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18.11.2009
1
RIA Universitätsklinik für Rheumatologie,
Klinische Immunologie und Allergologie
Interstitielle Pneumopathien
aus der Sicht des RheumatologenProf.M.Seitz
Anamnese
• Trockener unproduktiver Reizhusten (oft auch
nächtlich), Dyspnoe, Fieber
• Rheumatologischer Symptomenkomplex
(Arthralgien/Myalgien, Arthritis, Muskel-
schwäche)
• Raynaud-und Sicca-S., Dysphagie,
Exantheme, Sonnenunverträglichkeit
(Konnektivitiden)
• B-Symptome
• Refluxkrankheit, rezid. Aspiration
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Richtungsweisende Befunde bei
der klinischen Untersuchung
• Endinspiratorische trockene Rg‘s
(Sklerosiphonie)
• Arthritis, Tendovaginitis
• Muskelschwäche
• Hautinduration, Gelenkkontrakturen
• Exanthem/ Enanthem
• Raynaud
• Xerophthalmie, Xerostomie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Rheumatologisches
Screening-Labor
• BSR, CRP
• ANA (Autoimmunscreening)
• RF, anti-ccP (RA)
• Anti-Scl-70 (diffuse Systemsklerose)
• Anti-RNP/Sm/Ro/La (MCTD/SLE/Sjögren-S.)
• Kreatinkinase (Myositis)
• Anti-Jo-1 (anti-Synthetase-Syndrom)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Rheumatologische Erkrankungen
mit ISLD (NSIP>>UIP)
• Systemsklerose (diffuse Form) in bis zu 90%
• Polymyositis/DM in bis zu 35%
- klassisch (Schwäche > ISLD)
- anti-Synthetase-Syndrom (ISLD >> Schwäche)
• Rheumatoide Arthritis
• MCTD/Overlap
• Undifferenzierte Konnektivitis (UCTD)
• SLE, primäres Sjögren-Syndrom (sehr selten)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Spezifische Diagnostik der ISLD
• Anamnese und klinische Untersuchung
• Labor
• Lungenfunktionsprüfung inkl. DLCO
• Bildgebung (Röntgen-Thorax, HR-CT)
• Blutgase in Ruhe und nach Belastung
(6 Minuten-Gehtest)
• Bronchoskopie , BAL , Lungenbiopsie
(transbronchial, thorakoskopisch)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
18.11.2009
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NSIP vs. UIP - Prognose
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Wells AU et al., Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1583-90
Diskriminatoren
zwischen UIP und NSIP
• HRCT Lunge
• BAL
• Histopathologie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
UIP
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Frühe NSIP
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
NSIP
Histopathologie NSIP
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
zellulär
fibrosierend
18.11.2009
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Diskriminator BAL
• UIP : Neutrophilie, fakultativ geringe
Lymphozytose
• NSIP : oft dominante Lymphozytose, variabler
Anteil von Neutrophilen
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Fall 1 : 67 J., m
• Destruktiv verlaufende RA seit 1975, seit
Jahren unter MTX 20mg 1x/W. artikulär wenig
aktiv, ISLD seit 2002 bekannt und
weitgehend asymptomatisch
• 2/09 Pneumonie in Thailand, behandelt mit
AB und Steroiden; temporär MTX gestoppt
• Seither produktiver Husten, Heiserkeit und
Anstrengungsdyspnoe
• Klinisch: endinspiratorisch trockene RG‘s bds.
basalRIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Weitere Abklärungen und Verlauf
• Normale statische und dynamische Lungen-
volumina
• Normale DLCO
• Leicht eingeschränkte LV-Pumpfunktion von
50%
• Akute Laryngitis posterior bei Refluxkrankheit
• Unter konsequenter PPI-Einnahme und auch
nach Wiederaufnahme der MTX-Medikation
allmähliche Besserung, Husten und Dyspnoe
innerhalb von 4 Wochen weg
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
NSIP bei RA
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Vor CYCLO Nach CYCLO
18.11.2009
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PCP - Infektion bei RA
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Rheumatoide UIP und NSIP
• UIP oder NSIP meist in späteren Krankheitsstadien und bei schweren Krankheitsverläufen
• Risikofaktor ‚Rauchen‘ mit RR 3.76
• M : F = 3 : 1; Prävalenz von 10 - 50 %
• Trockener unproduktiver Reizhusten, zunehmende Dyspnoe, DLCO , O2-Entsättigung bei Belastung
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Therapie der NSIP bei RA
• Prednison 0.5 mg/kg/Tag initial
• Cyclophosphamid (pulsatil monatlich 6x)
• Azathioprin (bis 2.5mg/kg/Tag)
• Hydroxychloroquin (2x200mg/Tag) ?
