Archiv der Pharrnazie

311. Band Mar, 1978 Heft 3

Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 177-183 (1978)

Gotthard Wurm und Uwe Geres

Potentiell antianaphylaktische 2'- und 6Carboxy-flavonolderivate*

Aus dem Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin (Eingegangen am 16. Miirz 1977)

Fur eine Struktur-Wirkungs-Untersuchung werden potentiell antianaphylaktisch aktive (PCA- Test) 2'- und 6Carboxyflavonolderivate mit planarer Fixierung des B-Rings - 2-substituierte 6,13-Dehydropeltogynan-11,14dione - und mit nicht ebenem Molekiilbau - 6-substituierte 2'Carboxyflanonole - synthetisiert.

Potentially Antianaphylactic 2'- and 6-Carboxyflavonol Derivatives

For an investigation of structure activity relationships potentially antianaphylactic (PCA assay) 2'- and 6-carboxyflavonol derivatives with a planar B-ring [2-substituted 6,13dehydropelto- gynane-l1,14-diones] and without planar structure 16substituted 2'carboxyflavonols] were synthesized.

Kiirzlich berichteten wir uber die Synthese potentiell antianaphylaktischer 5'- und 6Carboxyflavonderivate') in Analogie zu 2Carboxy-xanthonderivaten, die hochak- tive Stabilisatoren der Mastzellenmembran sind. Da eine wichtige Voraussetzung fur hohe PCA-Aktivitiit planarer Molekiilbau ist, setzten wir uns in einer Struktur-Wir- kungs-Untersuchung das Ziel, die Bedeutung planarer Anordnung des B-Rings fiir die antianaphylaktische Aktivitiit von Flavoncarbonsauren zu uberpriifen. In der 1. Untersuchung') erreichten wir planaren Molekiilbau durch Einfiihrung einer OH-Grup- pe in die 2'Position des Flavonsystems, die eine stabile H-Briicke zum Heteroatom

* Teilweise vorgetragen anliililich der Hauptversammlung der Deutschen Pharmazeutischen Ge- sellschaft 1975 in Miinchen.

1 1. Mitt.: G. Wurm und U. Geres, Arch. Pharm. (Weinheim) 310. 119 (1977).

eve r l ag Chemie, GmbH, Weinheim 1978

178 Wurm und Geres Arch. Pharm.

des Pyronrings ausbildet. In der vorliegenden 2. Mitt. strebten wir Planarita t dadurch an, dai3 wir in das Flavonolsystem (3Hydroxyflavon) in 2’-Stellung eine Carboxyl- gruppe einfiihrten, die mit der 3-Hydroxyfunktion zu Chromono[2’,3’-4,3] isocuma- rinen laktonisiert (C, E und G in Abb. 1). Diese Verbindungen stehen in struktureller Beziehung zu den antianaphylaktischen 2-Carboxyxanthonen (A in Abb. 1). Die Un- tersuchung dieser tetrazyklischen Peltogynanderivate war auch darum von Interesse, weil sich unterdessen andere tetrazyklische Verbindungen’>’) antianaphylaktisch hochaktiv gezeigt haben. Durch Methylierung der 3-Hydroxyfunktion wird die Pla- naritiit des flavonoiden B-Rings im Peltogynansystem aufgehoben (D, F und H in Abb. 1). Diese Verbindungen stehen in struktureller Beziehung zu den antianaphy- laktischen 4’-Carboxyflavonen4) (B in Abb. 1).

A C X : OCH3, SCH3 I CF-,

D

Y ecooHR&o 0 0 0 OCH,

B E R: NO2 F R: N O 2

Y : OCH-, 1 C I (,n1131rl G R: NH2 H R: NH2

Abb. 1 : A: Antianaphylaktisch aktive 2Carboxyxanthonderivate B: Antianaphylaktisch aktive 4’Carboxyflavonderivate C, E und G: Potentiell antianaphylaktische 6,13-Dehydropeltogynan-l1,14-dionderivate D, F und H: Potentiell antianaphylaktische 2’Carboxyflavonolderivate

