29-11-2017

1

SNAPPER cursus: november 2017

“In vogelvlucht door de oncologie”

Britt Suelmann Internist-oncoloog

• Vogelvlucht door oncologische geschiedenis

– Van chemotherapie naar “targeted therapy”

• Targeted therapy binnen het:

– Melanoom

– Coloncarcinoom

• Vraagstukken binnen behandeling

– “Acute” oncologie

• Toekomst!

Inhoud

In vogelvlucht

door de oncologische geschiedenis

Edwin Smith Papyrus 3000-2500 v Chr

Eerste beschrijving antitumortherapie

• Hippocrates (460-377 voor Chr):

wortels van de moderne geneeskunde

– Ziekte: verstoring van evenwicht tussen lichaamsvloeistoffen

• Grotere belangstelling kanker (begin 20e eeuw):

toename levensverwachting ↓ sterfte aan infectieziekten

– “ ↑ risico kanker bij bepaalde beroepsgroepen”

– “Het verwijderen van de tumor kan metastasevorming voorkomen”

– “Doel van leukocyten is het opruimen van latente kankercellen voor zij

uitgroeien tot zichtbare tumoren”

– “Ziekten hebben een cellulaire basis”

– “Kanker heeft zijn fundament in het DNA”

Ontwikkeling van de oncologie Voor 1950: chirurgie en radiotherapie

1ste Röntgentoestel voor

dieptetherapie

1666: Scultetus,

Armentarium Chirurgicum

29-11-2017

2

HISTORISCH

PERSPECTIEF

• WWI: gebruik “geheim gas” (stikstofmosterd)

• WWII: explosie Bari Harbour

– Beenmerg en lymfoide hypoplasia

• Goodman en Gilman (Yale): mosterdgas

– Grote gevoeligheid lymfatisch weefsel

– 1943: behandeling NHL en Hodgkin lymfoom

• Ontwikkeling eerste chemotherapeuticum

• “The hawk and his poison”

Paul Ehrlich 1854 - 1915

• Father of Chemotherapy “Magic Bullet Concept”

• Salvarsan, behandeling v syphilis

• Ontwikkeling methyleenblauw

• Nobelprijs 1908

• Eerste alkylerende middelen

HISTORISCH PERSPECTIEF

Empirische fase 1945-1955

Ontwikkeling mosterdgas analogen en foliumzuur antagonisten,

de “antimetabolieten” (bv. methotrexaat, cyclofosfamide)

Rationele fase 1955-2015

Beschrijving DNA helix structuur door Watson en Clark

Farmacokinetiek en -dynamiek

Therapie op maat:

< 1995 1995 - nu Target’s voor behandeling

Hannahan and Weinberg, Cell 2000 Hannahan and Weinberg, Cell 2011

29-11-2017

3

Targeted therapy: ofwel “mibjes” en “mabjes”

• Small molecule inhibitors – Tyrosine kinase remmers (TKI)

• EGFR remmers (erlotinib, gefitinib, lapatinib)

• VEGFR/PDGFR remmers (sorafenib, sunitinib)

• BCR-abl (imatinib)

– Serine/threonine kinase remmers

• RAF remmers (dabrafenib, vemurafenib)

• MTOR remmers (everolimus, temsirolumus)

• MEK remmers (trametinib)

– Overig

• PI3K remmers (CBYL)

• CDK remmers (ribociclib, palbociclib)

• PARP remmers (olaparib, niraparib)

• HSP90 remmers

• HDAC remmers

• Gehumaniseerde antilichamen – Anti HER2 (trastuzumab)

– Anti EGFR (cetuximab, panitumumab)

– Anti VEGF (bevacizumab, ramucirumab)

