INTERAKSI OBAT ANTI DIABETES ORAL

• Diabetes Mellitus penyakit hiperglikemia yang ditandai oleh ketiadaan absolut insulin atau insensitivitas sel terhadap insulin.

• Tipe Diabetes Mellitus :– Tipe I (IDDM)– Tipe II (NIDDM)

1

DIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUSInsulin Dependent Diabetes

(Tipe I)• Kurangnya insulin dalam jumlah besar

karena hancurnya sel beta.

• Perkembangannya cepat.

• Biasanya terjadi pada usia 35 tahun& kebanyakan terjadi antara usia 10-16 tahun.(oleh karena juvenile diabetes).

• Catatan laporan diabetik sekitar 10%.

Non Insulin Dependent Diabetes

(Tipe II) • Sela beta tidak menghasilkan

cukup insulin / insulin yang dihasilkan menjadi kurang efektif.

• Perkembangan secara berangsur-angsur.

• Biasanya terjadi pada usia > 40 tahun (oleh karena faktor usia)

• Catatan laporan diabetik sekitar 90%.

2

ANTI DIABETIK ORALGOLONGAN ANTI DIABETIK ORAL

1. SULFONILUREA• Golongan obat ini bekerja dengan cara menstimulasi

sel-sel beta di pulau langerhans pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin.

Contoh : klorpropamid, tolbutamid, tolazamid, glimepirid, glibenklamid, glipizid, gliklazid.

2. BIGUANID• Mekanisme kerja obat ini belum diketahui dengan pasti,

kemungkinan adalah dengan penghambatan glukoneogenesis di hati & peningkatan penyerapan glukosa di jaringan perifer.

Contoh : metformin, fenformin dan buformin.

3

3. ANALOG MEGLITINID• Bekerja dengan cara mengikat reseptor sulfonilurea &

menutup ATP-sensitive potassium chanalContoh : Repaglinid

4. ALFA GLUKOSIDASE INHIBITORobat ini bekerja dengan cara inhibisi enzim alfa glukosidase di mukosa duodenum sehingga penguraian di/polisakarida menjadi monosakarida dihambat.contoh : akarbose, miglitol

5. THIAZOLIDINDIONobat ini bekerja dengan cara meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin, sehingga mendorong pankreas untuk meningkatkan pelepasan insulin.contoh : rosiglitazon, pioglitazon

4

INTERAKSI OBAT ADO1. Klorpropamid vs alkohol efek disulfiram (efek antabuse)

MK: proses perombakan enzimatis dari alkohol di hati akan terhambat pada fase asetaldehid, sehingga jumlah asetaldehid dalam darah meningkat. Efek yang terjadi berupa nyeri kepala, jantung berdebar, flushing, berkeringat.Rx : C2H5OH CH3CHO CH3COOHPeningkatan ini akan merangsang pelepasan prostaglandin.

2. Sulfonilurea vs akarbose meningkatkan efek hipoglikemi

MK: sulfonilurea merangsang sel beta untuk melepaskan insulin yang selanjutnya akan merubah glukosa menjadi glikogen.Dengan adanya akarbose akan memperlambat absorbsi & penguraian disakarida menjadi monosakarida insulin >> daripada glukosa hipoglikema meningkat.

5

3. Sulfonilurea vs antasid absorbsi sulfonilurea meningkat

MK: interaksi ini terjadi pada proses absorbsi, yaitu antasid akan meningkatkan pH lambung. Peningkatan pH ini akan meningkatkan kelarutan dari sulfonilurea sehingga absorbsinya dalam tubuh juga akan meningkat.

4. Insulin vs CPZ glukosa darah meningkat

MK: CPZ akan menginaktivasi insulin dengan cara mereduksi ikatan disulfida sehingga insulin tidak dapat bekerja.

6

5. Sulfonilurea vs Simetidin hipoglikemi

MK: simetidin menghambat metabolisme sulfonilurea di hati sehingga efek dari sulfonilurea meningkat.

6. Sulfonilurea vs Alupurinol hipoglikemi >>

MK: Alupurinol meningkatkan t1/2 dari klorpropamid. Hipoglikemia dan koma dapat dialami oleh pasien yang mengkonsumsi gliclazide dan alupurinol.

7. Antidiabetika vs Sulfonamida peningkatan efek hipoglikemia.

MK: Sulfonamida dapat menggantikan posisi dari sulfonilurea dalam hal pengikatan pada protein dan plasma sehingga sulfonilurea dalam darah meningkat.

7

8. Gemfibrozil vs Glimepirid hipoglikemi >>

MK: Gemfibrozil menghambat metabolisme glimepirida pada sitokrom P450 dengan isoenzim CYP2C9 yang merupakan perantara metabolisme dari glimepirida dan antidiabetika golongan sulfonilurea lainnya seperti glipizida, glibenklamida & gliklazida sehingga efek hipoglikemi meningkat.

9. Sulfonilurea vs kloramfenikol hipoglikemi akut

MK: kloramfenikol dapat menginhibisi enzim di hati yang memetabolisme tolbutamid dan klorpropamid.Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi di dalam tubuh, waktu paruh akan semakin panjang.

8

10. Sulfonilurea vs Probenesid hipoglikemi

MK: probenesid dapat mengurangi ekskresi renal dari sulfonilurea sehingga waktu paruhnya semakin panjang.

11. Sulfonilurea vs Klofibrate efek sulfonilurea meningkat dengan adanya klofibrate.

MK: berdasarkan pemindahan sulfonilurea dari ikatan protein plasma, perubahan ekskresi ginjal dan penurunan resistensi insulin.

9

12. ADO vs Diuretik Tiazid meningkatkan kadar gula darah

MK: berdasarkan penghambatan pelepasan insulin oleh pankreas.

13. ADO vs Ca channel bloker hiperglikemia

MK: menginhibisi sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon, terjadi perubahan ambilan glukosa dari hati dan sel-sel lain, kadar glukosa dalam darah meningkat mengikuti pengeluaran katekolamin sesudah terjadinya vasodilatasi, dan perubahan metabolisme pada glukosa.

