Upload
vutruc
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
BÖBREK TRANSPLANTASYONUNDA
KARDİYOVASKÜLER SORUNLAR
PROF DR GÜLTEKİN SÜLEYMANLAR AKDENİZ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
Kronik Böbrek Hastalığı (Tanım)
• Üç ay veya daha uzun süren BÖBREK HASARI (GFH azalması olsun veya olmasın) – Patolojik (yapısal) anormallikler
– Böbrek hasar göstergeleri • İdrar anormallikleri (proteinüri vs)
• Kan anormallikleri (renal tubuler sendromlar)
• Görüntüleme yöntemlerindeki anormallikler
– Böbrek transplantasyonu
VE / VEYA
• Üç ay veya daha uzun süren GFH AZALMASI (<60 mL/dk/1.73 m2) (Böbrek hasarı olsun veya olmasın)
(KDIGO KILAVUZU-2004)
Kronik Böbrek Hastalığı-Evreler
Evre Tanım GFH (mL/dk/1.73 m2)
1 Böbrek hasarı (Normal veya artmış GFH ile birlikte)
90
2 Hafif GFH azalması (böbrek
hasarı kanıtları ile birlikte)
60-89
3 Orta düzeyde GFH azalması
3A
3B
30-59
45-59
30-44
4 Ağır GFH azalması 15-29
5 Böbrek yetmezliği <15 (veya diyaliz)
Hasta böbrek transplant alıcısı ise evreler 1-5 T, diyaliz hastası ise 5D (HD /PD),
Albuminüri/proteinüri varsa ‘p’ son eki eklenir. (KDIGO 2005, NICE 2008)
GFH Evreleri GFH(ml/dk/1.73 m2) Tanımlar
G1 90 Normal veya yüksek
G2 60-89 Hafif azalmış
G3a 45-59 Hafif / orta derecede azalmış
G3b 30-44 Orta / ciddi derecede azalmış
G4 15-29 Ciddi derecede azalmış
G5 <15 (veya diyaliz) Böbrek yetmezliği (Eğer diyalizle tedavi ediliyorsa D eklenir)
Albuminüri
Evreleri
AER (mg/gün) Tanımlar
A1 <30 Normal / Yüksek normal
A2 30-300 Yüksek
A3 >300 Çok yüksek (non-nefrotik veya nefrotik olarak ayrılabilir)
GFH ve Albuminüri Düzeyine Dayanan Revize
KBH Sınıflandırması
Mikroalbuminüri ve KV Risk
Hillege HL, et al. Circulation, 106:1777, 2002
n=40548
İzlem Süresi = 961 gün
İdrar albumin
konsantrasyonunda 2x artış
KV mortalite = % 29 artış
Toplam mortalite = % 12 artış
GFH (mL/dk/1.73m2)
KV olaylar
0
10
30
40
20
≥60
30
−44
45
−59
15
−29
<15
Art
an O
lay
Ora
nı
Azalan GFH
Hospitalizasyon
0
50
100
150
≥60
30
−44
45
−59
15
−29
<15
Her
10
0 h
asta
yılı
nd
aki h
ız
GFH (mL/dk/1.73m2)
Ölüm
0
5
10
15
≥60
30
−44
45
−59
15
−29
<15
GFH(mL/dk/1.73m2)
Go et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305
Prognoz KBH nın İlerlemesi İle Kötüleşir (Diyaliz girmeyen KBH hastalarında)
Her
10
0 h
asta
yılı
nd
aki h
ız
Her
10
0 h
asta
yılı
nd
aki h
ız
Bazal GFH Düzeyine Göre Herhangi Bir Nedene Bağlı Ölüm Risk Oranı
Anavekar, N. S. et al. N Engl J Med 2004;351:1285-1295
Genel Populasyon, Diyaliz ve Tx Hastalarında
Kardiyovasküler Mortalite Oranları (USRDS)
Yıl
lık m
ort
ali
te (
%)
Yaş (yıl)
GP Erkek
GP Kadın
GP Siyah
GP Beyaz
Diyaliz Erkek
Diyaliz Kadın
Diyaliz Siyah
Diyaliz Beyaz
Tx
İnsident Diyaliz Hastaları ve Genel Populasyonda Mortalite Oranları
Carrero J J et al. CJASN 2011;6:1722-1730