• VG/ blanco

Van Afgaanse afkomst, woonachting in NL, HBO bedrijfskunde

• A/ sinds 5 weken koorts en hoesten, sinds enkele dagen hoofdpijn,

draaiduizeligheid, misselijkheid/braken

• LO/ jonge gespannen man, dysatrisch, EMV max, ONO/ niet afwijkend

SatO2 92%, RR 151/81 mmHg, HR 52/min, T 37,5

• Lab/ ABG/ hypoxemie, pH 7.43, geen NF#, geen LE#,

CRP 142, L 21,0, Hb 8,0, T 430

Casus SEH: man 23 jaar

Casus SEH: man 23 jaar

Casus SEH: man 23 jaar

• Aanvullend onderzoek:

– Biopt longafwijkingen

– Lab: AFP 2,1, HCG 21.000

– Echo testis: geen afwijkingen

• Conclusie: Extragonadale kiemceltumor (choriocarcinoom)

met pulmonale, hepatogene en 2-tal cerebellaire metastasen

Casus SEH: man 23 jaar Immuuntherapie “Practice changing”

29-11-2017

4

Immuuntherapie

Een stapje terug… immune surveillance

• Miljoenen celdelingen per dag -> maar… er gaat wel eens iets mis!

• Immuunsysteem kan efficiënt ongeremd delende tumorcellen

opruimen

Gelao ecancer.org

Tumorcellen ontsnappen als ze:

• te veel lijken op gewone cellen en

door het immuunsysteem niet

herkend worden als afwijkend

• mechanismen ontwikkelen om het

immuunsysteem te remmen of te

blokkeren

Immune escape

Immune checkpoints

• Ingebouwde rem immuunsysteem

• Voorkomen overmatige afweerreactie

Anti-PD-1 / anti-PDL1

Hayden Nature 2012

nivolumab pembrolizumab

29-11-2017

5

ipilimumab +nivolumab

2016

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 ja

ars

ove

rlev

ing

stad

ium

IV

ipilimumab +nivolumab

2016

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

5 ja

ars

ove

rlev

ing

stad

ium

IV

Schadendorf JCO 2015 Topalian JCO 2014

Immuuntherapie: genezing?

ipilimumab nivolumab

Combinatie ipilimumab + nivolumab

Larkin NEJM 2015

Respons (pembrolizumab) te voorspellen?

stadium M1c vs de rest LDH ≤ vs > 2,5x

verhoogd >2,5xverhoogd

Weide CCR 2016

Ipilimumab Nivolumab Nivo+ipi

>30% afname metastasen 19% 44% 58%

Complete respons 2% 9% 12%

Graad 3/4 bijwerkingen 27% 16% 55%

• Combinatie van immuuntherapie:

effectiever maar ten koste van ernstige bijwerkingen!

Larkin NEJM 2015 AACR data

Responskansen bij melanoom

29-11-2017

6

Uitbreiding immuuntherapie

Terug naar de praktijk……

Patiënte 60 jaar: gemetastaseerd melanoom

• Graad I-II (10-30% van lichaamsoppervlak)

– Continueren immuuntherapie

– Topicale steroiden: klasse III of klasse IV

– Antihistaminica

– Bij aanhoudende klachten: dermatoloog

• Graad III-IV (> 30% lichaamsoppervlak)

– Consult dermatoloog + evt huidbiopt

– Steroiden oraal: prednison 1 mg/kg

– Onderbreek immuuntherapie tot graad ≤1

Behandeling huidreacties: rash checkpoint inhibitors

• Behandeling met 4 kuren pembrolizumab

• Sinds twee dagen: buikpijn, darmkrampen, diarree 10-15x/dag,

geen rectaal bloedverlies, geen koorts

Patiënt 55 jaar: gemetastaseerd melanoom

• Diarree en buikklachten o.b.v. colitis bij immuuntherapie?

– Let op: mogelijkheid voor andere oorzaken!