10

14. Tolbutamid vs Sulfipirazone Hipoglikemia

MK: sulfipirazone menghambat metabolisme tolbutamid di hati.

15. Repaglinide vs Klaritromisin (makrolida) efek repaglinide meningkat

MK: Klaritromisin menghambat metabolisme repaglinide dengan menginhibisi sitokrom P450 isoenzim CYP3A4.

16. ADO vs SSRIs Hipoglikemi

MK: Fluvoxamine menurunkan kliren dari tolbutamid dengan menghambat metabolismenya oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2C9, sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Sehingga efek hipoglikeminya meningkat.

11

17. Pioglitazon vs kontrasepsi oral mengurangi komponen hormon sampai 30%, berpotensi mengurangi efektivitas kontrasepsi.

MK: pioglitazon menginduksi Sistem sitokrom P450 isoform CYP3A4 yang merupakan bagian yang bertanggung jawab terhadap metabolisme kontrasepsi, oleh karena itu obat-obat yang lainnya yang dipengaruhi oleh sitokrom P450 juga dapat berinteraksi.

18. Rosiglitazon vs NSAID resiko edema meningkat.

MK: Rosiglitazon & obat-obat NSAID sama-sama sebabkan retensi cairan, sehingga kombinasi keduanya dapat meningkatkan resiko edema.

19. Glibenklamid vs Fenilbutazon Efek hipoglikemia glibenklamid diperpanjang.

MK: Fenilbutazon menghambat ekskresi renal dari glibenklamid, sehingga dapat bertahan lebih lama dalam tubuh & memperpanjang t1/2 glibenklamid.

12

20. Glibenklamid vs ocreotide ocreotide memiliki efek hipoglikemia, sehingga dosis glibenklamid yang digunakan dapat dikurangi dosisnya.

MK: ocreotide menginhibisi aksi dari glukagon.

13

Catatan

• Gliklazid, tolbutamid bagus untuk pasien usia lanjut yg punya ggn ginjal/hati krn kerjanya singkat darpada sulfonilurea lainnya.

• Gemfibrozil (antikolesterol)• Klofibrate ( antihiperlipidemia)• Sulfinpirazon (antirematik/gout)• Ocreotide (Hormon)

14

ADO vs DIURETIK TIAZID

– Sulfonilurea (tidak semuanya) & Biguanid hipoglikemia.

– Sulfonilurea (glipizid) & Alfa glukosidase inhibitor (akarbose, miglitol) vs Diuretik tiazid), meningkatkan kadar gula darah.

15

Glipizid • Glipizid vs NSAID hipoglikemia,• Glipizid vs Ca channel & Diuretik Tiazid

hipoglikemia,• Glipizid vs kontrasepsi oral hiperglikemia,

• Rosiglitazon, Metformin vs kontrasepsi oral hiperglikemia & kehilangan kontrol glukosa darah.

• Ocreotide untuk obati diare pada sindrom karsinoid.

16

IO INSULIN

• Insulin vs kontrasepsi oral, kortikosteroid, diltiazem, dobutamin, epinefrin, hormon tiroidm diuretik tiazid menurunkan efek hipoglikemia dari insulin.

• Insulin vs alkohol, anabolik steroid, beta bloker, klofibrate, fenfluramin, guanetidin, MAOI, fenilbutazon, salisilat, sulfinpirazon, tetrasiklin meningkatkan efek hipoglikemia dari insulin.

17

INTERAKSI OBAT DENGAN MAKANAN

• Tipe interaksi ini kemungkinan besar dapat mengubah parameter farmakokinetik dari obat terutama pada proses absorpsi dan eliminasi, ataupun efikasi dari obat.

HASIL INTERAKSI1. mengurangi atau bahkan menghilangkan khasiat

atau manfaat obat2. dapat meningkatkan efek samping atau efek dari

obat itu sendiri.

Yang akan dibahas:

• Golongan Antibiotik• Golongan Antikoagulan• Golongan Antiparkinson• Golongan Antihipertensi• Golongan Monoamin Oksidase Inhibitor• Golongan Immunosuppresant• Golongan NSAID

Golongan AntibiotikAntibiotik merupakan substansi kimia yang diproduksi oleh berbagai spesies mikroorganisme (bakteri, fungi, aktinomisetes), mampu menekan pertumbuhan mikroba lain dan mungkin membinasakan.

cara antibiotik menghambat mikroba melalui mekanisme yang berbeda:1. Antibiotik menghambat sintesis dinding sel mikroba. 2. Antibiotik mengganggu membran sel mikroba. 3. Antibiotik menghambat sintesis protein dan asam nukleat mikroba. 4. Antibiotik mengganggu metabolisme sel mikroba.

Obat Makanan/Minuman Mekanisme

Tetrasiklin Susu Tetrasiklin mempunyai afinitas yang kuat terhadap ion kalsium yg terdapat pada susu & produk olahanya, dimana akan terbentuk khelat yang akan sulit diabsorbsi pada GI sehingga kadarnya dalam serum akan berkurang

Doksisiklin Alkohol Pasien yg mengkonsumsi alkohol dapat memetabolisme beberapa jenis obat dengan cepat dibandingkan dengan yang tidak, berkaitan dengan efekk dari induksi oleh enzim, sehingga akan terjadi penurunan absorbsi pada doksisiklin

CiprofloksasinOfloksasinNorfloksasingatifloksasin

Dairy product Dairy product dapat menurunkan bioavibilitas dari ciprofloksasin, norfloksasin dan gatifloksasin, dimana akan terbentuk suatu khelat yg insoluble dengan ion CaMakanan dapat memperlambat absorbsi dari ciprofloksasin & ofloksasin dengan mekanisme dimana AB gol quinolon ini akan membentuk suatu khelat yg insoluble dengan ion divalen, misal Ca & Mg

INTERAKSI OBAT-MAKANAN

Golongan Antikoagulan Obat-obatan yang turut serta di dalam proses pembentukan

sumbatan fibrin untuk mengurangi atau mencegah koagulasi. Digunakan untuk mengurangi risiko dari terbentuknya trombus

dalam pembuluh darah dan cabang-cabang vaskularisasi. Terdapat 2 macam anti koagulan :• anti koagulan oral • anti koagulan injeksi (heparin)

• Mekanisme kerja anti koagulan oral:Antagonis vitamin K mencegah reduksi vitamin K mengalami oksidasi aktivasi faktor-faktor pembekuan darah terganggu/tidak terjadi.