RRT Hastalarında Ölüm Nedenleri TND 2010 KS Sonuçları
64,158,7
34,2
7,8
17,7
47,4
0
10
20
30
40
50
60
70
HD PD RTx
KV
İNF
%
KV Olaylar: Kardiyak olay, SVO, P. emboli
BTx Hastalarında KV Hastalık
• Böbrek Tx dan sonraki en önemli ölüm nedenidir
– KV hastalık: %48
– İnfeksiyöz hastalıklar: %25
• Kardiovasküler ölümlerin %47 si myokardial infarktüse bağlıdır
• Kümülatif KV mortalite; DM (x3) >non-DM
Geleneksel KV Risk Faktörleri
• İleri yaş • Erkek cinsiyet • KV hastalıkla ilgili aile öyküsü • Hipertansiyon • Sigara içimi • Yüksek LDL Kolesterol • Düşük HDL Kolesterol • Diabetes mellitus • Obesite • Fiziksel inaktivite • Sol ventrikül hipertrofisi • Hiperürisemi
• Azalmış böbrek fonksiyonu • Proteinüri • Anemi • Dislipidemi • Yüksek lipoprotein(a)
• Anormal Ca/P dengesi-Damar kalsifikasyonları • Malnütrisyon • İnflamasyon • Oksidatif stres • Hiperhomosisteinemi • Protrombotik faktörler • Diyaliz süresi
Geleneksel Olmayan KV Risk Faktörleri
Kardiyovasküler Hastalık
Yüksek Homosistein ? Hiperlipidemi Hipertansiyon
Rejeksiyon Proteinüri
İmmünosüpresif tedavi
Hipertansiyon Hiperlipidemi Diabet İnfeksiyonlar Protrombotik durum
Yaşam tarzı Diyet
Aşırı kilo
F. İnaktivite
Sigara
Primer hastalık
Değiştirilemeyen risk faktörleri
Diyaliz
Yaş Erkek cinsiyet Genetik fak.
LVH Hipertansiyon Anemi Yüksek homosistein Ca/P Anormal.
Transplant Hastalarında Kardiyovasküler Risk Faktörleri
Ponticelli’ den mofiye
Allograft disfonksiyonu
Diabetes mellitus Otoimmün hastalık
• Hipertansiyon • Glukoz intoleransı
– Pretx DM – Post tx de novo DM
• Lipid anormallikleri • Graft disfonksiyonu • Akut rejeksiyon • Proteinüri • Sigara kullanılması • İmmünosüpresif tedavi • Viral infeksiyonlar (CMV vs) • Diğer faktörler
PostTx KV Hastalık Riski Faktörleri
Renal Tx Alıcılarda KV Risk Faktörlerinin Prevalansı
• Hipertansiyon % 50-80
• Dislipidemi % 40-60
• Diabetes Mellitus % 2-50
• Sigara % 11-26
• Hiperhomosisteinemi % 43-59
Hipertansiyon Sıklığı
• KBY (prediyaliz) % 80 • Hemodiyaliz % 60 • Periton diyalizi % 30 • Böbrek Tx
– CsA Öncesi %40-50 – CsA Sonrası %60-90 – Hastaların %70 i anti-HT ilaç kullanıyor
RRT Tedavisi Gören SDBY Hastalarında HT Sıklığı-TND 2010
68,2
42,5
70,3
0
20
40
60
80
100
PD HD BTx
%
Posttransplant Dönemde HT Sıklığı ve
Özellikleri K
an b
asın
cı
(mm
Hg)
Transplantasyon sonrası zaman
Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 2004
Hafta 1 Hafta 2 Hafta 4 Hafta 8 Hafta 12 Hafta 26 Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3 Yıl 4 Yıl 5
n=1583 1569 1548 1474 1447 1364 1296 1134 987 767 660
Hafta 1 Hafta 2 Hafta 4 Hafta 8 Hafta 12 Hafta 26 Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3 Yıl 4
Yıl 5
p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 NS NS NS NS
NS
JNC hipertansiyon Evrelemesi Normal Pre-hipertansiyon Evre 1 Evre 2
