PRADER-WILLI BARDET-BIEDL BECKWITH-WIEDEMANN

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Síndromes de

BECKWITH-WIEDEMANN

PRADER-WILLI

BARDET-BIEDL

Síndromes de

BECKWITH-WIEDEMANN

PRADER-WILLI

BARDET-BIEDL

Isaias Paiva

Síndrome de

BECKWITH-WIEDEMANN

Síndrome de

BECKWITH-WIEDEMANN

Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN

Conceito� Hipercrescimento� Macroglossia� Defeitos da parede abdominal� Risco para tumores embrionários

Importância� Prevenção da hipoglicemia� Acompanhamento adequado para detecção de tumores

Epidemiologia� 1 em 13.700 nascimentos (ambos os sexos).

� Masculino = Feminino.

Aspectos Genéticos� 15% herança autossômica dominante; 85% ocorre de forma esporádica.

� Ocorre por defeito no imprinting na região cromossômica 11p.15.



� Macroglossia

� Defeitos da parede abdominal

� Hemihipertrofia

� Crânio-faciais

� Hipoglicemia neonatal

97%

75%

12,5%

30-50%

Manifestações clínicas


� Macroglossia

� Defeitos da parede abdominal

� Hemihipertrofia

� Crânio-fasciais

� Hipoglicemia neonatal

97%

75%

Onfalocele > Hérnia Umbilical > Diástase do retos

12,5%40% desenvolvem tumores

Pregas no lobo da orelha, sulcos na hélice posterior, região occipital

proeminente e nevus faciais

30-50%A maioria é assintomática ou leve

Manifestações clínicas

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Critérios Primários� Macroglossia� Hipercrescimento� Defeito de parede abdominal

Outros Critérios

� Hipoglicemia� Hemihipertrofia� Pregas no lóbulo orelha/sulcos na hélice � Hipoplasia de hemiface� Nevus na face � Cardiomegalia� Placenta grande, cordão umbilical longo, e ou polidramnia

Critérios Adicionais

� Idade óssea avançada � Tumores embrionários

3 critérios primários ou 2 critérios primários e 1 ou mais dos outros critérios.


Critérios Diagnósticos

COHEN MM: Beckwith-Wiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. Pediatr Dev Pathol 8(3):287-304, 2005.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

FenótipoMacroglossiaGIG e hipoglicemiaVisceromegaliasHemi-hipertrofia


Visceromegalias


Hemi-hipertrofia


Pregas auriculares

HipoglicemiaHipocalcemia

Malformações congênitasTocotraumatismoAsfixia perinatal

Recém-nascido GIG


Considere BWS:PrematuridadePolihidramniaMacrossomia

E .....

3

Variabilidade Fenotípica na Síndrome de Beckwith-Wiedemann – relato de dois casos

Critérios de diagnóstico clínico proposto por Cohen e a presença ou ausência no caso 1 (coluna2) e caso 2 (coluna3)

??Hipoglicemia

Outros Critérios

-+Hemihipertrofia

-+Defeito de parede abdominal

++Hipercrescimento++Macroglossia

Critérios PrimáriosBTSYVM -+Hipoplasia de hemiface

--Tumores embrionários

++Idade óssea avançada

Critérios Adicionais

-?Placenta grande,cordão umbilical longo,e ou polidramnia

--Cardiomegalia

--Nevus na face

+-Orelha: prega no lóbulo posterior/sulcos na hélice

Variabilidade Fenotípica na Síndrome de Beckwith-Wiedemann – relato de dois casos


�Clínico

�Análise molecular

Diagnóstico


� Risco de tumores embrionários

� Prematuridade

7-21%

Tumor de Wilms (60%)HepatoblastomaNeuroblastomaRabdomiosarcomaCarcinoma de córtex de supra-renal

27%

Associado a polidramnia e a macrossomia


Manejo Clínico

� Tumor de Wilms

� Hepatoblastoma

� 5 a 7% de todas as crianças com SBW� Maior incidência nos primeiros 4 anos � Diagnóstico precoce: USG abdominal

� Segundo tumor mais freqüente� Diagnóstico: USG + α-feto-proteína� Menor incidência após 3 anos de idade

Recomenda-se a dosagem de AFP a cada 4 meses até com-pletar 3 anos de idade, e USG abdominal a cada 4 meses até 8 anos de idade.

Síndrome de PRADER-WILLI Síndrome de PRADER-WILLI

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Eugenia Martinez Vallejo (La Monstrua) pintada por Juan Carreno de Miranda – pintor da Corte Espanhola – por ordem do Rei King Charles II em 1960. Idade 6 anos. Peso 120 lbs. Obesidade central, boca triangular e mãos e pés pequenos.

Síndrome de PRADER-WILLI


Incidência: � 1 para 10.000-15.000 nascimentos.