• Contoh obat : – Warfarin– Acenocoumarol– Dicoumarol– Fenidion

Obat Makanan/Minuman Mekanisme InteraksiWarfarin Alkohol Pada peminum alkohol berat enzim hepatik

(yang terkait dengan metabolisme dari warfarin) dapat terstimulasi, menyebabkan warfarin cepat dieliminasi, sebagai hasil dari t ½ yang pendek↓efek

Vitamin C dosis tinggi Mencegah absorspsi antikoagulancranberry juice Kemungkinan dari kompisisi cranberry juice

(mungkin flavonoid, diketahui bahwa menghambat kerja sitokrom P450) menghambat metabolisme warfarin↓Cl, ↑efek

Jahe Jahe menghambat agregasi platelet ↑ efek

Gingseng Penggunaan bersama dengan gingseng kadang-kadang terjadi perdarahan, hal ini disebabkan karena gingseng mengandung komponen antiplatelet

INTERAKSI OBAT-MAKANAN

Obat Makanan/Minuman Mekanisme Interaksi

warfarin Rokok Komponen dari roko menginduksi/menstimulasi enzim hati , yang mana meningkatkan sedikit metabolisme warfarin↓kerja warfarin

Vitamin E Pemberian vitamin E sebesar 1200UI setiap hari selama 2 bulan menyebabkan perdarahanPemberian 800UImenurunkan faktor pembekuan darah dan menyababkan perdarahan

Dikumarol Vitamin E Pemberian vitamin E 42 UI setiap hari selama 1 bulanmenurunkan efek dikumarol setelah 36 jam

AcenocoumarolDicoumarol Warfarin

Grapefruit juice, alpukat, es krim, kedelai

- Makanan memperpanjang retensi dikumarol dengan makanan-makanan bagian usus- Protein dari soy meningkatkan aktivitas vitamin K pada reseptor dibagian hatimenurunkan efek dari warfarin- Alpukat yang mengandung sedikit vitamin K (8µg/100g) mempengaruhi warfarin dengan inhibisi kompetitif- Jus anggur meningkatkan kelemahan efek inhibitor jus anggur pada aktivitas sitokrom isoenzim P450 CYP3A4 dalam usus.

Obat Makanan/Minuman Mekanisme Interaksi

Antikoagulan natto (makanan jepang yang terbuat dari fermentasi kacang kedelai, dapat menurunkan efek dari warfarin)

pada proses pencernaan,aktivitas Bacillus natto di dalam natto pada usus hewan yang menyebabkan peningkatan sintesis dan kemudian peningkatan absorbsi vitamin K

Makanan mengandung vitamin K:Hati sapiKubis, kolMinyakKol cinaSayuran hijauBayam

Vitamin K menaikkan bekuan darah. Dengan adanya makanan ini, efek dari antikoagulan sebagai pengencer darah menjadi menurun

Golongan Antiparkinson

Mekanisme Kerja :

1. Dopaminergik SentralPengisian kembali kekurangan DA (Dopamin) korpus stratium

2. Antikolinergik SentralMengurangi aktivitas kolinergik yang berlebihan di ganglia basal

3. Penghambat MAO-BMenghambat deaminase dopamin sehingga kadardopamin di ujung saraf dopaminergik lebih tinggi

INTERAKSI OBAT-MAKANAN

Nama Obat Makanan Hasil Interaksi

MethionineTryptophanPhenylalanineBendopaDoparLarodopaSinemet

Daging dan hatiBiji gandumRagiMakanan tambahan atau

suplemen vitamin seperti vitamin B6

Makanan yang tinggi protein

Vitamin B6 menghilangkan aktivitas dari L-dopa dalam mengobati gejala penyakit parkinson. Diet protein yang berlebihan dapat menghambat L-dopa mencapai otak.

Golongan Antihipertensi

Mekanisme Kerja :

1. Penghambat ACEPenghambat ACE mengurangi pembentukan AII sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron.

2. DiuretikMeningkatkan ekskresi natrium, klorida dan air sehingga mengurangi volume plasma dan cairan ekstra sel

3. VasodilatorMelepaskan nitrogen oksida yang mengaktifkan guanilat siklase dengan hasil akhir defosforilasi berbagai protein, termasuk protein kontraktil, dalam sel otot polos.

INTERAKSI OBAT-MAKANAN

Nama Obat Makanan Hasil InteraksiEnalaprilCaptoprilCalan-SRCapotenInderal

LopressorVasotecImidapril

Spironolacton

Sejenis gula-gula yang dibuat dari Succus liquiritae

Makanan yang banyak mengandung garam

Komponen yang terdapat dalam akar

licorice alami menyebabkan retensi

garam dan air yang dapat meningkatkan

tekanan darah.

Golongan Monoamin Oksidase Inhibitor Inhibitor monoamin oksidase

menghambat penguraian noradrenalin endogen meningkatkan kadar noradrenalin di sistem saraf pusat dan di perifer.

MAOI menghambat penguraian tiramin

(Simpatomimetika tak langsung seperti tirarnin membebaskan juga noradrenalin) konsentrasi noradrenalin meningkat.

Obat MAO inhibitor Makanan tinggi tiramin Hasil interaksiIsocarboxazid (Marplan®)Tranylcypromine sulfate (Parnate®)Phenelzine sulfate (Nardil®)

Keju (cheddar)Hati ayamMinuman colaMakanan kaleng (daun/sayuran)PisangBirBuncisKafeinEkstrak ragiDagingCoklatIkan kecil, Ikan asin/yg diawetkanAlpukatJamurKismisSosis (peperoni)Sour creamSaus kedelaiWine: ChiantiMinuman anggur

Makanan yang mengandung tiramin jika dikombinasi dengan obat MAO inhibitor dapat menyebabkan sakit kepala yang hebat, palpitasi, mual, muntah, dan peningkatan tekanan darah. Berpotensi mengakibatkan stroke mematikan dan serangan jantung.