Ausgangskomponenten fur den flavonoiden A-Ring der projektierten Verbindungen waren 5’substituierte 2’-Hydroxyacetophenone 1 und fur den B-Ring Phthalaldehyd- saure (2) (Abb. 2). ClaisenSchmidr-Kondensation fuhrt zu den 3(2’-Hydroxyphen- acy1)-phthaliden 3, aus denen bei der Algar-Flynn-Oyamada Oxidation die 2-sub- stituierten 6,13-Dehydropeltogynan-l1 J4-dione 4 entstehen, wobei das Nitril3b in das Carbonsaureamid 4b umgewandelt wird, das durch Dehydratisierung mit

2 Charles M. Hall (Upjohn Co.) ref. nach C. A. 85, 37248 t (1976). 3 H. Cairns et al.,J. Med. Chem. 19, 817 (1976). 4 Fisons Ltd. ref. nach C. A. 83, 9792 f (1975).

311178 2’- und 6-Carboxy-f2avonoldenvate 179

P0Cl3 in das Nitril5 zuriickgeffirt werden kann. Bei der sauren Hydrolyse ergeben 4b und 5 die Carbonsliure 4c. 4b ist gleichzeitig eine geeignete Ausgangssubstanz fiir die Darstellung des Amins 9 (Abb. 4), in das es durch Hofmann-Abbau mit Hypo- chloritionen (mit Hypobromitionen erfolgt keine Umsetzung) quantitativ iiberfiirt wird.

1 2 3a-c I R

5

0 OCH,

6 7

b C02CH3

I R3

*I b COOH

180 Wurrn und Ceres Arch. Pharm.

Die Darstellung der 2’Carboxy-3-methoxyflavonderivate 7 (Abb. 3). erfolgte aus 4a und c unter Uffnung des Lactonrings durch quantitative Methylierung und ab- schlie5ende saure Hydrolyse der Methylester 6 .

Die Synthese des 2’-Amin0-6,13-dehydropeltogynan-11 JCdions (9) (Abb. 4) durch direkte Reduktion der analogen Nitroverbindung 4a mit Eisen in Eisessig bzw. Natriumdithionit in DMFH2 0 gelingt wegen der aderordentlich geringen Loslich- keit dieser Substanz praktisch nicht; es konnten jeweils nur Spuren isoliert werden. Ausgangssubstanz ist daher der Ester 6a, der sich mit Eisen glatt zu 8 reduzieren lafit, wenn die Temperatur 70” nicht ubersteigt, da sonst die Aminogruppe acetyliert wird. Die Schlusselverbindung 8 kann d a m mit BBr3 in guten Ausbeuten in das pla- nar gebaute Amin 9 und durch Hydrolyse in das nicht ebene Amin 10, das als inne- res Salz vorliegt, uberfiihrt werden.

Die Struktur von 10 als Ammoniumcarboxylat ergibt sich aus dem IR-Spektrum, dem Massenspektrum und der guten Wasserloslichkeit der Verbindung. Unbefriedi- gend waren die Elementarandyscn der Substanz, da sie aus polaren Losungsmitteln offenbar in Form von Solvaten kristallisiert. Die erforderlichen hohen Trocknungs- temperaturen fuhren nun nicht zur Spaltung der Solvate, sondern zur Zersetzung der Substanz. Zum endgultigen Strukturbeweis wurde die Verbindung darum durch quantitative Entmethylierung mit BBr3 ebenfalls in die Endstufe 9 iiberfuhrt.

Uber die Ergebnisse der pharmakologischen Priifung der Substanzen im PCA- Test wird demnachst berichtet.

@l A

I Fe I

, P O - OCH,

0

10

8

311178 2’- und 6-Carboxy-fl’avonolderivate 181

Experimenteller Teil

Schmp.: Linstrom-Apparatur (nicht korr.); Elementaranalysen: Mikroanalytisches Labor des Instituts fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin; IR-Spektren (in KBr): Photometer 237 Perkin-Elmer; Mussenspektren: Varian-MAT CH7.

gruppen: CO-1: Keton/Pyron, CO-2: COOH, CO-3: CONH2, CO-4: COCH3, C 0 5 : Lacton/- Phthalid.