�Masculino = Feminino.� Em todas as raças.� Pais trabalhando com hidrocarbono.

Risco de Recorrência:menor que 0,1%.

Epidemiologia:



� Baixa estatura� Retardo mental ou transtornos de aprendizagem

� Desenvolvimento sexual incompleto� Problemas de comportamento característicos

� Baixo tono muscular� Polifagia� Obesidade.

Face característica:Fronte proeminenteEstreitamento bitemporalEstrabismoLábio superior triangular(boca de peixe)

HipotoniaObesidade / PolifagiaBraquidactilia / AcromicriaBaixa estatura





Forma mais comum de obesidade de causa genética.

Face característica:Fronte proeminenteEstreitamento bitemporalEstrabismoLábio superior triangular(boca de peixe)

HipotoniaObesidade / PolifagiaBraquidactilia / AcromicriaBaixa estatura

Obesidade localizada naparte distal do tronco, pernas e nádegas (perfil)



Dismorfias faciais:Fronte estreita (75%), Olhos amendoados (75%)Estrabismo (52%)Cáries/hipoplasia dentes (40%).

5

Hipogonadismo, pênis pequeno e criptorquidia.



95%94%88%76%50%39%

Manifestações Endócrinas

� Hipogonadismo/hipogenitalismo� Obesidade� Criptoquirdia� Baixa Estatura� Idade Óssea atrasada� Problemas menstruais


1. Hipotonia no período neonatal e infância;2. Problemas alimentares na infância;3. Ganho de peso muito rápido (> 12 meses e antes 6 anos);4. Dismorfias faciais com dolicocefalia, olhos amendoados, boca pequena com

lábio superior fino e cantos da boca inclinados para baixo;5. Hipogonadismo/hipogenitalismo;6. Retardo global no desenvolvimento em crianças com menos de 6 anos de

idade, retardo mental leve ou moderado ou problemas de aprendizagem escolar em crianças mais velhas;

7. Hiperfagia, roubo de comida, obsessão por comida;8. Deleção 5q11-13 ou outras anormalidades citogenéticas/moleculares na

região cromossômica da síndrome de Prader-Willi, inclusive dissomiamaterna.

Critérios Maiores de Diagnóstico


5. Hipogonadismo/hipogenitalismo;Critérios Maiores de Diagnóstico


Hipoplasia genital: hipoplasia escrotal, criptorquidia, testículos e/ou pênis pequenos; Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade: gônadas pequenas, poucos pelos no corpo e face, falta de mudança na voz.

Hipoplasia genital: ausência ou hipoplasia acentuada dos pequenos lábios e/ou clitóris;Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade: amenorréia/oligomenorréia após os 16 anos.

1. Diminuição dos movimentos fetais, letargia ou choro débil na infância, melhorando com a idade;

2. Problemas comportamentais características;3. Distúrbios do sono ou apnéia do sono;4. Baixa estatura em torno dos 15 anos de idade;5. Hipopigmentação - pele e cabelos claros;6. Mãos e ou pés pequenos para altura;7. Mãos estreitas com bordos ulnares retificados;8. Anormalidades oculares (esotropia, miopia);9. Saliva espessa e viscosa com a formação de crostras nos cantos da boca;10.Defeitos fono-articulatórios;11. Descarnar, machucar a pele.

Critérios Menores de Diagnóstico


Problemas comportamentais características:Critérios Menores de Diagnóstico


� crises de birra� crises de violência e comportamentos obsessivos/compulsivos;

� tendência a discussões e atitudes oposicionais, � rigidez, manipuladores, possessivos e teimosos, � perseverante, � tendência para o roubo e mentiras (5 ou mais destes sintomas devem estar presentes).

6

Evolução:Diabetes mellitus (30%)Déficit mentalControle emocionalAlterações de personalidade



Primeira fase:

�Hipotonia durante o período neonatal e a primeira infância (94%).

�Melhorar, em média, entre 8 e 11 meses.

�Hipotermia ou hipertermia sem causa aparente

�Hipogenitalismo (95%)

�Dificuldade de sucção (93%)

�Mãos e pés pequenos e

�Dismorfias faciais menores

�Vômitos raramente.



Segunda fase:

� Início da obesidade (entre 1 e 6 anos; média de 2 anos);

� Atraso do DNPM (98%)

� Hiperfagia →→→→ obesidade (94%)

� Baixa estatura (76%)

�Mãos e pés pequenos (83%)

� Diminuição da atividade física

� Diminuição da sensibilidade à dor

� Hipopigmentação de cabelo, pele e retina

� Problemas de aprendizagem

� Dismorfias faciais:


Algumas crianças entre 3 e 5 anos de idade podem desenvolver problemas de personalidade como depressão, irritação, episódios de violência, mudanças repentinas de humor, pouca interação com outras pessoas, imaturidade e comportamento social inapropriado.

