1

Praktisk tolkning av de nya kraven

inom GMP och GDP

15 april 2015

Tor Gråberg

Chefsinspektör

Läkemedelsverket

Disposition

Läkemedelsverkets tillsyn

Uppdaterad EU GMP samt EU GDP och dess

tolkning

Exempel på praktisk tolkning av kapitel 8

Implementering QRM

Supply chain integrity

Vanliga avvikelser under 2014

2015-04-15 2

3

Förutsättningar 2014

Antalet aktörer i Sverige med tillverkningstillstånd

och partihandelstillstånd var 133 respektive 280

stycken vid årsskiftet 2014.

Under det gångna året ansökte 27 företag om

partihandelstillstånd. 11 företag ansökte om

tillverkningstillstånd.

På företagens egen begäran återkallades 18

stycken partihandelstillstånd och 7

tillverkningstillstånd under 2014.

2015-04-15 4

Tillsynsplan och tillsynsrapport

Läkemedelsverket publicerar rapporter och

planer för ett antal tillsynsområden.

Planerna innehåller en presentation av

respektive tillsynsområdes förutsättningar och

arbetsmetoden för tillsynen.

Rapporterna är en sammanfattning och analys

över det gångna årets tillsyn

2015-04-15 5

Definitioner 1 (2)

Ledstjärnan för både GMP och GDP är

Quality Risk Management

Kvalitetsriskhantering (Quality risk

management) = En systematisk process för

bedömning, kontroll, kommunikation och översyn

av risker för läkemedlets kvalitet under hela dess

livscykel.

2015-04-15 6

Nyheter inom EU-GMP 2014

Kapitel 2 (personal) – uppdatering gäller från 16

februari 2014

Kapitel 6 (kvalitetskontroll) – uppdatering gäller

från 1 oktober 2014

Part II (API) – uppdatering gäller från 1

september 2014

2015-04-15 7

Nyheter inom EU-GMP 2015

Kapitel 3 (lokaler och utrustning) samt kapitel 5

(produktion) – gäller från 1 mars 2015

Kapitel 8 (reklamationer och indragningar) –

uppdatering gäller från 1 mars 2015

Annex 15 (kvalificering och validering) – gäller

från 1 oktober 2015

2015-04-15 8

Kommande nyheter inom EU-GMP

Guideline on setting health based exposure limits

for use in risk identification in the manufacture of

different medicinal products in shared facilities – 1

June 2015

Part III: Riskvärdering för att säkerställa lämplig

GMP för hjälpämnen (2015/C 95/02) – 21 mars

2016

Annex 16 (certifiering av QP och batchfrisläppning)

– publik konsultation avslutad

2015-04-15 9

Kapitel 2 – pkt 2.4

Senior management has the ultimate responsibility to

ensure an effective quality management system is in

place to achieve the quality objectives, and, that roles,

responsibilities, and authorities are defined,

communicated and implemented throughout the

organisation.

2015-04-15 10

Kapitel 2 – pkt 2.4

Senior management should…. ensure continuing

suitability and effectiveness of the quality management

system and GMP compliance through participation

in management review.

2015-04-15 11

Kapitel 6

Inclusion of a new section on technical transfer of

testing methods and other items such as Out Of

Specification results.

2015-04-15 12

Utfall 2014 (1)

De regelverk som uppdaterats under 2014 har under

året fått särskild uppmärksamhet under inspektioner.

Dessa är GMP kapitel 2 (personal) och GMP kapitel 6

(kvalitetskontroll). Följsamheten hos de inspekterade

företagen kring dessa områden bedöms god.

2015-04-15 13

Kapitel 3

Cross-contamination should be prevented for all products

by appropriate design and operation of manufacturing

facilities. The measures to prevent cross-contamination

should be commensurate with the risks. Quality Risk

Management principles should be used to assess and

control the risks.

Depending of the level of risk, it may be necessary to

dedicate premises and equipment for manufacturing and/or

packaging operations to control the risk presented by some

medicinal products.