Die den CO-Valenzschwingungen zugeordneten Zahlen charakterisieren folgende Carbonyl-

Darstellung der Verbindungen A. 2’-Hydroxy-S’-nitroacetophenon (la)’) B. 5 ‘-subst. 3-(2’-HydroxyphenacylJ-phthaIidderivate 0,Ol mol Hydroxyacetophenonderivat la-c und 0,Ol mol2 werden in 50 ml Methanol und a) mit 5 ml fur la-b, b) mit 10 ml fur l c 40 proz. KOH rasch auf 65’ erwiirmt und 12 h bei Raum- temp. belassen. Die auf 0’ abgekiihlten Ansatze werden mit HC1 angesauert und die rnit H2O ge- waschenen und getrockneten Pracipitate aus DMF-Methanol kristallisiert, Ausbeuten 70-80 %.

3-(2’-Hydroxy-5’-nitrophenacyl)-phthalid (3a)

Farblose Nadeln, Schmp. 187-188’ (DMF). C16HllN0.5 (313,3) Ber.: C 61,34 H 3,54 N 4,47; Gef.: C 61,38 H 3,73 N 4,51 Mo1.-Masse 313 (ms). IR (cm-’): 1340, 1520 (NOz) 1665 (CO-1) 1760 (CO-5) 2300-3300 (OH).

3- (2 ‘-Hydroxy5’-cyanophenac ylJ-ph thalid (3b)

Farblose Nadeln, Schmp. 230-231’ (DMF). C17HllN04 (293,3) Ber.: C 69,62 H 3,78 N 4,78; Gef.: C 69,56 H 4,Ol N 4,67 Mo1.-Masse 293 (ms). IR (cm-’): 1655 ((20-1) 1750,1770 (CO-5) 2230 (CN) 2500-3300 (OH).

3- (Z’-Hydroxy-5 karboxyphenacylJ-phthalid (3c)

Farblose Nadeln, Schmp. 275-276’ (DMF). C17H1206 (312,3) Ber.: C 65,38 H 3,87; Gef.: C 65,34 H 3,92 Mo1.-Masse 312 (ms). IR (cm-’): 1660 (CO-1) 1690 (CO-2) 1765 (CO-5) 2300- 3 300 (OH -).

C. 2-subst. 6,13-dehydropeltogynan- 11,14diondenvate

1 g der Phenacylphthalidderivate 3a-c wird in 40 ml Methanol und 10 ml H2O a) mit 5 ml fur 3a-b und b) 10 ml40 proz. KOH fur 3c unter Erwarmen gelost. Die auf 0’ abgekuhlten Losun- gen werden rnit 10 ml 20 proz. H202 versetzt und 5 h bei 10’ belassen. Die mit HC1 ausgefal- ten Pracipitate werden mit H2O gewaschen, getrocknet und aus DMF (4a) bzw. DMSO (4b-c) kristallisiert, Ausbeuten 40-50 %.

2-Nitro-6,I3-dehydropeltogynan- 11,14-dion (4a) Farblose Nadeln, Schmp. 375’ (Zers. breit). C16H7N06 (309,3) Ber.: C 62,14 H 2,28 N 4 3 3 ; Gef.: C 62,lO H 2,52 N 4,42 MoL-Masse 309 (ms). 1R (cm-’): 1345, 1540 (NO2) 1640 (CO-1) 1750 (CO-5).

5 H. Lindemann und S. Romanoff, J. Prakt. Chem. 122. 220 (1929).

182 Wurm und Geres Arch. Pharm.

2-Carboxamido- 6.13-dehydropeltogynan-11,14-dion (4b)

Farblose Nadeln, Schmp. >380°. C17H9N05 (307,3) Ber.: C 66,45 H 2,95 N 4,56; Gef.: C 66.09 H 3,lO N 4,49 Mo1.-Masse 307 (ms). IR (cm-'): 1640 (CO-1) 1655 (CO-3) 1745 (CO-5) 3180, 3380 (NHz).

