom :

złe

rokowanie

Poziom :

umiarkowan

e lub złe

rokowanie

1. Escudier B. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 8):viii35-viii40 2. Noessner E et al. OncoImmunology. 2012;1(8):1451-1453. 3. Bockorny B et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(6):911-925. 4. Hotta K, et al. Br J Cancer. 2011;105(8):1191-1196. 5. Nakano O et al. Cancer Res. 2001;61(13):5132-5136. 6. Igarashi T et al. Urol Int. 2002;69(1):51-56.

Poziom :

umiarkowane

lub złe

rokowanie lub

brak wpływu

Poziom :

umiarkowan

e lub złe

rokowanie

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

Niwolumab blokuje receptor PD-1

Rozpoznanie nowotworu przez limfocyty T w wyniku interakcji MHC/antygenu/TCR prowadzi

do uwalniania IFNγ i zwiększenia ekspresji PD-L1/2 w obrębie guza

Przygotowanie i aktywacja limfocytów T poprzez interakcje MHC/antygenu/TCR i CD28/B7 z

komórkami prezentującymi antygen

Receptor limfocytu T

Receptor limfocytu T

PD-L1 PD-L2

PD-L2

MHC

CD28 B7

Limfocyt T

NFκB

Inne

PI3K

Komórka dendrytyczna

Komórka nowotworowa

IFNγ

IFNγR

Shp-2

Shp-2

CD28/B7 = klaster różnicowania 28/B7; IFNγ = interferon-gamma; IFNγR = receptor IFNγ; MHC = główny układ zgodności tkankowej; NFκB = czynnik jądrowy kappa B; PD-1 = zaprogramowana śmierć komórek 1; PI3K = kinaza 3-

fosfoinozytolu; Shp-2 = ulegająca powszechnej ekspresji fosfataza białkowa swoista dla tyrozyny; PD-L1 = ligand zaprogramowanej śmierci komórek-1; TCR = receptor limfocytu T.

Zaadaptowano z Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

Niwolumab: mechanizm działania w RCC

Niwolumab

Całk

ow

ite p

rze

życ

ie

(pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o)

0

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

6 12 18

Miesiące

24 30 36 42

Ewerolimus

Mediana OS,

miesiące (95% CI)

Niwolumab 26,0 (22,2–29,6)

Ewerolimus 19,7 (17,6–22,3)

HR (95% CI) 0,73 (0,61–0,88)

P = 0,0006

3 9 15 21 27 33 39

Liczba pacj.

Niwolumab

Ewerolimus 410 359 305 251 204 129 38 0

411 325 268 214 162 103 32 0

390 337 276 225 171 80 5

367 289 247 183 130 61 5

52%

76%

67%

42%

Badanie CheckMate 025 - Przeżycie całkowite (OS)

Dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej minimum 26 miesięcy.

Przeżycie całkowite

Niwolumab Ewerolimus

Przeżycie po 1 roku, % pacjentów 76 52

Przeżycie po 2 latach, % pacjentów 67 42

Przeżycia po 3 latach, % pacjentów 39 30

R.J. Motzer i wsp., N Engl J Med 2015;373:1803-13

Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS)

Liczba pacjentów Niwolumab 410 230 145 116 81 66 48 29 11 4 0 Ewerolimus 411 227 129 97 61 47 25 16 3 0 0

0 3 6 12 9 15

Miesiące

18 21 24 27 30

0,0

0,3

0,1

0,2

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Prz

eżyc

ie b

ez p

rog

res

ji c

ho

rob

y (

pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o)

Niwolumab

Ewerolimus

Mediana PFS, miesiące (95% CI)

Niwolumab 4,6 (3,7–5,4)

Ewerolimus 4,4 (3,7–5,5)

HR (95% CI): 0,88 (0,75–1,03)

P = 0,1135

W analizie post hoc obejmującej pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby ani zgon w

okresie 6 miesięcy, mediana PFS wynosiła 15,6 miesiąca w grupie niwolumabu w porównaniu z

11,7 miesiąca w grupie ewerolimusu (HR (95% CI): 0,64 (0,47–0,88))

Mediana okresu obserwacji wynosiła 14 miesięcy.

Przeżycie całkowite w analizach podgrup

Podgrupa Niwolumab

n/N

Ewerolimus

n/N

Grupa ryzyka MSKCC

Korzystne 45/145 52/148

Pośrednie 101/201 116/203

Niekorzystne 37/64 47/60

Wcześniejsze leczenie antyangiogenne

1 128/294 158/297

2 55/116 57/114

Region

USA/Kanada 66/174 87/172

Europa Zachodnia 78/140 84/141

Pozostałe kraje świata 39/96 44/98

Wiek, lata

<65 111/257 118/240

≥65 do <75 53/119 77/131

≥75 19/34 20/40

Płeć

Kobiety 48/95 56/107

Mężczyźni 135/315 159/304

Niwolumabu

0,25 0,5 0,75 1,5 2,25 1

Ewerolimusu

Na korzyść

Analizy oparte na danych z interaktywnego systemu telefonicznego.

Dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 14 miesięcy.