• Allograft disfonksiyonu
– Akut/Kronik rejeksiyon
– Nefrotoksisite (CsA, Tac )
– Glomerülonefrit (rekürran,de novo)
– İdrar yolu obstrüksiyonu (lenfosel, üreter darlığı, VUR vs)
• İlaçlar
– Siklosporin
– Takrolimus
– Steroidler
• Natif böbreklerden yüksek renin salgılanması
• Allograft renal arter darlığı
• Hızla gelişen obesite
• Hiperkalsemi
• Polisitemi
Hipertansiyon Nedenleri
Siklosporine Bağlı Hipertansiyonun Mekanizmaları
• Renal vasküler vazokonstriksiyon (afferent arteriol)
• Renal sodyum retansiyonu-Volüm artışı
• Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktivasyonu
• Endotelin yapımında artış
• Nitrik oksit yapımında azalma
• Prostaglandin dengesinde bozulma
• Sempatik sistem aktivitesinde artış
• TGFβ1 yapımında artış
Posttransplant HT da Nedene Yönelik Tedavi
Neden Tedavi
Kalsinörin inhibitörleri Dozun azaltılması
Kortikosteroidler Dozun azaltılması
Nativ böbrekler Nefrektomi
Biyopsi sonrası AV fistül Embolizasyon
Böbrek arteri darlığı Revaskülazisyon Angioplasti /Stent Cerrahi
Graft disfonksiyon Anti-HT tedavi
Posttransplant Hipertansiyon Tedavisi
• Yaşam tarzı değişiklikleri
– Kilo verme
– Tuz kısıtlaması
– Sigaranın kesilmesi ve alkolün kısıtlanması
– Düzenli egzersiz
• İlaç tedavisi
– Kalsiyum kanal blokerleri
– ACE inhibitörleri veya ARB
– Beta blokerler
– Diüretikler
– Santral etkili sempatolitikler
Posttransplant Hipertansif Böbrek Transplant
Alıcılarında Sodyum Kısıtlamasının Etkisi
Keven K et al. Transplant Proc 2006
Kontrol grubu
(n=14)
Düşük Na alan grup
(80-100 mmol/gün) (n=18)
Bazal
3.ay
p
Bazal
3.ay
p
İdrar Na (mEq/d) 191 ± 117 237 ± 113 NS 190 ± 75 106 ± 48 <0.0001
SKB (mm Hg) 140 ± 16 132 ± 13 NS 146 ± 21 116 ± 11 <0.0001
DKB (mm Hg) 86 ± 8 80 ± 9 NS 89 ± 8 72 ± 10 <0.0001
Kreatinin
(mg/dL)
1.42 ± 0.3
0
1.46 ± 0.3
7 NS
1.36 ± 0.2
9
1.34 ± 0.3
1 NS
Serum Na
(mEq/L) 138 ± 4 140 ± 2 NS 139 ± 4 138 ± 4 NS
15,3
28,1
9,2
5,2
12 11,8
18,2
21,919,7
14,8
53,5
11,4
23,8
28,6
13,6
22,8
4 3,7
9,7
15,6
37,3
9
27,6
2,6
7,6
11,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
DM
KGN H
TPBH P
N
DİĞ
ER
BİL
İNM
EYEN
1995
2001
2007
2009
%
RRT Gerektiren SDBY nde Primer Etyoloji
Posttransplant Diabetes Mellitus
• Önceki DM agrave olabilir veya de novo DM (yeni başlayan)
• Yeni başlayan DM oranı %20-25, glukoz tolerans bozukluğu %45
• İnsulin sekresyonu bozulması ve/veya insulin direnci
• Sıklıkla postTx 1. yıl içinde gelişir
• Önemli klinik sonuçları vardır;
– Genel KV mortaliteyi arttırır
– Hasta sağkalımını olumsuz etkiler (1.55-2.54 kat risk artışı)
– Graft sağkalımını olumsuz etkiler (1.68-3.7 kat risk artışı)
Posttransplant DM; Risk Faktörleri
• Kalsinörin inhibitörlerinin kullanımı
• KS dozu ve süresi
• Etnisite (Zenciler, Hispanikler)
• Pretransplant diabet varlığı
• Ailede DM öyküsü
• İleri yaş
• Kilo fazlalığı-obesite