2-Carboxy-6.13-dehydropeltogynan-ll,l4-dion (4c)

Die Verbindung wurde auBerdem durch Hydrolyse von 4b (0,l g 3 h in 40 ml siedendem DMSO mit 10 ml50 proz. HzSO4) und 5 (0,25 g 3 h in 40 ml siedendem DMF mit 10 ml50 proz. HzSO4) gewonnen. Farblose Nadeln, Schmp. >380°. C17H8O6 (308,3) Ber.: C 66,24 H 2,62, Gef.: C 65,39 H 2,80 Mo1.-Masse 308 (ms). IR (cm-'): 1640 (CO-1) 1680 (CO-2) 1740 (CO-5) 2200-3300 (OH).

2-Cyano-6,13-dehydropeltogynan-I1 ,14-dion (5) lg 4b wird 48 h in 1 1 POC13 unter RuckfluB gekocht. Der nach dem Abdestillieren von POC13 verbleibende Ruckstand wird mit 250 ml HzO versetzt, filtriert und nach dem Trocknen in sie- dendem DMF aufgenommen. Es wird heii3 filtriert und so von nicht umgesetztem und ungelo- stem 4b getrennt. Nach dem Einengen der DMF-Losung auf ein kleines Vol. kristallisiert reines 5 aus. Farblose Nadeln, Ausbeute 65 %, Schmp. 365-367' (Zers.). C17H7N04 (289,3) Ber.: C 70,59 H 2,44 N 4,84; Gef.: C 70,33 H 2,59 N 4,78 Mo1.-Muse 289 (ms). IR (cm-'): 1670 (CO-1) 1750 (CO-5) 2220 (CN).

2-Arnino-6.13-dehydropeltogynan-11.14-dion (9 )

a) Die auf -30° abgekiihlte Suspension von 1 g 8 bzw. 10 in 30 ml CHzClz wird mit 25 ml gleichermden gekiihltem BBr3 versetzt und 48 h bei Raumtemp. geriihrt. Die hellgelbe Suspen- sion wird auf einer Glasfritte abgesaugt. Nach vollsthdigem Verdunsten des BBr3 wird der Riick- stand mit vie1 HzO und dann tropfenweise mit verd. NH3 versetzt, bis der Niederschlag intensiv gelb gefirbt ist. Er wird mit HzO gewaschen und nach Trocknen aus DMF-Methanol kristallisiert, Ausbeuten 50 %.

b) 0,s g 4b werden zunachst in 5 ml 1 M NaOCl langsam erwarmt, bis vollstindige Losung ein- getreten ist. Jetzt werden weitere 5 ml Hypochloritlosung zugegeben, auf 65' erwarmt und der Ansatz 15 Min. bei dieser Temp. belassen. Nach dem Erkalten wird rnit HC1 angesauert, mit NH3 alkalisiert und mit Essigsaure neutralisiert. Die Fallung wird wie bei a) weiterbehandelt, AUP beute 35 $6. Gelbe Nadeln, Schmp. 330-331' (Zers.) ClbH9N04 (279,3) Ber.: C 68,82 H 3,25 N 5,02; Cef.: C 68,78 H 3,44 N 5,06 Mo1.-Masse 279 (ms). IR (an-'): 1655 (CO-1) 1740, 1760 (CO-5) 3380, 3480 (NHz).

D. 6-subst. Z'-Carbomethoxy-3-merhoxyflavonderivate

1 g der 6,13-Dehydropeltogynan-ll,l4-dione. 4a und 4c in 50 ml siedendem DMF und 10 g K2CO3 werden tropfenweise unter starkem Ruhren so lange mit Dimethylsulfat versetzt, bis der zunachst intensiv gelb gefarbte Bodenkorper der Suspension farblos ist. Nachdem das Losungs- mittel weitgehend abdestilliert kit, wird mit 100 ml HzO versetzt und mit HCl angesauert. Die mit HzO gewaschenen und getrockneten Pracipitate werden zunachst aus DMF-Methanol kristal- lisiert, Ausbeuten 50-60 %.