Segunda fase:

Genética das

Síndromes de

BECKWITH-WIEDEMANN

PRADER-WILLI

Genética das

Síndromes de

BECKWITH-WIEDEMANN

PRADER-WILLI

Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI

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In mammals, DNA methylation is most often observed at cytosine residues in the context of a CG dinucleotide. The transfer of a methyl group (-CH3) to the position 5 of the cytosine ringis carried out by DNA methyltransferases using S-adenosyl-methionine (SAM) as a methylgroup donor.


Genomic imprintingGenética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI

Genomic imprinting


70 genes

Genomic imprinting

(Imprinted Gene Catalogue).

Atuam no controle da proliferação celular (importante para o desenvol-vimentoembiorário) e funções cong-nitvas (muitos genes imprinted são expressos somente no cérebro).

http://www.otago.ac.nz/igc

Genomic imprinting

Batalha dos sexos

Desordens relacionadas a imprint genético:� Síndrome de Angelman and Prader-Willi� Doença de Alzheimer � Autismo� Desordem bipolar � Diabetes� Orientação sexual masculina� Obesidade� Esquizofrenia�Neoplasias:

Falls et al, Genomic Imprinting: Implications for human disease. Am J Pathol 154: 635-47, 1999; Jirtle, Genomic imprinting and cancer. Exp Cell Res 248: 18-24, 1999.


Genomic imprinting

Bexiga, mama, cervical, colo-retal, esofageal, hepatocelular, pulmão, mesotelioma, ovário, próstata, testículo, e leucemia entre outros.

Post-weaning diet affects

genomic imprinting at the

insulin-like growth factor 2

(Igf2) locus.

Waterland et al: Hum Mol Genet 15: 705-716, 2006.


Genomic imprinting

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Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN

Gene Insulin-like growth factor localizado em 11p15.4

�Hiperplasia celular� Pacreático�Visceromegalias�Gônadas� Pituitária�Transformação Neoplásica

Hiperplasia ilhotasHiperinsulinemia relativaMicrocefalia e ↓ desenv. SNC

NefromegaliaHepatomegaliaSplenomegalia(durante embriogênese)

Predisposição defeitos:Rotação intestinalOnfaloceleEventração diafragmáticaDisplasia medular renal

Hiperplasia celular inters-ticialgonadal (homens)

Amphophil hyperplasia

� Deleção paterna — 70%� Dissomia unipatental materna (UPD) — 25%� Defeito de Imprinting defect — <5%

Genética


Deleção paterna Dissomia uniparentalmaterna (UPD)

Defeito de Imprinting

imprinted 15q11-q13 chromosome

15q11-q13Modified from Nicholls and Knepper (2001)


Análise cromossômica 15

� Deleções intersticiais → 69%� Translocação recíproca não balanceada → 13%� Cromossomos pequenos adicionais → 7%� Translocação Robertsoniana → 6%� Translocação recíproca balanceada → 2%� Inversões pericêntricas → 1%

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There are different strategies for the molecular analysis of Prader-Willi syndrome(PWS), methylation analysis, FISH analysis, or linkage analysis.


Deleções em 15q11-13

� Defeito do desenvolvimento do hipotálamo –envolvendo controle desordenado da síntese e/ou liberação do GnRH → Hipogonadismohipogonadotrófico.

� Pode representar uma deficiência isalada de gonadotrofina.

Síndrome de BARDET-BIEDLSíndrome de

BARDET-BIEDL

Prevalência:1:17.500 a 1:160.000.

Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL

BARDET-BIEDL Syndrome 1 – BBS1BARDET-BIEDL Syndrome 2 – BBS2BARDET-BIEDL Syndrome 3 – BBS3BARDET-BIEDL Syndrome 4 – BBS4BARDET-BIEDL Syndrome 5 – BBS5BARDET-BIEDL Syndrome 6 – BBS6BARDET-BIEDL Syndrome 7 – BBS7BARDET-BIEDL Syndrome 8 – BBS8BARDET-BIEDL Syndrome 9 – BBS9BARDET-BIEDL Syndrome 10 – BBS10BARDET-BIEDL Syndrome 11 – BBS11

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Síndrome de BARDET-BIEDL Síndrome de BARDET-BIEDL

ObesidadeAlterações dentárias

� Anormalidades renais� Displasia da retina� Polidactilia� Retardo Mental� Obesidade


� Anormalidades renais� Displasia da retina� Polidactilia� Sindactilia e/ou braquidactilia� Obesidade� Retardo Mental� Anormalidades genitais� Diabetes Mellitus

Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, Pryse-Phillips W: The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-

Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989.