• Ciclosporin A (2.5-5mg/kg/Tag) ?
• Lungentransplantation
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Therapie der NSIP bei RA
• Biologika (TNF-Blocker und Rituximab keine konklusiven Daten/Infekte , keine Daten zu Abatacept)
Crux bei RA : aktive Lungen und
Gelenkerkrankung
• Wirksam bei Lungenbefall/unwirksam auf
Gelenke : Cyclophosphamid, AZA,
Ciclosporin A
• Wirksam bei Gelenkbefall / unwirksam
und/oder eher nachteilig bei Lungenbefall :
MTX, SSZ, Antimalarika, Leflunomid, TNF-
Blocker, Rituximab (?), Abatacept (?),
Tozilizumab (?)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Crux bei RA : aktive Lungen und
Gelenkerkrankung• TNF-Blocker (bevorzugt Etanercept 1x/Woche)
und Cyclophosphamid monatlich i.v. sowie
niedrigdosiert Steroide, zumindest temporär
(cave Infekte !!, PCP-Prophylaxe zwingend) bei hochaktivem Gelenk-und Lungenbefall
• Hydroxychloroquin oder Leflunomid p.o. und Cyclo-Pulse monatlich bei aktivem
Lungenbefall und geringen - mässigen
Synovitiden
• Abatacept + AZA ; Abatacept-Mono ?
• Rituximab ?RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
18.11.2009
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BOOP
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Therapie der BOOP
• Azathioprin
• N-acetylzystein
• Prednison niedrigdosiert (cave Infekte !)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
‚Drug-induced Pneumonia‘ bei RA
• Methotrexat
• Leflunomid
• Sulfasalazin
• Gold, D-Penicillamin
• Biologika (TNF-Blocker, Rituximab)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
MTX-induzierte AIP bei RA
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
MTX-induzierte AIP
• Risikofaktoren• Höheres Alter (OR 5.1)
• Rheumatoide pleuropulmonale Beteiligung (OR 7.1)
• Früherer Einsatz von DMARDs, insbesondere orales Gold, Sulfasalazin oder Penicillamin (OR 5.6)
• Hypoalbuminämie (OR 19.5)
• Diabetes mellitus (OR 35.6)
Alarcon GS et al., Ann Intern Med 1997; 127: 356-64
• Therapie
MTX-Stop, Prednison 0.5-1mg/kg/Tag initial, O2
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Leflunomid – induced ISLD in RA
• 1.2 % bei RA mit neuer oder progredienter ISLD
• Risikofaktoren
- Vorbestehende Lungenerkrankung (OR 8.17)
- Rauchen
- niedriger BMI
- Ladedosis (100mg an drei Tagen)
Sawada T et al. Rheumatology 2009 März 25 [Epub ahead of print].