INTERAKSI OBAT-MAKANAN

Golongan Immunosuppresantinhibit or prevent activity of the immune system

They are used in immunosuppressive therapy to:Prevent the rejection of transplanted organs and tissues (e.g., bone marrow, heart, kidney, liver)Treat autoimmune diseases or diseases that are most likely of autoimmune origin (e.g., rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, Chron’s disease, pemphigus, and ulcerative colitis).Treat some other non-autoimmune inflammatory diseases (e.g., long term allergic asthma control).

Obat Mekanisme kerja Makanan Efek yang dihasilkan

Ciclosporin Penghambatan selektif sel T, menurunkan produksi dan pelepasan limfokin dan menghambat ekspresi interleukin 2.menghambat aktivasi dan proliferasi pendahulu limtosit sitotoksik

Makanan SusuGrapefriut juiceRed wine

St John’s wort (Hypericum perforatum)

Vitamin E

Makanan, susu dan grapefruit juice bisa meningkatkan bioavaibilitas ciclosporin.Red wine menurunkan bioavailabilitas ciclosporin

Menyebabkan penurunan kadar ciclosporin dalam serum dan terjadi penolakan organ jika digunakan dalam beberapa minggu pertama trnsplantasi.

Meningkatkan absorbsi ciclosporin

takrolimus menghambat transkripsi gen pembentuk sitokin pada limfosit T, menghambat pelepasan histamin melalui mekanisme anti-IgE.

St.john’s wort

Grapefruit juice

Menurunkan kadar takrolimus

Meningkatkan kadar takrolimus

INTERAKSI OBAT-MAKANAN

Golongan NSAIDKerja utama nonsteroidal Antiinflammatory drugs (NSAID) penghambat sintesis prostaglandin Obat Makanan Hasil interaksi

Aspirin atau derivat salisilat Protein dan karbohidrat

Absorbsi aspirin terhambat. Makanan juga menghambat pengosongan lambung. Maka jika diperlukan efek analgesik yang cepat, aspirin harus diberikan tanpa makanan, tapi jika aspirin dibutuhkan untuk jangka waktu lama, maka dengan adanya makanan dapat membantu untuk melindungi mukosa lambung.

Dekstropropoksifen (propoksifen)

protein dan karbohidrat

dapat menghambat absorpsi dekstropropoksifen, tapisecara total absorpsi justru meningkat.Protein & karbohidrat menyebabkan sedikit peningkatan total dari jumlah propoksifen yang diabsorpsi.

PENDAHULUAN• Penyakit parkinson pertama kali ditemukan oleh James

Parkinson tahun 1817 yang dikenal sebagai paralysis agitans atau shaking palsy, yang merupakan penyakit neurodegenerative sebagai penyebab umum sindrom ini. Diduga penyakit parkinson (parkinsonisme) merupakan 1-2 % dari kelainan neurologi.

• Penyakit Parkinson merupakan suatu sindrom klinik yang ditandai empat gejala pokok: bradikinesi (lambat untuk memulai gerakan), rigiditas otot, resting tremor (tremor saat istirahat) serta abnormalitas sikap tubuh dan berjalan.

INTERAKSI OBAT-OBAT PARKINSON

Penyakit Parkinson mempunyai dua bentuk pokok, yaitu :

• Parkinsonisme idiopatik (paralisis agitans)• Parkinsonisme simptomatik, akibat cedera

kepala atau penyakit. Manifestasi klinis seperti ini dapat diakibatkan oleh aterosklerosis serebri, cedera kepala, infeksi (termasuk neurosifilis), keracunan atau Mangan.

Penyebab parkinson

• Gejala:

– Tremor

– Rigiditas

– Hipokinemia

– Bradikinensi

– abnormalitas.

• Gambaran klinis dari penyakit Parkinson termasuk

adanya kelainan ekspresi fasial, postur, cara melangkah

(gait), attitude dan gerakan serta rigiditas dan tremor.

TAHAPAN PENYAKIT PARKINSON

• Tahapan 1 : gejala begitu ringan sehingga

pasien tidak merasa terganggu.

• Tahapan 2 : gejala ringan dan mulai sedikit

mengganggu.

• Tahapan 3 : gejala bertambah berat.

• Tahapan 4 : tidak mampu berdiri tegak, kepala, leher dan

bahu jatuh kedepan.

MEKANISME KERJA OBAT PARKINSON• Agonis dopaminesecara langsung mengaktivasi reseptor-reseptor

dopamine pada saraf-saraf postsinaptik sehingga terjadi stimulasi

reseptor-reseptor tersebut sama seperti apabila reseptor berikatan

dengan dopamine.

• Antikolinergikmemblok aktivitas eksitatorik yang meningkat dari

sambungan antar neuron yang bersifat kolinergik pada jalur keluaran dari

ganglia basal, yang secara tidak langsung terjadi akibat hilangnya kerja

inhibitorik dopamine pada sambungan antarneuron tersebut.

• Levodopa akan di dekarboksilasi oleh 1-asam amino dekarboksilase

dopamine jumlah neurotransmitter dopamine bertambah stimulasi

reseptor dopamine sentral & perifer.

• MAO-B inhibitor akan menghambat secara irreversible enzim monoamine oksidase B yang mrupakan enzim penting dalam metabolisme dopamine.

• Blockade metabolisme MAO-B akan menyebabkan lebih banyak inhibitor yang tersedia untuk menstimulasi reseptor-reseptor dopamin

• Inhibitor COMTMemblok jalur alternative pada metabolisme dopamine.

• Memperpanjang waktu paruh dopamine sehingga memperpanjang durasi dan aksi dopamine

MEKANISME KERJA OBAT PARKINSON

• Levodopa + Antasid antacid mengurangi bioavailabilitas levodopa.Mekanisme : – penundaan pengosongan lambung kadar levodopa dalam plasma

rendah (karena levodopa dapat dimetabolisme di dalam pencernaan)

• Levodopa + Antikolinergik– Antikolinergik dapat mengurangi penyerapan levodopa sehingga

dapat mengurangi efek sampai tingkat tertentu.