• Graad I diarree (tot 4x per dag)

– Loperamide, adequate vochtintake

• Graad II diarree (4-6x per dag)

– Prednison 1 mg/kg/dag oraal (afbouwen in ≥ 4 weken)

– Bij aanhoudende klachten: colonoscopie met biopten

– Onderbreek immuuntherapie

• Graad III-IV (>6x per dag, peritoneale prikkeling, hevige buikpijn)

– Prednison 2 mg/kg/dag (afbouwen in ≥ 6 weken) intraveneus

– Colonoscopie met biopten

– Definitief staken immuuntherapie

– Na 72 uur geen effect: infliximab 5 mg/kg iv

Behandeling colitis obv immuuntherapie

29-11-2017

7

• Sinds 2 maanden bekend met lymfogeen, pulmonaal en cerebraal

gemetastaseerd melanoom

• Nu 3 kuren nivolumab gehad

• Op SEH in verband met sterke toename van hoofdpijn, af en toe misselijkheid,

braakt niet, geen andere klachten

Patiënt 45 jaar: gemetastaseerd melanoom Patiënt 45 jaar: gemetastaseerd melanoom

• Inmiddels evaluatie na 4 kuren nivolumab:

– Zeer goede respons op pulmonale en lymfogene metastasen

– Groeiende hersenmetastasen worden stereotactische bestraald

• Na 11 kuren nivolumab: opnieuw sterke toename van hoofdpijn

– Daarnaast misselijkheid, vermoeidheid, malaise

Patiënte 45 jaar: gemetastaseerd melanoom Patiënte: melanoom hoofdpijn, malaise, misselijkheid

• Bij vermoeden op hypofysitis: controleer alle hypofyseassen

• Graad III-IV:

– 1-2 mg/ kg methylprednisolon IV eenmalig, daarna 1-2 mg/kg prednison

– Definitief staken immuuntherapie??

• Hormonale substitutietherapie van uitgevallen assen

– Mogelijk permanent nodig

Hypofysitis o.b.v. immuuntherapie

• Gemetastaseerd melanoom: long-, bijnier-, subcutis-, hersenmetastasen

• Sept 2017: start immuuntherapie met ipilimumab/ nivolumab

• Na 1 kuur: colitis, uitgebreide rash en hepatitis waarvoor prednison 1 mg/kg

• Op polikliniek (voor 3e kuur):

– toename vermoeidheid en malaise

– pijn achter het borstbeen

– oedemen extremiteiten

– Geen spierpijnen

• Lab: toename leverenzymstoornissen en verhoogd CK

Patiënt 70 jaar: gemetastaseerd melanoom

29-11-2017

8

• DD/

– Flair hepatitis bij afbouwen prednison

– Myositis?

– Panenteritis?

Sterk verhoogd CK-MB en troponine: verdenking myocarditis

DD/ myocardinfarct, coronair lijden?

• Ophoging prednison 2 mg/kg + tacrolimus

• In de dagen na opname: verdere stijging CK-MB en troponine

• MRI hart: vlekkerige aankleuring myocard, spoor pericardvocht

Patiënt 70 jaar: gemetastaseerd melanoom

Bijwerkingen immuuntherapie:

Zeer divers!

Nieuwe klacht =

bijwerking immuuntherapie tot tegendeel bewezen

Bijwerkingen checkpoint inhibitors

Kunnen op ieder moment tijdens behandeling ontstaan

• 85% van de ernstige bijwerkingen herstellen volledig

• Blijvend:

– Uitval hormonale assen na hypofysitis

– Hypothyreoïdie

– Diabetes mellitus

– Uveitis

Bijwerkingen immuuntherapie

“Oncologische spoed”

• Huisarts belt: op huisbezoek bij patiënte Mevr. 48 jaar

– In afgelopen dagen progressieve dyspnoe, koorts, hoesten

– Wordt met het uur zieker

• Presentatie op SEH:

– Zieke, tachypnoische patiënte, bleek, hypotensief, verminderd aanspreekbaar

– Op X-thorax: duidelijke pneumonie rechts, maar ook bolronde laesies

– Bij LO door ANIOS SEH ook vergrote lever

– 6 jaar geleden: door huisarts gepigmenteerde huidafwijking op flank laten weghalen

Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur

29-11-2017

9

• Intensivist wenst overleg met dienstdoend internist

– Wat is de prognose?

– (Verdenking) gemetastaseerde ziekte: is IC nog wel noodzakelijk?

Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur

• Huisarts belt: op huisbezoek bij patient Mevr. 48 jaar

– In afgelopen dagen progressieve dyspnoe, koorts, hoesten

– Wordt met het uur zieker

• Presentatie op SEH:

– Zieke, tachypnoische patiente, bleek, hypotensief, verminderd aanspreekbaar

– Op X-thorax: duidelijke pneumonie rechts, maar ook bolronde laesies

– Bij LO door ANIOS SEH ook vergrote lever

– 6 jaar geleden: door huisarts gepigmenteerde huidafwijking op flank laten weghalen

Maar nu heeft patiënt ook hersenmetastasen……..

Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur

Ugurel EJC 2016 Ahmed AoO 2016

Hersenmetastasen -> slechtere prognose

na radiotherapie hersenmetastasen

Andere target therapy

BRAF

BRAF-remmer blokkeert signaal

BRAF-remmers Combinatie BRAF-en MEK remming

Median overall survival

dabrafenib+trametinib >3 jaar

bij LDH<ULN

Long JCO 2016

Cox regressie

29-11-2017

10

MEEST BIJ BRAF-REMMER ALLEEN Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Hyperkeratose 33% 6% 29% 10%

Gewrichtsklachten 23% 16% 40% 32%

Handvoetsyndroom 27% 6% - -

Haarverlies 26% 5% 30% 14%

Secundaire huidtumoren 18% 1% 30% 3%

Long Lancet 2015; Schadendorf EJC 2015

MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER

Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Koorts 25% 52% 22% 26%

Diarree 9% 18% 28% 40%

Verhoogd ASAT/ALAT 3% 11% 15% 23%

Lichtovergevoeligheid - - 15% 28%

COMBI-D coBRIM Bijwerkingen (any grade)

• Patiënt, 65 jaar

• VG/

– mei 2014: coloncarcinoom pT4N2

hemicolectomie i.v.m. perforatie, levermetastasen

– 1e lijns palliatieve behandeling met CAPOX

(na 6 kuren geen oxaliplatin i.v.m. neuropathie)

– Bij progressie van ziekte: capecitabine monotherapie

– Bij progressie: irinotecan (2e lijns chemotherapie)

– Na 3 kuren irinotecan: opnieuw progressie van levermetastasen

– UMCU juni 2017: hepatogene, lymfogene, peritoneale metastasen, CEA 50

Casus: coloncarcinoom

Patiënt coloncarcinoom: RAS wildtype, BRAF mutant

Lab: CEA 50 4,6

Overleving gemetastaseerd coloncarcinoom

Coloncarcinoom: verdere ontwikkeling

BRAF en RAS: prognostische factoren

29-11-2017

11

BEACON studie

Gemetastaseerd coloncarcinoom - BRAF V600E mutant - RAS wildtype

Ontwikkelingen coloncarcinoom

Locatie primaire tumor: predictief voor effect EGFR-inhibitie

CP

CT

Center for Personalized

Cancer Treatment (CPCT)

Voor-en nadelen nieuwere behandeling

Immuuntherapie (-ab)

Mogelijkheid langdurig effect (jaren; genezing?)

Tijd tot effect (maanden)

Werkt voor merendeel patiënten niet

Targeted therapy (-ib)

Werkt bij merendeel patiënten

Snel effect (weken)

Werkt alleen als BRAF mutatie aanwezig

Effect tijdelijk

+

-

+

-

Not all patients are the same!

29-11-2017

12

Mammaprint

• Ernstige diarree en beenmergsuppressie bij fluoropyramidines

– cave DPYD- deficientie

• Trombo-embolische complicaties bij platinum

• Coronairspasmen bij 5-FU / capecitabine

• Pathologische fracturen, neurologische uitval bij myelumcompressie

“Acute” oncologie

… er is meer dan misselijkheid, braken, koorts

• Decompensatio cordis bij trastuzumab (Her2 remmer) en antracyclines

• Pneumonitis bij bleomycine en everolimus

• Darmperforatie / fisteling bij bevacizumab

• Hevige buikpijnklachten:

– Kapselrek bij levermetastasen

– Peritonitis carcinomatosa

– Plexus ingroei bij pancreascarcinoom

“Acute” oncologie Toekomst

J Clin Oncol 31:3749-3757. © 2013

• Change the target!: andere pathways voor behandeling

– Verdere ontwikkeling “predictors” en “biochemical markers”

• Bijwerkingen chemotherapie anders dan targeted therapy

• Levensverwachting van patiënt sterk uiteenlopend door meerdere

mogelijkheden van systeemtherapie

• Bij twijfel over klachten, die niet snel te duiden zijn: overleg oncoloog!