• Therapie
Prednison 0.5-1mg/kg/Tag + Cholestyramin
18.11.2009
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RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Biologika
• Keine überzeugenden positiven Effekte auf ISLD
• OR 4.4 für Mortalitätserhöhung bei RA Patienten
mit vorbestehender Lungenerkrankung
Infektionen ( Watson K et al. ARD 2005; Suppl 4: iv42-3)
insbesondere bei TNF-Blockern, seltener bei Rituximab (Mabthera)
keine Daten zu Abatacept (Orencia) und Tozilizumab (Actemra)
• COPD und Steroid-Comedikation sind
zusätzliche Risikofaktoren
Fall 2 : 63 J., m
• Systemsklerose vom diffusen Typ, ED 8/06,
initialer Befall von Sehnenscheiden, Haut und
Gelenken MTX
• Ab 5/07 Belastungsdyspnoe mit grenzwertig
normalen statischen Lungenvolumina und
DLCO von 47%, weitere Abnahme auf 42%
bis 8/08 Monatlich CYC i.v. bis 7/09,
danach MMF 2g/Tag DLCO bei 64%
• Ab 5/07 digitale Rattenbissnekrosen und
leichte PAH Bosentan, Sildenafil
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
5/2007
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
8/2009
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Systemsklerose mit ISLD
• Meistens NSIP ‚pattern‘ (76%) mit unterschiedlichem
Grad inflammatorischer und fibrotischer Anteile (zelluläre
oder fibrotische NSIP)
• 9 J. – Ueberleben mit ISLD bei 30%, ohne ISLD bei 72 % (Steen VD et al., A&R 2000; 43: 2437-44)
• Prognostische Faktoren
Histopathologie ? (Bouros D et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;
165: 1581-6
BAL (Neutros, Eos) ? (Goh NS et al., A&R 2007; 56: 2005-12)
Schweregrad/Verlauf der klinischen Symptomatik sowie Verlauf der
HRCT und DLCO entscheidend
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Systemsklerose mit ISLD
• Therapieindikation wann ?
Dyspnoe
Pathologische und/oder abnehmende LuFu und
DLCO
Frühes Krankheitsstadium
Aktive Erkrankung (‚Ground Glass Appearance‘
im HR-CT der Lunge)
18.11.2009
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RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Systemsklerose mit ISLD
• Welche Therapie ?
Cyclophosphamid p.o. monatlich für 12 Monate + niedrigdosiert Prednison (< 10mg/Tag) vs. Plazebo
mässiger Effekt auf LuFu, Dyspnoe , Hautverdickung und Lebensqualität über 2 Jahre (Tashkin DP et al.; N Engl J Med 2006; 354: 2655-66)
Cyclophosphamid i.v. monatlich während 6 Monaten + niedrigdosiert Prednison (< 10mg/Tag), danach weiter AZA vs. Plazebo
kein Effekt auf DLCO, Trend für Besserung der FVC in der AZA –Gruppe über 2 Jahre (Hoyles RK et a.; A&R 2006; 54: 3962-70)
Strategie RIA : 0.75 g/m2 CYC monatlich i.v. für 6 Monate, danach MMF
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Systemsklerose mit ISLD
• Welche Therapiealternativen ?
Cave Steroide > 10mg/die (Gefahr renale Krise !!)
Azathioprin 2-2.5mg/kg/Tag
Mycophenolat Mofetil (MMF) 2-3g/Tag (aktueller NIH-Trial)
PCP – Prophylaxe mit Bactrim forte jeden 2.Tag
Rasche Infektbekämpfung
Imatinib (Glyvec ) wahrscheinlich wirkungslos
Neuere Tyrosinkinaseninhibitoren ?
Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellrescue
Lungentransplantation
Fall 3 : 75 J., w
• Anti - Synthetase Syndrom seit 2004
• Arterielle Hyperonie, schwer einstellbar
• Hypertrophe Kardiopathie, leichte PAH
• Rezid. Fingerschwellungen
• Keine Ruhe-oder Anstrengungsdyspnoe
• Bereits initial trockene RG‘s bds. basal
• Normale statische Lungenvolumina
• DLCO/L (2005-2009): 73% 55 % unter
MMF 2g/TagRIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
6/2004
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
9/2009
NSIP bei Anti-Synthetase Syndrom
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Vor CYCLO Nach CYCLO
18.11.2009
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RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
ISLD bei Dermato/Polymyositis
• Prävalenz ca. 40 %
• Besonders schwerer und rasch progredienter
Verlauf bei der amyopathischen Form der DM
• NSIP >>> UIP > BOOP
• Prognose: NSIP mit 60% 5-Jahres-Ueberleben,
am besten für BOOP und am schlechtesten für
UIP (Douglas WW et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 1164:
1182-5; Tazelaar HD etal., Am Rev Respir Dis 1990; 141: 727-33)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
ISLD bei Dermato/Polymyositis
• Therapie
Prednison 1mg/kg/Tag initial
• Prädiktoren einer guten ‚Response‘
- junges Alter
- PM besser als DM
- BOOP
- erhöhte CK-Werte bei Beginn der ILD
- floride entzündliche Infiltration (ground glass) mehr als
Fibrose im CT oder in der Lungenbiopsie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
ISLD bei Dermato/Polymyositis
• Weitere immunsuppressive Therapien
Azathioprin
MTX
Cyclophosphamid
Ciclosporin A oder
Tacrolimus
ivIg
Rituximab
bei LIP und anti-Jo1
Rescue
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Key Messages
• ISLD meistens bei längeren und schweren Krankheitsverläufen von Konnektivitiden
• NSIP häufiger und prognostisch günstiger als UIP bei allen rheumatischen Systemerkrankungen
• Früh behandeln, wenn LuFu/DLCO absinkend, ‚ground-glass appearance‘ im HR-CT, entzündliche Histopathologie
• Wirksame Immunsuppressiva sind Steroide, CYC, AZA, MMF, Ciclosporin A und Tacrolimus
• Cave TNF-Blocker bei gleichzeitiger ISLD wegen Infekten ! Wirkung/NW bei anderen Biologika ?