Mekanisme :sama dengan antasida

INTERAKSI OBAT

• Levodopa + Antiemetik (Metoklopramid)Metoklopramid dapat meningkatkan efek dari levodopaMekanisme :– Metoklopramid merupakan antagonis dopamine yang dapat

menyebabkan gangguan extrapiramidal (gejala Parkinson). Pada sisi lain metoklopramid merangsang pengosongan lambung yang dapat meningkatkan bioavaibilitas levodopa.

• Levodopa + Antipsikosis (Phenotiazin & Butirofenon)Phenotiazin (eg. Chlorpromazin) dan Butirofenon (eg.Haloperidol) memblok reseptor dopamine di otak dan mempengaruhi pengembangan extrapiramidal (gejala Parkinson)

• Levodopa + Baclofen– Menyebabkan efek samping yang tidak menyenangkan (halusinasi,

bingung, sakit kepala, mual) dan memeperburuk gejala Parkinson. • Levodopa + Benzodiazepin

– Menyebabkan efek terapeutik levodopa berkurang karena penggunaan bersama dengan chlordiazepoxid, diazepam atau nitrazepam

• Levodopa dengan anastetik– Anestetik : meningkatkan potensi aritmia, jika levodopa diberikan

bersamaan dengan cairan anestetik umum yang diuapkan (inhalasi)

• Levodopa dengan anti depresan– Resiko terjadi krisis hipertensi jika levodopa diberikan bersamaan

dengan penghambat MAO, meningkatkan resiko efek smping jika levodopa diberikan bersama dengan moklobemid

• Levodopa dengan piridoksin– Dapat menurunkan jumlah levodopa yang melewati sawar otak.– Mekanisme : Dalam jumlah yang kecil (lebih dari 5 mg) piridoksin sudah dapat

meningkatkan dekarboksilasi levodopa di perifer, akibatnya levodopa yang mencapai jaringan otak berkurang

• Amantadin + Cotrimoxazol

– Dapat meningkatkan kekacauan mental akut pada pasien usia lanjut, namun bersifat reversible

• Amantadin + Quinin & Qunidin– Pada kadar 200 mg quinine atau quinidin dapat mengurangi metabolisme

amantadin berturut-turut sebanyak 36 %.

• Amantadin + Thiazid– Menyebabkan ataksia (kehilangan keseimbangan tubuh), gelisah dan halusinasi

berkembang tidak lebih.

• Bromokriptin + Antibiotik Makrolide– Menghambat metabolism bromokriptin oleh hati sehingga ekskresinya

menurun dan konsentrasinya tinggi dalam serum darah

• Levodopa + EntacaponeEntacapone meningkatkan kadar plasma dan bioavailabilitas levodopa, sehingga meningkatkan efek terapi pada pasien penyakit Parkinson. Akan tetapi peningkatan ini disertai dengan meningkatnya efek samping levodopa (contoh: diskinesia)

• Levodopa + FluoxetinePenggunaan fluoxetine untuk mengobati depresi yang terkait dengan penyakit parkinson umumnya bermanfaat bagi pasien yang diterapi dengan levodopa untuk mengobati penyakit tersebut. Meskipun demikian, terkadang gejala parkinsonian justru semakin memburuk. Gejala ekstrapiramidal jarang terjadi namun diduga gejala tersebut merupakan efek samping fluoxetine.

• Levodopa + MetildopaMetildopa dapat meningkatkan efek levodopa sehingga perlu dilakukan penurunan dosis pada beberapa pasien, akan tetapi di sisi lain hal ini dapat pula menyebabkan terjadinya diskinesia yang semakin buruk. Dapat pula terjadi efek peningkatan hipotensi yang kecil.

• Levodopa + PenicillaminePenicillamine dapat meningkatkan kadar plasma levodopa pada beberapa pasien. Hal ini dapat meningkatkan terapi pada parkinsonisme, akan tetapi ROTD levodopa juga dapat meningkat.

• Levodopa + PhenytoinEfek terapi levodopa dikurangi atau dihilangkan dengan adanya fenitoin.

• Bukti Klinis, mekanisme, urgensitas dan menejemenSuatu studi pada pasien yang menggunakan levodopa 630 hingga 4600 mg, ditemukan bahwa jika dilakukan pemberian bersama dengan fenitoin (dosis 500 mg per hari selama 5 sampai 19 hari) maka dapat menghilangkan efek dyskinesia, tetapi efek menguntungakan dari levodopa untuk penyakit parkinson juga berkurang atau hilang

• Levodopa + Pyridoxin (vit B6)Efek levodopa berkurang atau hilang pada penggunaan bersama dengan piridoksin tetapi interaksi ini tidak terjadi jika levodopa diberikan bersama dengan carbidopa atau benserazide (misal : Sinemet, Madopar).

• Levodopa + TacrineSemakin memburuknya parkinson pada pasien yang diberikan tacrin. Efek levodopa diantagonis ketika dosis takrin meningkat

• Levodopa + Spiramycin Level plasma carbidopa diturunkan dengan penggunaan spiramycin, oleh karena itu dapat menurunkan efek terapeutiknya.

• Merupakan suatu enzym yang dibuat di liver, tulang dan plasenta dan biasanya ada dalam konsentrasi tinggi pada saat pertumbuhan tulang dan didalam empedu. Enzim ini menghidrolisis ester fosfat dalam medium alkali.

IO dengan Uji Lab

Alkaline Fosfatase

Alkalin fosfatase dilepaskan kedalam darah pada saat luka dan pada aktivitas normal seperti pada pertumbuhan tulang dan pada saat kehamilan. Tingginya tingkat alkalin fosfat dalam darah mengindikasikan adanya penyakit dalam tulang atau lever dan konsentrasi akan meningkat jika terjadi obstruksi aliran empedu.

Tes untuk alkalin fosfat dikerjakan untuk mendiagnosa penyakit-penyakit liver atau tulang, atau untuk melihat apakah pengobatan untuk penyakit tersebut bekerja.