Take home message

29-11-2017

13

Vandaag

• Immuuntherapie:

– Achtergrond werking immuuntherapie

– Voorspellers respons

– Combinatie immuuntherapie (ipilimumab + nivolumab)

– Bijwerkingen immuuntherapie

– T-VEC

– Ipilimumab adjuvant

• Targeted therapie

– BRAF- + MEK-remming: effectiviteit + toxiciteit

– COWBOY studie

1. Immuuntherapie kan een patiënt met uitgezaaid melanoom

genezen

1. Waar

2. Niet waar

2. Alarmsymptomen tijdens immuuntherapie zijn

1. Huidafwijkingen/rash en dikke gewrichten

2. Hoesten en/of diarree

3. Hoofdpijn en/of sufheid

4. 2 + 3

5. Geen van bovenstaande

3. … procent van patiënten met gemetastaseerd melanoom is 5

jaar na het starten van nivolumab nog in leven

1. 12%

2. 34%

3. 51%

4. 79%

29-11-2017

14

4. Ipilimumab gecombineerd met nivolumab veroorzaakt ernstige

(≥ graad 3) bijwerkingen bij:

1. >25% vd patiënten

2. >50% vd patiënten

3. >75% vd patiënten

4. Bijna 100% vd patiënten

5. 85% van de ernstige bijwerkingen van immuuntherapie

herstellen volledig na behandeling

1. Waar

2. Niet waar

6. T-VEC is:

1. Een genetisch gemodificeerd herpesvirus dat wordt geïnjecteerd in

melanoom-metastasen

2. Niet aangetoond effectief bij patiënten met viscerale metastasen

3. Beschikbaar in Nederland

4. 1+2+3

7. Behandeling met ipilimumab na volledige resectie van

een stadium III melanoom 1. Veroorzaakte in de studie dermate heftige bijwerkingen dat 1% van de

patiënten hieraan overleed

2. Verkleint de kans op recidief met 10%

3. Vergroot de 5-jaars overleving met 5%

4. Is op dit moment beschikbaar voor patiënten in Nederland

5. 1+2+3

6. 2+4

8. Vemurafenib gecombineerd met cobimetinib

1. Geeft minder bijwerkingen dan vemurafenib alleen

2. Werkt langer dan vemurafenib alleen

3. 1+2

4. Geen van allen

9.Patiënten die vemurafenib gebruiken mogen niet in de zon zitten

1. Waar

2. Niet waar

29-11-2017

15

https://www.youtube.com/watch?v=jgJKaP0Sj5U&index=2

&list=PLzzFwkzs6_sBpEOE-DFCoW8dXdXEPWrcB

Casus: Patiënte, 38 jaar

1997 excisie melanoom linker onderbeen

Nov 2014: long- en lymfkliermetastasen inguinaal en

iliacaal B/ start ipilimumab (4x)

Feb 2015: CT: forse groei van bijna alle metastasen. Veel

buik- en rugpijn, conditie achteruit -> start nivolumab

Bij start behandeling Na 4 kuren nivolumab Nu, na bijna 2 jaar behandeling

• Voortdurende partiële respons

• Geen klachten of bijwerkingen

• Is weer volledig aan het werk

Bijwerkingen immuuntherapie

Veel voorkomend Ernstig/ levensbedreigend

Alarmsymptomen

Vermoeidheid (20%) Colitis Diarree, rectaal bloedverlies

Jeuk/rash (15%) Hepatitis Icterus

Misselijkheid/ minder eetlust (10-15%)