311178 2'- und 6-Carboxy-flavonoldenvate 183

2 '-Carbomethoxy-3-methoxy6-nitroflavon (6a)

Farblose Nadeln, Schmp. 218-220° (n-Butanol). ClaH13N07 (355,3) Ber.: C 60,85 H 3,69 N 3,94; Gef.: C 60,89 H 3,81 N 3,90, Mo1.-Masse 355 (ms). IR (an-'): 1350, 1525 (NO2) 1660 (CO-1) 1730 (CO-4).

2',6-Dicarbomrthoxy-3-methoxyflavon (6b)

Farblose Nadeln, Schmp. 138-139' (n-Butanol). CzoH1607 (368,4) Ber.: C 65,22 H 4,38; Cef.: C 65,02 H 4,49 Mo1.-Masse 368 (ms). IR (cm-'): 1645 (CO-1) 1730 (CO-4).

6-Amino-2'-carbomethoxy-3-methoxyflavon (8)

3g 4a in 50 ml Eisessig und 10 ml HzO werden auf 70' erwarmt und unter Ruhren mit 3 g Eisen- pulver in Portionen warend 30 Min. versetzt. Danach wird der Ansatz in 300 ml eiskalte loproz. NaHSO3-LOsung filtriert. Nach 12stdg. Stehen im Kuhlschrank wird das Kristallisat abgesaugt, mit HzO gewaschen und nach Trocknen aus Dioxan-Methanol kristallisiert, Ausbeute 45 %. Cel- be Nadeln, Schmp. 223-225'. ClaHlsNOs (325,3). Ber.: C 66,46 H 4,65 N 4,31; Gef.: C 66,33 H 4,86 N 4,12 Mo1.-Masse 325 (ms). IR (cm-'): 1640 (CO-1) 1715 (CO-4) 3360, 3480 (NHz).

E. 6-subst. 2'-Carboxy-3-methoxyflavonderivate

1 g der 2'-Carbomethoxyflavonderivate wird 8 h in 30 ml Eisessig mit 20 ml konz. HCl unter Sieden hydrolysiert.

2'-Carboxy-3-methoxy-6-nitroflavon (7a)

Der Ansatz wird mit 50 ml H2O versetzt, das Kristallisat mit H2O gewaschen, getrocknet und aus n-Butanol umkristallisiert. Farblose Nadeln, Schmp. 223-225'. C17H llNO7 (341.3) Ber.: C 59,83 H 3,25 N 4,lO;Gef.: C 59,69 H 3,57 N 4,15 Mo1.-Masse 341 (ms). IR (cm-'1: 1350, 1535 (NOz) 1630 (CO-1) 1730 (CO-2) 2700-3350 (OH).

2 ', 6-Dicarboxy-3- methoxyflavon (7b)

Aufarbeitung des Ansatzes wie fur 7a. Farblose Nadeln, Schmp. 281-283' (n-Butanol). C18H1207 (340,3) Ber.: C 63,53 H 3 3 5 ; Gef.: C 63,27 H 3,68 Mo1.-Masse 340 (ms). IR (cm-'): 1645 (CO-1) 1695 (CO-2 : (2-6) 1730 (CO-2 : C-2') 2300-3400 (OH).

6-Ammonium-3-methoxyflavon-2'-carboxylat (10)

Der Hydrolyseansatz von 8 wird zur Trockne eingeengt, der Ruckstand mit 30 ml H2O aufge- nommen, ammonialkalisch gemacht und mit Essigsaure neutrahsiert. Das bei 0' ausfallende Kri- stallisat wird mit wen@ Eiswasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Elfenbeinfarbene Nadeln, Schmp. 178-183O (Zers.). C17H13NOs (311,3) Mo1.-Masse 311 (ms). IR (cm-'): 1610 (COO-) 1650 (CO-1) 1720 (CO-2) 2300-3300 (OH, die starke Bande iiberdeckt die N-H Valenzschwingung von NH3') 3300-3600 (H20).

Fur die Mitarbeit danke ich D. Ebert, K . Leitzow, J. Lindemann und R. Rosenow.

Anschrift: Prof. Dr. G. Wurm, Konigin-Luise-Str. 2 + 4, 1000 Berlin 33. [Ph 8321