Lenwatynib+Ewerolimus vs Ewerolimus vs Lenwatynib

badanie II fazy

Motzer RJ et al. ASCO 2015


PFS



OS




Rak niejasnokomórkowy

• Primary endpoint: PFS

• Secondary endpoints: OS, 6-, 12- and 24-month PFS rate; ORR; clinical

benefit rate; time to new metastatic disease, safety and QOL

Eligibility

mRCC with non-clear cell pathology: papillary, chromophobe, unclassified

No prior

systemic therapy for

RCC

Everolimus

10 mg PO once daily R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

N=108

Armstrong AJ, et al. ASCO 2015 Abstract 4507

Sunitinib

50 mg PO once daily (Schedule 4/2)

No planned crossover

Stratified by MSKCC risk group and histology

ASPEN: Phase II Study of Everolimus vs. Sunitinib in Patients

With Metastatic Non-Clear Cell RCC

Aspen – progression free survival

Armstrong AJ, et al. ASCO 2015 Abstract 4507

Pro

gre

ss

ion

-fre

e S

urv

iva

l (p

rob

ab

ilit

y)

Time since randomization (months)

0.8

0.6

0.4

0.2

0

51

57

0

26

21

6

17

8

12

10

4

18

8

3

24

4

2

30

1

1

36

Sunitinib

Everolimus

Number of patients at risk

1.0 Sunitinib

Median, 8.3 months

Everolimus

Median, 5.6 months

Stratified log-rank HR 1.41, p=0.16*

<0.20 boundary p-value level

Aspen – overall survival

•Armstrong AJ, et al. ASCO 2015 Abstract 4507

•Ove

rall

Su

rviv

al

(pro

ba

bilit

y)

•Time since randomization (months)

•0.8

•0.6

•0.4

•0.2

•0

•51

•57

•0

•40

•44

•6

•34

•27

•12

•19

•15

•18

•14

•9

•24

•10

•6

•30

•4

•2

•36

•Sunitinib

•Everolimus

•Number of patients at risk

•1.0 •Sunitinib

Median, 32 months

•(95% Cl 15-NR)

•Everolimus

Median, 13 months

•(95% Cl 10-38)

•Pre-specified two-sided alpha of 0.05 •Stratified log-rank HR 1.12, p=0.60



Leczenie pooperacyjne

Primary: To determine whether adjuvant sunitinib treatment improves

disease-free survival in patients with clear cell

loco-regional RCC at high risk for disease recurrence

− High-risk population selected based on modified UISS criteria:

o T3 N0 or Nx, M0, any Fuhrman’s grade and any ECOG PS

o T4 N0 or Nx, M0, any Fuhrman’s grade and any ECOG PS

o Any T, N1-2, M0, any Fuhrman’s grade and any ECOG PS

Secondary: Overall survival, safety/toxicity, patient-reported outcomes, and

biomarker analysis

S-TRAC-podstawy badania

ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 52

1:1

Clear-cell RCC

Stratified by

• UISS risk groups

• ECOG PS (<2 vs 2)

• Country

RANDOM I SAT I ON

Placebo

50 mg/day orally,

4/2 schedule*

Sunitinib

50 mg/day orally,

4/2 schedule*

Plan badania

* Dose reduction only to 37.5 mg/day allowed.

N=600 (planned)

N=615 (accrued)

53

Disease-Free Survival By Blinded

Independent Central Review

* Two-sided P value from log-rank test stratified by UISS high-risk group.

5-year

DFS rate:

59.3%

51.3%

3-year

DFS rate:

64.9%

59.5%

Pro

po

rtio

n D

ise

ase

-Fre

e

Disease-Free Survival (years)

54

P=0.030*

Informacje na temat wielu trwających lub planowanych badań fazy III

zostaną dopiero opublikowane

Informacje na temat następujących badań można znaleźć na stronie www.clinicaltrials.gov: 1. NCT01099423; 2. NCT01235962; 3. NCT02231749; 4. NCT01582672; 5. NCT00492258;

6. NCT02627963; 7. NCT01599754; 8. NCT02420821; 9. NCT02853331; 10. NCT02811861; 11. NCT02684006; 12. NCT01120249.

Legenda:

Leczenie I linii

Leczenie III linii

Po nefrektomii

Leczenie

uzupełniające

2020 2017 2019 2018

PROTECT

(paz vs placebo)2

ATLAS

(aksi vs placebo)7

EVEREST

(ewe vs placebo)12

SORCE

(sor)5

CheckMate 214

(ipi + niwo vs sun)3

JAVELIN Renal 101

(faza III) (ave + aks vs

sun)11

IMmotion 151

(atezo + bew vs sun)8

CARMENA

(sun)6 SURTIME

(sun)1

2021

Keynote 426

(pembro + aks)9

CLEAR (len/ewe lub

len/pembro vs sun)10

TIVO3

(tiwo vs sor)6

ADAPT

(AGS-003 + sun

vs sun)4

http://www.clinicaltrials.gov/



Dziękuję za uwagę

Documents

Postępy w leczeniu raka nerki - Health Project Management · 2018. 6. 5. · Eur J Cancer 2014;50:1084–9. Sunitynib Pazopanib Bewacyzumab + IFN-α Temsyrolimus Dawka początkowa