Hypofysistis Encephalitis

Hoofdpijn, verwardheid, visus

Spier- / gewrichtspijn (5-10%)

Pneumonitis Hoesten, kortademigheid

Hypo-/hyperthyreoïdie (10%)

Pericarditis Myocarditis

Pijn op de borst, tekenen van hartfalen

Koorts (5-10%) Guillain-Barré Myasthenia Gravis

Spierzwakte

Adjuvant ipilimumab na stadium III

melanoom

• Adjuvant stadium IIIa-IIIc

melanoom

• Ipilimumab 10 mg/kg 4 cycles a 3

wkn -> daarna a 3 mnd for 3 years

• Gr 3-4 irAEs 42%

• 5 pts (1%) overleden door tox

• Kosten?????

• EORTC 1325 (pembrolizumab vs

placebo): first results expected

ESMO 2017

Eggermont NEJM 2016

29-11-2017

16

T-VEC

http://www.amgenoncology-international.com

T-VEC

Subgroepen

Targeted therapy

BRAF /MEK remming

BRAF

BRAF-remmer blokkeert signaal

Werking BRAF-remmers

29-11-2017

17

BRAF-remming Vemurafenib of dabrafenib

• Effectiviteit (geen head-to-head comparison) lijkt gelijkwaardig

• Ander bijweringenprofiel:

– Vemurafenib: cutane toxiciteit/lichtovergevoeligheid.

Mogelijk groter risico op toxiciteit bij radiatie

– Dabrafenib: spier-/gewrichtsklachten, koorts.

Mogelijk interactie met PPI

Combinatie BRAF- + MEK-inhibitie

• Geregistreerd met positief CieBOM advies:

– Dabrafenib + trametinib (Novartis)

– Vemurafenib + cobimetinib (Roche)

Combinatie BRAF- + MEK-inhibitie

Median overall survival

dabrafenib+trametinib >3 jaar

bij LDH<ULN

Long JCO 2016

Cox regressie

MEEST BIJ BRAF-REMMER ALLEEN Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Hyperkeratose 33% 6% 29% 10%

Gewrichtsklachten 23% 16% 40% 32%

Handvoetsyndroom 27% 6% - -

Haarverlies 26% 5% 30% 14%

Secundaire huidtumoren 18% 1% 30% 3%

Long Lancet 2015; Schadendorf EJC 2015

MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER

Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Koorts 25% 52% 22% 26%

Diarree 9% 18% 28% 40%

Verhoogd ASAT/ALAT 3% 11% 15% 23%

Lichtovergevoeligheid - - 15% 28%

COMBI-D coBRIM Bijwerkingen (any grade)

MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER

Dabrafenib Dafrafenib + trametinib

Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib

Ejectiefractie ↓ 4% 3% 3% 8%

Oedeem 2% 11% - -

Chorioretinopathie <1% <1% <1% 13%

Meer zeldzame bijwerkingen (any grade)

Kwaliteit van leven (vooral global health en pijn scores) iets beter met combinatie dabrafenib/trametinib dan met dabrafenib alleen Larkin NEJM 2014

Long Lancet 2015 Schadendorf EJC 2015

Conclusie

• BRAF- + MEK-remming is de standaard als gekozen wordt voor

targeted therapie bij melanoompatiënten, ongeacht LDH

• De combinatie geeft minder huid-toxiciteit dan monotherapie

29-11-2017

18

COWBOY studie

In de nabije toekomst?

Andere vormen van immuuntherapie:

- Dendritische cel vaccinatie

- TIL/adoptive cell transfer

Combinaties: checkpoint remmers +

- Vaccinatie

- Nieuwe checkpoint remmers

- Targeted therapy

Immuuntherapie adjuvant

Nivolumab – Hoe lang behandelen?

ongoing responses

Respons (nivolumab/ipilimumab ) te voorspellen?

PD-L1 ≥5% PD-L1 <5%

Insufficient power for subgroup analysis

Ipi adjuvant

Eggermont NEJM 2016