• HCV pozitifliği
Türkiye KBH Prevalansı Araştırması 41
12,7
19,1
9,7
15
4,96,4
0
5
10
15
20
25
Genel TAC+MFA CSA+MFA TAC+SİR CSA+EVE CSA+SİR
%
Post-Tx Yeni Başlayan DM (NODAT)*
n: 952
*:Akdeniz Üniversitesi Organ Nakli Merkezi Verisi
Diabetik Hastalarda Kabuledilebilir Kan Şekeri Düzeyleri
• Açlık 70-120 mg/dl
• Preprandial 70-120 mg/dl
• Postprandial (1-2 s) <200 mg/dl
• Sabah, erken saatler >65 mg/dl
Diabetik Hastalarda Risk Faktörleri Hedef Düzeyleri (ADA Kriterleri)
• Kan basıncı < 130/80mmHg
• LDL-kolesterol < 100 mg/dl
• Trigliserid < 150 mg/dl
• HDL-kolestrol >40 mg/dl
• Glikolize hemoglobin düzeyi <%7
Posttransplant Diabet Tedavisi
• Genel tedavi yöntemleri
– Diyet (kalori kısıtlaması)
– Kilo kontrolü
– Düzenli fizik egzersiz
– Sigaranın kesilmesi
– ACE inh /ARB ile renoproteksiyon
• Oral antidiabetikler
– Sülfonilüre
– Biguanidler
– Thiazolidindionlar
– Glinidler
• İnsulin tedavisi (%50)
Rate of acute rejection (AR) and new-onset diabetes (NODM) in first posttransplantation year
by transplant era.
Cole E H et al. CJASN 2008;3:814-821
Böbrek Hastalıklarında Lipid Anormallikleri
Böbrek
Hast
Total
Kolesterol
HDL
Kolesterol
LDL
Kolesterol
TG
NS ↑↑↑ ↓ ↑↑ ↑
KBH ↔ ↓ ↔ ↑↑
HD ↔ ↓ ↔ ↑↑
PD ↑ ↓ ↑ ↑
RTx ↑↑ ↔ ↑ ↑
Posttransplant Dislipidemi
• Total kolesterol
• LDL-Kolesterol
• Apolipoprotein B
• Lipoprotein(a)
• HDL-Kolesterol
Posttransplant Dislipidemi Klinik Sonuçları
• Aterosklerozun hızlandırır
• Kronik allograft nefropatisinin oluşumu ve ilerlemesine katkıda bulunur
Posttransplant Dislipidemi Nedenleri
• Yaş, erkek cinsiyet, obesite, diyet, fiziksel inaktivite
• Genetik yatkınlık
• İmmunosuppresif ajanlar
– Kortikosteroidler
– KN inhibitörleri (siklosporin, takrolimus)
– mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus)
• Anti-hipertansif ilaçlar (Beta-blokerler, diüretikler)
• Allograft komplikasyonları (graft disfonk. /proteinüri)
• Diabetes mellitus
• Hiperinsulinemi/Insulin direnci
Dislipidemi
• Kortikosteroidler:
– VLDL, total kolesterol, trigliserid, HDL
– Mekanizma;
• İnsulin direncini uyarır
• VLDL sekresyonunu arttırır
• VLDL den TG lerin uzaklaştırılmasını bloke eder
Dislipidemi
• Siklosporin:
– 26-hidroksilaz aktivitesini azaltır
– Kolestrolden safra asitlerinin sentezini azaltır
– Kolestrolün barsaklara nakledilmesini azaltır
– KC de LDL uptake ni azaltır
– LDL düzeylerini arttırır
Dislipidemi
• mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus):
– Total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid ve apoB-100 konsantrasyonlarında artış
– Mekanizma;
• İnsulin sinyal yolunda değişiklik
• Lipoprotein lipaz aktivitesinde azalma
• Hepatik TG sentezinde artış
• VLDL sekresyonunda artış
Morrisett JD, et al. J Lipid Res 2002
Hoogeveen RC, et al. Transplantation 2001
Posttransplant Dislipidemi Tedavisinde Hedefler