2015-04-15 14

Kapitel 3

Dedicated facilities are required for manufacturing when a

medicinal product presents a risk because:

i. the risk cannot be adequately controlled by operational

and/ or technical measures,

ii. scientific data from the toxicological evaluation does not

support a controllable risk (e.g. allergenic potential from

highly sensitising materials such as beta lactams) or

iii. relevant residue limits, derived from the toxicological

evaluation, cannot be satisfactorily determined by a

validated analytical method

2015-04-15 15

Kapitel 5

Changes have been made to sections 17 to 21, including adding

a new section, to improve the guidance on prevention of cross-

contamination and to refer to toxicological assessment.

Changes were also introduced in sections 27 to 30, including

adding a new section, on the qualification of suppliers in order to

reflect the legal obligation of manufacturing authorisation holders

to ensure that active substances are produced in accordance

with GMP. The changes include supply chain traceability.

Sections 35 and 36 are inserted to clarify and harmonise

expectations of manufacturers regarding the testing of starting

materials while section 71 introduces guidance on notification of

restrictions in supply.

2015-04-15 16

Kapitel 5 – pkt 5.71

The manufacturer should report to the marketing

authorisation holder (MAH) any constraints in

manufacturing operations which may result in

abnormal restriction in the supply.

This should be done in a timely manner to facilitate

reporting of the restriction in supply by the MAH, to the

relevant competent authorities, in accordance with its

legal obligations.

2015-04-15 17

Kapitel 8

Anledning till genomförda omfattande ändringar:

QRM-principer skall tillämpas vid utredning av

kvalitetsdefekter och reklamationer

Grundorsaker till kvalitetsdefekter ska identifieras

Förebyggande åtgärder skall tas fram

Ansvar för och förväntningar på rapportering till

myndigheter förtydligas

2015-04-15 18

Kapitel 8

När nya Annex 16 träder i kraft behöver kvalitetsdefekter

inte rapporteras till myndighet om kriterier i Annex 16 kap 5

(Handling of unplanned deviations) uppfylls:

Kvalitetsdefekten får inte vara en OOS

Avvikelsen är oplanerad

Avvikelsen gäller tillverkningsprocess eller analysmetod

Avvikelsen hanteras enligt QRM

Ställningstagande krävs om påverkad tillverkningssats

ska ingå i on-going stabilitetsstudieprogrammet

2015-04-15 19

Kapitel 8

8.2

Sufficient trained personnel and resources should be made available for the handling, assessment, investigation and review of complaints and quality defects and for implementing any risk-reducing actions. Sufficient trained personnel and resources should also be available for the management of interactions with competent authorities.

8.3

The use of inter-disciplinary teams should be considered, including appropriately trained Quality Management personnel.

2015-04-15 20

Kapitel 8

8.6

Special attention should be given to establishing whether a complaint or suspected quality defect relates to falsification.

8.15

Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.

2015-04-15 21

Kapitel 8

8.23

The batch/product distribution records should be

readily available to the persons responsible for

recalls, and should contain sufficient information on

wholesalers and directly supplied customers (with

addresses, phone and/or fax numbers inside and

outside working hours, batches and amounts

delivered), including those for exported products

and medical samples.

2015-04-15 22

Kapitel 8

8.25

Consideration should be given following consultation

with the concerned Competent Authorities, as to how far

into the distribution network a recall action should

extend, taking into account the potential risk to public or

animal health and any impact that the proposed recall

action may have. The Competent Authorities should

also be informed in situations in which no recall

action is being proposed for a defective batch

because the batch has expired (such as with short

shelf-life products.)

2015-04-15 23

Kapitel 8

8.30

The effectiveness of the arrangements in place for

recalls should be periodically evaluated to confirm

that they remain robust and fit for use. Such

evaluations should extend to both within office-hour

situations as well as out-of-office hour situations

and, when performing such evaluations,

consideration should be given as to whether mock-

recall actions should be performed. This evaluation

should be documented and justified.

2015-04-15 24

Tillsynsrapport för 2014

Under 2014 skedde 93 partihandelsinspektioner

och 65 inspektioner av tillverkare, varav 10 i

utlandet.

Vid inspektionerna noterades drygt 1250

avvikelser, av dessa var ca 80 större.