Alkaline Fosfatase

Uji alkalin fosfat ada dalam tes darah rutin, termasuk

dalam bagian tes fungsi liver. Kisaran normal alkalin

fosfat dalam darah adalah 44 sampai 147 IU/L.

• ParasetamolMeningkatkan angka alkalin fosfat Mekanisme : Parasetamol dapat mengganggu metabolisme sel hati yang dapat menyebabkan nekrosis. Terjadinya nekrosis ini akan meningkatkan angka alkalin fosfatase.

Alkaline Fosfatase

Bilirubin (pigmen empedu) merupakan hasil akhir metabolisme dan secara fisiologis tidak penting, namun merupakan petunjuk adanya penyakit hati dan saluran empedu.

Pembuangan sel darah merah yang sudah tua atau rusak dari aliran darah dilakukan oleh empedu. Selama proses tersebut berlangsung, hemoglobin (bagian dari sel darah merah yang mengangkut oksigen) akan dipecah menjadi bilirubin. Bilirubin kemudian dibawa ke dalam hati dan dibuang ke dalam usus sebagai bagian dari empedu.

BILIRUBIN

FENOBARBITAL

Meningkatkan aktivitas glukoronil transferase (enzim yang digunakan pada konyugasi dengan asam glukuronat sehingga dengan cepat diekskresi melalui empedu dan urin)

Akibatnya, kadar bilirubin menurun.

Estrogen, steroid anabolik

Hiperbilirubinemia,terjadinya gangguantransfer bilirubin melaluimembran hepatosit yangsehingga terjadi retensibilirubin dalam sel kadarbilirubin meningkat

Obat dng mekanismesama= halotan (anestetik),

isoniazid, dan klorpromazin.

BILIRUBIN

BUN adalah konsentrasi urea pada plasma atau darah yang merupakan

indikator penting fungsi ginjal. Test ini digunakan untuk melihat apakah ginjal

bekerja dengan baik atau tidak dimana pada fungsi ginjal normal, kadar urin

nitrogen adalah 3,6-7,1 mmol/L atau 10-20/dL. BUN test dilakukan dengan

mengukur jumlah nitrogen yang berada dalam darah yang berasal dari urea.

Furosemid

Meningkatkan BUN

Mekanisme: furosemid (obat golongan diuretik kuat) dapat menyebabkan

ekskresi glomerular sodium dan air yang tinggi (20-30%), sehingga

menyebabkan dehidrasi. Jika terjadi dehidrasi maka aliran darah ke ginjal

menjadi berkurang.

Blood Urea Nitrogen (BUN)

• VankomisinMeningkatkan BUN Mekanisme: Vankomisin dapat menyebabkan ginjal tidak bekerja dengan baik, pengeluaran urea nitrogen menjadi terhambat sehingga kadarnya dalam darah meningkat.

• PiroksikamSedikit dapat meningkatan kadar Mekanisme kerja:penghambatan sintesis prostaglandin oleh obat ains

Blood Urea Nitrogen (BUN)

Vitamin C dosis tinggi Menurunkan kadar kolestesterolmekanisme:

• Memperlebar arteri sehingga memperkecil deposit kolesterol pada dinding arteri

• Meningkatkan aktifitas fibrinolisis, yang bertanggungjawab untuk memindahkan penumpukan kolesterol dari arteri

• Mengeliminasi kelebihan kolesterol dalam aliran darah dengan membawa ke empedu

KOLESTEROL

• METFORMIN– Mekanisme : Metformin dapat menurunkan

absorbsi glukosa dari saluran lambung-usus .

– Metformin hanya mengurangi kadar glukosa darah dalam keadaan hiperglikemia serta tidak menyebabkan hipoglikemia bila diberikan sebagai obat tunggal.

Trigliserida

Kreatinin adalah produk sampingan dari hasil

pemecahan fosfokreatin (kreatin) di otot yang

dibuang melalui ginjal. Normalnya kadar

kreatinin dalam darah 0,6 – 1,2 mg/dl. Bila

fungsi ginjal menurun, kadar kreatinin darah

bisa meningkat.

Kreatinin Serum

• Obat Golongan AINS– Obat golongan ini : diklofenak, indometasin, asetosal,

ibuprofen, piroksikam, asam mefenamat, ketoprofen, naproksen, meloksikam, oksaprozin, dll

– Obat golongan ini dapat menyebabkan resiko menurunnya fungsi ginjal, sehingga dapat menyebabkan meningkatnya kadar kreatinin dalam darah.

• Amfoterisin B– Amfoterisin B dapat menyebabkan penurunan filtrasi

glomerulus yang juga berakibat pada penurunan fungsi ginjal, sehingga dapat menyebabkan meningkatnya kadar kreatinin dalam darah.

60

Kreatinin Serum

• Untuk mendeteksi adanya kerusakan hati,

pemeriksaannya dengan pengukuran SGOT dan

SGPT. Keduanya terdapat dalam sel hati dalam

jumlah yang besar dan ditemukan dalam serum

dalam jumlah yang kecil. Kadarnya dalam serum

akan meningkat ketika sel rusak atau membran sel

terganggu

Transaminase

Obat yang dapat meningkatkan nilai SGOT : Antibiotik, narkotik, vitamin (asam folat, piridoksin, vitamin A), antihipertensi (metildopa, guanetidin), teofilin, golongan digitalis, kortison, flurazepam, indometasin, isoniasid, rifampisisn, kontrasepsi oral, salisislat, injeksi intramuskular.

• Isoniazid

Isoniazid dapat menimbulkan ikterus dan kerusakan hati yang fatal akibat terjadinya nekrosis multilobular. Sehingga hal ini menyebabkan peningkatan aktivitas enzim transaminase

SGOT (Serum Glutamat Oksaloasetat trans)

• Obat yang dapat meningkatkan SGPT : Antibiotik, narkotik,

metildopa, guanetidin, sediaan digitalis, indometasin, salisilat,

rifampisin, flurazepam, propanolol, kontrasepsi oral, timah,

heparin.

Rifampisin

• Mekanisme Kerja: Rifampisin dapat meningkatkan hepatotoksik

sehingga menyebabkan peningkatan aktivitas enzim transaminase.