• LDL-Kolesterolü >100 mg/dl olan bütün hastalar tedavi edilmelidir
• TG >200mg/dl ise non-HDL-Kolesterolü >130 mg/dl olan hastalar tedavi edilmelidir
• Başlangıç tedavisi olarak diyet ve statin
• LDL-Kolesterolü >130 mg/dl olanlar ve yüksek KV riski olan hastalarda ilave önlemler (ezetimid eklenmesi, düşük doz aspirin vs)
Posttransplant Dislipidemi Tedavisi
• Genel önlemler
– Düşük kalorili diyet
– Düzenli egzersiz
• Hipertrigliseridemi
– Alkol ve basit şekerlerden sakınılır, yağ alımı kısıtlanması
– Fibrat ve/veya balık yağı kullanılması
– KS, CsA ve mTOR inhibitörü dozunun kısıtlanması
• Hiperkolestrolemi
– Doymuş yağlardan sakınılır, poliansature yağları kullanılır
– Statin kullanımı (Düşük doz)
– KS, CsA ve mTOR inhibitörü dozunun kısıtlanması
Statinlerin Yan Etkileri
• Rabdomyoliz
• Myopati
• Transaminaz yükselmesi
• KN inh. ile etkileşim (ketokanazol, makrolid, yüksek doz non-dihidropiridin ile birlikte)
• Fibrat la birlikte kullanımda risk artar
Post-transplant 1. Yıldadaki Proteinüri ile Graft Kaybı Arasındaki İlişki.
Shamseddin M K , Knoll G A CJASN 2011;6:1786-1793
Relationship between percent reduction in albuminuria from baseline to month 6 and the hazard ratio for any renal end point (left) or ESRD (right) in the participants of the RENAAL
study.
Weir M R CJASN 2009;4:2045-2050
Relationship between percent reduction in albuminuria from baseline to month 6 and the
hazard ratio for cardiovascular end points (left) or heart failure (right) in the participants of
the RENAAL study.
Weir M R CJASN 2009;4:2045-2050
Approach to proteinuria in the kidney transplant patient at different times poet-
transplantation.
Shamseddin M K , Knoll G A CJASN 2011;6:1786-1793
Sigaranın Etkileri
Ritz et al.: JASN 9:1798-1804, 1998
80 90 100 110 120 40 60 80 100
Bazal
Sigara
içimi
sonrası
Ortalama Arter Basıncı Nabız Sayısı
P<0.0001 P<0.001
mm Hg Dakika-1
Sigaranın Etkileri
Ritz et al.: JASN 9:1798-1804, 1998
0 50 100 150 200 250 300 0 2 4 6 8 10
Bazal
Sigara
içimi
sonrası
Epinefrin Aktif Renin
P<0.01 P<0.01
pg/ml ng/ml
Sigaranın Etkileri
Ritz et al.: JASN 9:1798-1804, 1998
80 100 120 140 80 100 120 140
Bazal
Sigara
içimi
sonrası
GFR Renal Vasküler Direnç
P<0.001 P<0.006
ml/dak/1.73m2 mmHg.dak/ml.1.73m2
Post transplant Obesite Risk Faktörleri
Geleneksel Risk Faktörleri
• Genç yaş • Kadın cinsiyet • Afrikan Amerikan etnisite • Düşük sosyoekonomik durum • Önceden varolan obesite
Geleneksel Olmayan Risk Faktörleri
• Steroid kullanımı
• Rejeksiyon atağı sayısı
• Canlı donör böbrek nakli
• Diğer immunosuppressif ilaçlar
CMV nin Değişen Yüzü
• Akut rejeksiyon- iki yölü ilişki
• Kronik rejeksiyon- obliteratif lümenopati
• Ateroskleroz- Tx RAS
• Koroner arter hast. ve restenoz-HOPE
• Malign: MGUS ve kolorektal
• Graft kaybı ve ölüm