Drygt 680 avvikelser berörde GMP, dvs.

tillverkning av läkemedel, ca 570 berörde GDP,

dvs. partihandel.

Tillsynsrapporten finns publicerad på: www.mpa.se

2015-04-15 25

Utfall 2014 (2)

Avvikelser från GMP-riktlinjerna berör främst

kvalitetssystem (kapitel 1)

dokumentation (kapitel 4)

lokaler och utrustning (kapitel 3)

2015-04-15 26

Utfall 2014 (3)

Avvikelser kring API-tillverkning refereras till GMP-

riktlinjerna del II. Avvikelserna berör främst

kvalitetskontroll (kapitel 11)

dokumentation (kapitel 6)

kvalitetssystem (kapitel 2)

2015-04-15 27

EU GDP (2013/C 343/01)

Guidelines on Good Distribution Practice of

medicinal products for human use.

Dokumentet trädde i kraft 5 november 2013

Är översatt till svenska (av Kommissionen)

2015-04-15 28

EU GDP API (2015/C 95/01)

Good Distribution Practice of active substances

for medicinal products for human use

Dokumentet träder i kraft 21 september 2015

Är översatt till svenska (av Kommissionen)

2015-04-15 29

Definitioner 2 (2)

Partihandel:

Verksamhet som innefattar anskaffning, innehav,

export, leverans eller sådan försäljning av

läkemedel som inte är att anse som detaljhandel.

Def. enligt Lag (2009:366) om handel med läkemedel

2015-04-15 30

GDP 1994 vs. 2013

GDP 94/C 63/03

Inledning

Princip

Personal

Dokumentation

Lokaler och utrustning

Leveranser till kunder

Returer

Egeninspektioner

GDP 2013/C 343/01

Inledning

1. Kvalitetsstyrning

2. Personal

3. Lokaler och utrustning

4. Dokumentation

5. Verksamhet

6. Reklamationer, returer, misstänkta förfalskningar och indragningar

7. Verksamhet på entreprenad

8. Egeninspektioner

9. Transport

10. Förmedlare

Ordlista 2015-04-15 31

Direktiv 2011/62/EU

= Falsified Medicines Directive (FMD)

API (tillverkare, importör samt distributör) ska

anmälas till nationell myndighet

Förmedlare ska anmälas till nationell myndighet

Granska hela distributionskedjan via auditering

och inspektioner

Ytterligare krav (säkerhetsdetaljer och

e-verifikationssystem) kommer att införas under

2017-2018 genom så kallade ”Delegerade akter”

2015-04-15 32

Partihandel

Information kring partihandel finns publicerade på

Läkemedelsverkets hemsida:

http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lake

medel/Tillsyn-och-uppfoljning---GMPGDP/Partihandel-

med-lakemedel-GDP/

2015-04-15 33

Partihandlare får

Anskaffa läkemedel endast från den som får bedriva

partihandel med läkemedel

Ta emot och lagra godkända lm från

– annan partihandlare eller tillverkare i EU/EES

Sälja och distribuera till

– annan partihandlare

– apotek / detaljhandel

– sjukvårdsinrättning (kräver partihandelstillstånd

utfärdat i Sverige)

2015-04-15 34

LVFS 2014:8

partihandelsföreskrift

2015-04-15 35

Gäller från och med 14 augusti 2014

Ersätter 2013:2 och 2009:11

Tydligare hänvisning till GDP

Bara vissa nationella kompletteringar

Ny vägledning är mer omfattande

Vägledning

2015-04-15 36

Innehåller information som syftar till att

öka förståelsen för regelverkets krav

Är inte rättsligt bindande

Innehåller rekommendationer och exempel

till hjälp för tolkningen av regelverket

Gäller både partihandelsföreskriften och GDP

Exempel på förtydliganden

2015-04-15 37

Tydliggöra krav på partihandlare som även

har tillstånd såsom öppenvårdsapotek

Läkemedels återstående hållbarhet vid leverans

till apotek

Verifiering av transportbetingelser

Rapporteringsskyldighet till e-Hälsomyndigheten

Förfalskade läkemedel

1994

Förfalskade läkemedel ska

tas om hand, märkas tydligt

och separeras från andra

läkemedel. Myndigheter och

MAH ska informeras.