Manifestações CardinaisDisplasia renalDisplasia cística renalIRC (5%)

Distrofia retinalRetinite pigmentosa

HipogonadismoHipogenitalismo

Irregular. MenstruaisAtresia vagina; septadaSerio urogenital persistenteUretra ectópicaHipoplasia útero e ovárioÚtero duplicado


� Anormalidades renais� Displasia da retina� Polidactilia� Sindactilia e/ou braquidactilia� Obesidade� Retardo Mental� Anormalidades genitais� Diabetes Mellitus

Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, Pryse-Phillips W: The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-

Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989.

Manifestações Cardinais

100%100%

58-70%100%

50-97%42-60%

87%15%


Retinografia:palidez da papila alterações do epitélio pigmentar retiniano e redução do calibre vascular.


Polidactilia pós-axial

Síndrome de BARDET-BIEDL

ObesidadeAlterações dentárias

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Perfil de homem adulto mostrando baixa estatura e típica distribuição do tecido adiposo em MMSS.

Síndrome de BARDET-BIEDL

Katsanis N, Lupski JR, Beales PL: Exploring the molecular basis of Bardet-Biedlsyndrome. Hum. Molec. Genet. 10: 2293-2299, 2001.


� Idade diagnóstico� Polidactilia pós-axial� Obesidade� Degeneração retiniana

Evolução (n = 109)

Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA: New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet. 36: 437-446, 1999.

9 anos

Síndrome polidactilia-obesidade-rim-olho

Início ± 2-3 anos69%

Aparente ± 8,5 anos


� Distrofia da retina � Polidactilia pós-axial � Obesidade� Hipogenitalismo� Anormalidades renais � Retardo Mental

Critérios Primários � Atraso DNPM � Problemas comportamento � Probelmas neurológicos � Desordens da fala � Braqui-sin-clinodactilia� Anomalias dentárias � Diabetes insipidus nefrogênico� Diabetes mellitus� Hipertensão � Anosmia

Critérios Secundários

Diagnóstico: 4 Primários ou 3 primários e 2 secundários.

Stigglebout W. The Bardet-Biedl syndrome: Vinkin PJ, Bruyn GW, editors. Neuroretinal degenerations: Handbook of clinical neurology. Amsterdam: North-Holland; p.380-412, 1972.



Gershoni-Baruch R, Nachlieli T, Leibo R, Degani S, Weissman I: Cystic kidney dysplasia and polydactylyin 3 sibs with Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 44: 269-273, 1992.

Ênfase na displasia cística renal (DCR)

DCR + Polidactilia Síndrome de Meckel (sem encefalocele)Short rib-polydactyly syndromes

Eletroretinografia (em toda criança com diagnóstico de síndrome de Meckel.

Manifestações da síndrome de Bardet-Biedl (retinitepigmentosa, hipogonadismo/hipogenitalismo, amenorréia) podem surgir depois.



Anormalidades genitais (hidrometrocolpo) + polidactilia pós-axial tetramélica

Síndrome de Kaufman-McKusick (no período neonatal)

Diagnóstico de Síndrome Bardet-Biedl

Adolescência: obesidade, RM, acuida-devisual ↓ (retinite pigmentosa)

Mehrotra N, Taub S, Covert RF: Hydrometrocolpos as a neonatal manifestation of the Bardet-Biedlsyndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 69: 220 only, 1997.

Atresia vaginal Polidactilia pós-axialCardiopatia congênitaMutações em BBS6 (MKKS)


Não confuda ! Síndrome de Bardet-Biedl

Síndrome de Laurence-Moon

Achados em comum:

Bardet-Biedl – polidactilia e obesidade

Laurence-Moon – envolvimento neurológico progressivo, caracterizado principalmente por ataxia e paraplegia espástica.

Exame FO: Laurence-Moon extensa atrofia coroidiana, semelhante à coroideremia. Bardet-Biedl a retinopatia assemelha-se com a retinose pigmentar, havendo atrofia coriocapilar somente nos casos avançados.

Retardo mentalHipogenitalismoObesidadeRetinopatiaHerança AR

12

BBS6 – 20p12

BBS11 – 9q33.1BBS8 – 14q32.11

BBS9 – 7p14

BBS10 – 12q

BBS1 – 11q13

BBS5 – 2q31

BBS4 – 15q22.3

BBS2 – 16q21

BBS7 – 4q27

Genética da Síndrome de BARDET-BIEDL - loci

BBS3 – 3p12-q13

Síndrome de BARDET-BIEDLSíndrome de BARDET-BIEDL

Função Ciliar


Pesquisa de Mutações

� BBS1� BBS2� ARL6 (BBS3)� BBS4 � BBS5� MKKS (BBS6)� BBS7� TTC8 (BBS8)

40%

23%

8%

Se polidactilia pós-axial + outros sintomas BBS → teste

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