Serum Glutamat Piruvat Transaminase (SGPT)

Untuk memperkirakan akibat yang mungkin terjadi kombinasi dua atau lebih obat, seorang farmasis perlu memiliki:

• Pengetahuan praktis tentang mekanisme farmakologi yang terlibat dalam interaksi obat.

• Waspada terhadap obat-obat yang berisiko tinggi menyebabkan interaksi obat.

• Persepsi terhadap kelompok pasien yang rentan mengalami interaksi obat.

PENANGANAN DAN PENANGGULANGAN

INTERAKSI OBAT

TIPE INTERAKSI OBAT

1. Interaksi Farmakokinetik2. Interaksi Farmakodinamik3. Interaksi Farmasetika

INTERAKSI FARMAKOKINETIK

Faktor yang berpengaruh: pH lambung adsorpsi, khelasi dan mekanisme pembentukkan kompleks lain waktu pengosongan lambung

Sebagian besar interaksi yang berkaitan dengan absorbsi, tidak bermakna secara klinis dan dapat diatur dengan memisahkan waktu pemberian obat, biasanya dengan selang waktu minimum 2 jam.

Contoh Metoklorpropamid mempercepat waktu pengosongan lambung, sedangkan opiat memperlambat waktu pengosongan lambung.

ABSORBSI

• Berhubungan dengan ikatan obat-protein• Interaksi pendesakan obat terjadi bila dua obat berkompetisi

pada tempat ikatan dengan protein plasma yang sama. Hal ini akan mengakibatkan peningkatan sementara konsentrasi obat bebas (aktif), biasanya peningkatan tersebut diikuti dengan peningkatan metabolisme atau ekskresi.

• Interaksi ini melibatkan obat-obat yang ikatannya dengan protein tinggi, misalnya fenitoin, warfarin dan tolbutamid.

• Bagaimanapun, efek farmakologi keseluruhan minimal kecuali bila pendesakan tersebut diikuti dengan inhibisi metabolik.

DISTRIBUSI

• Banyak obat dimetabolisme di hati, terutama oleh sistem enzim sitokrom P450 monooksigenase.

• Induksi enzim oleh suatu obat dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat lain dan mengakibatkan pengurangan efek. Induksi enzim melibatkan sintesa protein, jadi efek maksimum terjadi setelah 2-3 minggu.

• Sebaliknya, inhibisi enzim dapat mengakibatkan akumulasi dan peningkatan toksisitas obat lain. Waktu terjadinya reaksi akibat inhibisi enzim merupakan efek langsung, biasanya lebih cepat daripada induksi enzim.

Contoh: warfarin dibersihkan dari tubuh melalui metabolisme. Hepatik penghambat enzim seperti simetidin dan antibiotik golongan makrolida (eritromisin, klaritomisin) memperkuat efek warfarin. Karbamazepin, barbiturat, fenitoin dapat menyebabkan kegagalan terapeutik warfarin.

METABOLISME

• Obat dieliminasi melalui ginjal dengan filtrasi glomerulus dan sekresi tubuler aktif. Jadi, obat yang mempengaruhi ekskresi obat melalui ginjal dapat mempengaruhi konsentrasi obat lain dalam plasma.

• Contoh: Metotreksat dan obat antiinflamasi nonsteroid (AINS) berkompetisi dalam ekskresi melalui ginjal peningkatan kadar metotreksat toksik

• Yang perlu diperhatikan tentang interaksi tipe ini adalah tergantung pada jumlah obat dan/atau metabolitnya yang diekskresi melalui ginjal.

• Asam lemah dan basa lemah berkompetisi pada bagian sistem transpor tubuler ginjal yang berbeda.

ELIMINASI

INTERAKSI FARMAKODINAMIK a. Sinergis dua obat yang bekerja

pada sistem, organ, sel atau inti yang sama dengan efek farmakologi yang sama.

b. Antagonis terjadi bila obat yang

berinteraksi memilki efek farmakologi yg berlawanan. Hal ini mengakibatkan pengurangan hasil yang diinginkan dari satu / lebih obat.

c. Efek reseptor tidak langsung

Kombinasi obat dapat bekerja melalui mekanisme saling mempengaruhi efek reseptor

d. Gangguan cairan dan elektrolit Interaksi obat dapat terjadi akibat gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit.

INTERAKSI FARMASETIK

Disebut sebagai Drug incompatibility yaitu tidak dapat bercampurnya obat interaksi yang terjadi karena adanya perubahan/reaksi fisika dan kimia antara 2 obat atau lebih yang dapat dikenal/dilihat,yang berlangsung diluar tubuh dan mengakibatkan aktivitas farmakologi obat tersebut hilang/berubah

Contoh: hidrolisis, perubahan pH, degradasi sinar matahari

Pencegahan terhadap interaksi obat Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Waspada terhadap pasien yang memperoleh obat-obat yang mungkin dapat berinteraksi dengan obat lain, diantaranya yaitu : 1. Hindari kombinasi obat dengan memilih obat pengganti2. Penyesuaian dosis obat3. Pemantauan pasien4. Interval waktu antara obat dan makanan5. Lanjutkan pengobatan seperti sebelumnya bila kombinasi obat yang berinteraksi tersebut merupakan pengobatan yang optimal atau bila interaksi yang terjadi tidak bermakna secara klinis.

1. Hindari kombinasi obat Dengan memilih obat pengganti

Jika resiko>manfaatnyaobat pengganti.

Pemilihan obat pengganti tergantung pada interaksi obat: berkaitan dengan kelas obat atau merupakan efek obat yang spesifik.

Contoh: Simetidin memperlambat metabolisme hepatic oksidatif obat dengan mengikat mikrosomal sitokrom P450 (menghambat enzim) sedangkan antagonis H2 yang lain, Ranitidin tidak bermakna dalam menghambat metabolisme hepatic mikrosomal obat.

2. Penyesuaian dosis obatJika hasil interaksi obat meningkatkan atau

mengurangi efek obat, maka perlu dilakukan modifikasi dosis salah satu atau kedua obat untuk mengimbangi kenaikan atau penurunan efek obat tersebut.