CMV ve Koroner Arter Hastalığı
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6
CMV -, n: 210
CMV +, n: 91
Ko
ron
er a
rter
has
talı
ğı
gel
işm
eme
ora
nı
%
Posttransplant yıllar
P<0.05
Graftan MT et al. JAMA, 261: 3661, 1989
CMV ve Kardiovasküler Mortalite
• 2398 böbrek transplantlı hastadaki 331 ölümün retrospektif analizi
• 158 fonksiyone eden graftı ile ölen hastanın detaylı incelenmesi
• Kardiovasküler ölümler
– Yüksek CMV seropozitivitesi ile ilişkili (% 94 - % 74, p=0.003)
– Yaşla ilişkili (p<0.004)
– Diyabetle ilişkili (p<0.04)
İmmünosupresif Ajanların KVH Riskine Etkileri
İlaç Dislipidemi Diabet Hipertansiyon Renal disfonksiyon
KS ↑↑ ↑↑ ↑↑ --
CsA ↑↑ ↑ ↑↑ ↑↑
Tac ↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑
Srl ↑↑ -- -- ↑ ?
MMF -- -- -- --
AZA -- -- -- --
Diğer Risk Faktörleri
• Hiperhomosisteinemi
• Sistemik inflamasyon (CRP, İL-6 vs)
• Oksidatif stres
• Anemi
• Hiperürisemi
• Ca/P anormallikleri- vasküler kalsifikasyon
• AGE
Hiperhomosisteinemi; Vasküler hastalık için Risk Faktörü ?
• Homosistein (HS), metionin den demetilasyonla oluşan sülfür içeren bir amino asittir
• HS ya metionin e remetilasyonla ya da sistationine dönüşerek yıkılır
• HS protrombotiktir, kollojen yapımını arttırır, NO i azaltır ve endotel hasarına yol açar
• Genel populasyonda, diyaliz ve Tx olgularında HS yüksekliği KV olaylarla ilgili bağımsız risk faktörüdür.
Gupta A et al. Transplantation, 1998
Ducloux D et al. Nephrol Dial Transplant, 1998.
Hiperhomosisteinemi
• Etyoloji:
– Böbrek fonksiyon bozukluğu (esas belirleyici)
– Vitamin eksikliği (Vit B12, folat ve B6 )
– Genetik faktörler (MTHFR polmorfizmi)
• Tedavi:
– Yüksek doz folat
– Kombine B vitamini tedavisi (Günlük; Vit B12:0,4 mg, folat:5 mg ve B6:50 mg )
Choukroun G et al. JASN 2012;23:360-368
Correction of Postkidney Transplant Anemia
Reduces Progression of Allograft Nephropathy
Pre-transplant Serum Fosfor Düzeyleri İle Post-transplant
Kardiovasküler Mortalite İlişkisi
Sampaio M S et al. CJASN 2011;6:2712-2721
Sampaio M S et al. CJASN 2011;6:2712-2721
Pre-transplant Serum Fosfor Düzeyleri İle Post-transplant
Mortalite /Graft Kaybı İlişkisi
SDBY ve Arteriel Kalsifikasyon Durumu
London G M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:1731-
1740
PostTx KV Hastalıkların Önlenmesi
• Yaşam tarzı düzenlemeleri:
– Sigaranın kesilmesi
– İdeal vücut ağırlığının sağlanması ve idamesi
– Sağlıklı diyet (Düşük kalori, doymuş yağı ve kolesterolü kısıtlı, az tuzlu diyet)
– Düzenli fiziksel aktivite
– Tedaviye uyumun artırılması
• Genel önlemler:
– Steroid ten kaçınma veya doz kısıtlaması
– KNi dozunun azaltılması
– Düşük doz aspirin
– Uyumun kontrol edilmesi
PostTx KV Hastalıkların Önlenmesi
• Agresif tedavi
– Glukoz intoleransı
– Hipertansiyon
– Hiperlipidemi
– Anemi
– Hiperürisemi ?