• Rasche pulmonale Infektbekämpfung ist essentiell
• PCP-Prophylaxe bei etablierter ISLD im Einzelfall sinnvoll, besonders bei gleichzeitigen Steroiden > 20mg/d Prednison
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Hand-out
www.rheumabern.ch
Fall 4 : 48 J., w
• SLE mit sek. APS seit 1995 mit
Multiorganbefall (Haut, Schleimhäute, Niere,
Cerebellum, Gelenke)
• 2/09 4. Rituximab-Zyklus nebst MTX
25mg/W. +MMF 3g/die +Prednison 15mg/die,
SLE weiter aktiv (artikulär, subfebril, müde)
• 4/09 Akute Pneumonitis mit hohem Fieber,
Dyspnoe und trockenem Reizhusten (DD:
Infekt, SLE, MTX)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
18.11.2009
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RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
AIP
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
SLE und Lungenbefall
• Überwiegend Pleuritis oft mit Percarditis (in bis zu 50% der Fälle; ausnahmsweise CRP )
• selten akute Alveolitis/ Pneumonitis (in 1-12 % der Fälle) +/- alveolärer Hämorrhagie ungünstige Prognose bei Neutro/Eosinophilie in der BAL (Witt C et al., Lupus 1996; 5: 606-12)
• selten ISLD (bis zu 9% bei langjährigen Verläufen, besonders bei anti-Ro/SS-A+)
• selten pulmonale Vaskulitis mit PAH
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
SLE – Therapie des Lungenbefalls
• Pleuritis/Pericarditis : NSA, Prednison, Azathioprin
• akute Alveolitis/ Pneumonitis +/- alveoläre
Hämorrhagie: MethylPRED initial 1g/d für 3 Tage,
dann PRED 1mg/kg/Tag in geteilter Dosis,
Cyclophosphamid pulsatil monatlich
• Chronische Pneumonitis: PRED, Cyclophosphamid,
Azathioprin, MMF
• selten pulmonale Vaskulitis mit PAH:
Cyclophosphamid, OAK, Diuretika, Bosentan,
Sildenafil, Iloprost
18.11.2009
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RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Primäres Sjögren - Syndrom
• In bis zu 34 % ISDL im HR-CT, in 14 % im
konventionellen Röntgen
• NSIP in 20-60 % der Fälle, in 14-20 % LIP
• LIP sehr gut zugänglich für T-Zell-Hemmung
(Ciclosporin A, MMF, Abatacept ?)
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Primäres Sjögren Syndrom
LIP
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Primäres Sjögren – S. und LIP
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UCTD und ILSD
• In 83 % der Fälle NSIP
• In 4 - 35% der Fälle späterer Uebergang in
eine definierte rheumatologische Entität
(DM/PM, Systemsklerose, SLE, Sjögren-S.)
• Therapie entsprechend Klinik, LuFu-Verlauf
und allenfalls Biopsie (gute eigenen
Erfahrungen mit Ciclosporin A bzw. MMF bei
Vorliegen einer vorwiegenden T-Zell
Infiltration)
RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie
Hand-out
www.rheumabern.ch