2013

• Alla tillgängliga medel ska

användas för att

minimera risken för att

förfalskade läkemedel

kommer in i den lagliga

distributionskedjan.

• Myndigheter och MAH

måste omedelbart

underrättas vid

misstanke eller upptäckt!

2015-04-15 38

Förebyggande åtgärder för att förhindra

falska läkemedel

Kvalificering av leverantörer – Leverantörer måste ha tillverknings- eller

partihandelstillstånd

– Återkommande kontroll av giltiga tillstånd

– EudraGMDP databasen

Kvalificering av kunder – Mottagare måste ha rätt att ta emot läkemedel

Tredjepartslogistiker ska ha partihandelstillstånd

Krav på frisläppningsintyg på mottagna batcher

Förmedlare – ett helt nytt begrepp

2015-04-15 39

Förebyggande åtgärder

Specifika krav för utvärdering av nya leverantörer

Värdering av:

Leverantörens renommé

Högriskprodukter

Misstänkt stora kvantiteter

Onormalt pris

Övervaka transaktioner för att

finna oegentligheter

2015-04-15 40

41

Säkerställande av hela

distributionskedjan

Good Distribution Practice of Medicinal Products for

Human Use (2013/C 343/01)

+

Lag (2009:366) om handel med läkemedel

+

Partihandelsföreskrift LVFS 2014:8

+

Vägledning

2015-04-15

Utfall 2014 (4)

De vanligaste avvikelserna gäller

vilka styrande instruktioner som ska finnas hos

en partihandlare (kapitel 4) – 95 avvikelser

vilken utbildning personal som arbetar med

partihandelsverksamhet ska ha (kapitel 2) –

42 avvikelser

vad som ska ingå i en partihandlares

kvalitetsystem (kapitel 1) – 32 avvikelser

2015-04-15 42

Internationellt samarbete

Både EMA och HMA WGEO har utarbetat två

varianter av Rapid Alerts, som ska användas vid

snabb och tydlig information mellan

medlemsstaterna. Detta omfattar ex vis

information om misstanke av eller konstaterade

kvalitetsdefekter samt förfalskningar.

Därutöver finns informationskanaler för att

rapportera ex vis biverkningar.

2015-04-15 43

44

EudraGMDP databas

EudraGMP databas – administreras via EMA

http://eudragmdp.eudra.org

Innehåller register över tillverkningstillstånd och

GMP certifikat (lm och API) från inspektioner inom

EU samt från 3:e land

Innehåller register över partihandelstillstånd och

GDP certifikat (lm och API)

Publicering av sk non-compliant GMP certifikat

Databasen är publik avseende de flesta delar

2015-04-15

45

Erfarenheter från (egen-)inspektioner

Fokusera på system

istället för enskilda

detaljer.

En inspektion/audit är ett verktyg som ska ge underlag till

kontinuerligt förbättringsarbete.

2015-04-15

46

Sammanfattning

GDP krav och GMP krav blir alltmer lika

Uppdaterade krav i EU GMP – behöver bevakas

kontinuerligt

Arbetet med att förhindra att förfalskade

produkter når den legala kedjan är ett ständigt

pågående arbete

Kommande krav kring säkerhetsdetaljer och

e-verifikation

Säkerställande av hela distributionskedjan

2015-04-15

Tillsynsplan för 2015 – fokusområden

Nationellt fokus på omfattning, integritet, säkerhet

samt kontroll inom försörjningskedjan (dvs. supply

chain integrity)

Implementering av uppdateringar av EU-GMP

regelverket hos berörda aktörer

Parallellimportörer/parallelldistributörer och

ompackare

Aktörer som har tillstånd både som

öppenvårdsapotek och som partihandlare

Tillsynsplanen finns publicerad på: www.mpa.se

2015-04-15 47

48

Har ni ytterligare några frågor går det bra att

kontakta mig.

tor.graberg@mpa.se

GDP:

http://ec.europa.eu/health/humanuse/good_distribut

ion_practice/index_en.htm#geninf

EU-GMP:

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/v

ol-4/index_en.htm

2015-04-15