Contoh: dosis pemeliharaan glikosida jantung digoksin harus dikurangi menjadi setengahnya pada saat kita mulai memberikan Amiodaron (Antiaritmia).

3. Pemantauan pasien Pemantauan diperlukan untuk pasien yang menggunakan

obat pada penykit-penyakit tertentu, obat yang indeks terapi sempit, yang respon segaranya sulit diperkirakan, dan bila kadar obat dalam darah dan efek terapi diperkirakan saling berhubungan. Contoh obat-obat golongan glikosida jantung dan antiiotika golongan aminoglikosida.

Jika kombinasi obat yang berinteraksi tersebut merupakan pengobatan yang optimal, atau bila interaksi tersebut tidak bermakna secara klinis. Maka dapat tetap digunakan kombinasi obat tersebut.

4. Interval waktu obat dan makanan5. Lanjutkan pengobatan

Pencegahan interaksi farmasetik:• Bacalah petunjuk pemakaian obat dari brosurnya• Obat intravena diberikan secara suntikan bolus, kecuali

cairan glukosa dan salin• Hindari pencampuran obat dalam cairan infuse atau jarum

suntik• Mencampur cairan infuse dengan seksama dan amati

adanya perubahan. Tdk ada perubahan belum tentu tdk ada interaksi

• Penyiapan larutan obat hanya kalau diperlukan• Bila lebih dari 1 obat yang diberikan secara bersamaan,

gunakan jalur infuse yang berbeda• Jam pencampuran obat dan cairan infu harus dicatat dalam

label. Dan tuliskan “infus harus habis”

CONTOH PENCEGAHAN 1. ADSORBEN dengan DIGOKSIN

efek digoksin dapat berkurang. Akibatnya: Kondisi penderita tdk terkendali dgn baik. Pencegahan : Jarak penggunaan digoksin dengan adsorben tidak boleh kurang dari 2jam.

2. DIFENOKSILAT(LOMOTIL) dengan DIGOKSIN efek dari digoksin dapat meningkat. Akibatnya : terlalu banyak digoksin aritmia jantungPencegahan : Efek ini dapat diperkecil bila obat jantung yang digunakan merupakan obat yang mudah larut seperti LANOXIN.

Contoh-Contoh Interaksi Obat 1. Warfarin dan Simetidin

Interaksi yang terjadi yaitu farmakokinetik, jadi efek warfarin diperpanjang dan meningkat. Saran untuk interaksi ini yaitu dapat dilakukan dengan pemeriksaan nilai INR (International Normalized Ratio) secara rutin dan bila mungkin mengurangi dosis Warfarin. Pilihan lain dapat menggunakan antagonis H2 lain seperti Ranitidin yang tidak berinteraksi dengan Warfarin.

2. Penghambat enzim pengubah angiotensin dan diuretika hemat kalium. Interaksi yang terjadi yaitu farmakodinamik (gangguan kesetimbangan cairan dan elektrolit). Saran untuk interaksi ini : Bila perlu dosis dikurangi, atau salah satu obat dihentikan pemakaiannya dan diganti obat lain, misalnya dengan menggunakan loop diuretik (yang dapat menyebabkan hipokalemia) dan pertimbangkan pula untuk menggunakan kaptopril (penghambat enzim pengubah angiotensin yang hasil kerjanya pendek) pada pasien yang fungsi ginjalnya jelek.

3. Eritromisin dan Teofilin• Tipe interaksi obat : Farmakokinetik (penghambatan

enzim). Eritromisin menghambat metabolisme teofilina oleh hati; oleh sebab itu eritromisin mengurangi klirens teofilina dan meningkatkan konsentrasi teofilina dalam darah.

• Saran: pemantauan kadar Teofilin dalam darah diperlukan untuk menentukan apakah pasien tersebut berisiko mengalami keracunan akibat interaksi obat. Disarankan untuk mengurangi dosis teofilina bila pasien tersebut memperoleh pengobatan dengan eritromisina, namun semuanya bergantung pada kadar teofilina dalam darah.

4. Makanan yang mengandung kalsium dan tetrasiklin Makna klinis : merupakan interaksi yang sudah dikenal. Pengurangan kadar tetrasiklin dalam plasma dapat mencapai 50-80 %, menghasilkan efek antibiotika yang dapat diabaikan (tidak efektif). Saran : pemberian tetrasiklin dan makanan yang mengadung kalsium (atau antasida yang mengandung kalsium, aluminium, magnesium) harus dipisah. Biasanya, pasien disarankan untuk minum tetrasiklin satu jam sebelum makanan. Untuk mengatasi efek iritasi pada lambung, pasien disarankan untuk minum banyak air.

PASIEN YANG RENTAN TERHADAP INTERAKSI OBAT

Orang lanjut usia Orang yang minum lebih dari satu

macam obat Pasien yang mempunyai gangguan

fungsi ginjal dan hati Pasien dengan penyakit akut Pasien dengan penyakit yang tidak

stabil Pasien yang memiliki karakteristik

genetik tertentu Pasien yang dirawat oleh lebih dari satu

dokter

• Pasien lanjut usia mempunyai resiko yang lebih tinggi , karena:

1.Lebih berkemungkinan memperoleh terapi berbagai macam obat sehingga berpotensi gangguan fungsi ginjal dan hati.

2.Kepatuhan pasien yang kurang3.Adanya gangguan degeneratif yang

mempengaruhi banyak sistem dan mengganggu mekanisme kompensasi homeostatik.

Penanggulangan interaksi obat1. Penambahan senyawa dari makanan • Contoh :Fenitoin dengan vitamin D efek vitamin D

berkurang defisiensi riketsia pada anak-anak. Cara penanggulangannya adalah memakan makanan yang kaya vitamin D dan cukup terkena sinar matahari.

2. Mengeluarkan obat dari saluran cerna dengan cara merangsang muntah atau emesis, lavage, laksansia dan adsorben (contoh : norit, bersifat menyerap racun dan zat-zat lain dilambung).

3. Dialisis• Adalah suatu proses untuk membersihkan darah berguna

untuk menghilangkan atau mengurangi zat-zat sisa metabolisme yang berbahaya.