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PREFORMULACION FARMACEUTICA

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La PreformulaciLa Preformulacióón implica la realizacin implica la realizacióón de n de diferentes estudios destinados a conocer la diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una compatibilidad de los componentes de una forma farmacforma farmacééutica, que frecuentemente esta utica, que frecuentemente esta supeditada a exigencias clsupeditada a exigencias clíínicas. nicas.

Todos los componentes se eligen de manera Todos los componentes se eligen de manera intencionada para obtener el producto final, de intencionada para obtener el producto final, de acuerdo a su funciacuerdo a su funcióón especifica determinadan especifica determinada..

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Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedadePara ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoqus fisicoquíímico mico biolbiolóógicas de los componentes gicas de los componentes

Pureza: Pureza: Que determina Que determina llíímites mmites mááximos permitidosximos permitidos de lasde lasimpurezas habituales de los componentes. Ya que pueimpurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir elde existir elcontenido de sales, compuestos orgcontenido de sales, compuestos orgáánicos, metales pesados etc.nicos, metales pesados etc.

Solubilidad: Solubilidad: (par(paráámetro fisicoqumetro fisicoquíímico que determina lamico que determina lavelocidad de disolucivelocidad de disolucióón, y tiene que ver con:n, y tiene que ver con:el el pHpH, , pKapKa, , Polimorfismo, hidrataciPolimorfismo, hidratacióón, formacin, formacióón de n de

sales, tamasales, tamañño de parto de partíículas, cosolvencia, balance HLB, culas, cosolvencia, balance HLB, complejometrcomplejometríía, tenso actividad, y biofarmaca, tenso actividad, y biofarmacééuticautica).).

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Capacidad de absorciCapacidad de absorcióón:n: Que tiene que ver con: Que tiene que ver con: (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de ionizaciionizacióón y de permeabilidad).n y de permeabilidad).

Estabilidad que se logra modificando losEstabilidad que se logra modificando los::parparáámetros como son: Ajuste de metros como son: Ajuste de pHpH, control de , control de temperatura, de polaridad del medio, proteccitemperatura, de polaridad del medio, proteccióón frente a n frente a la luz, restriccila luz, restriccióón de oxigeno, evitando presencia de n de oxigeno, evitando presencia de metales pesados, la adicimetales pesados, la adicióón de antioxidantes, alterando n de antioxidantes, alterando la estructura cristalina, la homogeneidad de distribucila estructura cristalina, la homogeneidad de distribucióón, n, el estado de hidrataciel estado de hidratacióón, etc.n, etc.

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Compatibilidad con excipientes: Que Compatibilidad con excipientes: Que considera, la densidad, la capacidad de considera, la densidad, la capacidad de flujo, de compresiflujo, de compresióón, etc.n, etc.

TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO TERMINPRODUCTO TERMINÁÁL Y LA L Y LA EFECTIVIDAD DEL MISMO.EFECTIVIDAD DEL MISMO.

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•• Cambio en la estructura cristalina Cambio en la estructura cristalina por cambio de disolventes, por cambio de disolventes, temperatura de enfriamiento, temperatura de enfriamiento, que da redes solvatadas.que da redes solvatadas.

•• La forma asegura estabilidad La forma asegura estabilidad ffíísica y qusica y quíímica bajo ciertas mica bajo ciertas condiciones.condiciones.

•• Se da en esteroles (estradiol), en Se da en esteroles (estradiol), en ffáármacos como digoxina, rmacos como digoxina, teofilina, espirolactona etc.teofilina, espirolactona etc.

•• Se determina por microscopia, Se determina por microscopia, espectroscopia infrarroja, espectroscopia infrarroja, difraccidifraccióón de rayos X, ann de rayos X, anáálisis lisis ttéérmico diferencial etc. a travrmico diferencial etc. a travéés s de un difractograma.de un difractograma.Ampicilina amorfa

Ampicilina cristalina

Difractograma de ampicilina amorfa y cristalina

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OBJETIVO: OBJETIVO:

SELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCISELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCIÓÓN N DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL PRODUCTO TERMINAL.PRODUCTO TERMINAL.

DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES EN EL DISECOMPONENTES EN EL DISEÑÑO. O.

CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE FORMULACIFORMULACIÓÓN.N.

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PREFORMULACIÓNFORMULACIÓN

ESTUDIOS FARMACOLÓGICOSY TOXICOLÓGICOS DE LOS COMPONENTES

CONOCIMIENTO AMPLIO DE LA BIOQUIMICA DE LOS COMPONENTES

ESTUDIOANALÍTICO

ESTUDIO ORGÁNICO

ESTUDIOPILOTO

ESTUDIOCLÍNICO

COMERCIALIZACIÓN

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•• En relaciEn relacióón al diagrama anterior, se indica n al diagrama anterior, se indica que disponiendo de tque disponiendo de téécnicas analcnicas analííticas, ticas, que reque reúúnan las caracternan las caracteríísticas y la debida sticas y la debida determinacideterminacióón cuali y cuantitativa de los n cuali y cuantitativa de los componentes (por espectroscopia IR, componentes (por espectroscopia IR, cromatografcromatografíía de la de lííquidos, termografquidos, termografíía, a, etc. Se puede lograr etc. Se puede lograr brinde estabilidad, brinde estabilidad, seguridad y eficacia en una seguridad y eficacia en una formulaciformulacióón llevada bien acabo.n llevada bien acabo.

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CONSERVAR:CONSERVAR:

•• 1) LA ESTABILIDAD FISICOQU1) LA ESTABILIDAD FISICOQUÍÍMICA Y MICA Y BIOLBIOLÓÓGICA.GICA.

Tanto: Tanto: biofarmacbiofarmacééutica, como la utica, como la biodisponibilidad.biodisponibilidad.

2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL 2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y

FARMACOCIFARMACOCIÉÉTICA)TICA)

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1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA 1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA MEDIANTE ESTUDIOS CLMEDIANTE ESTUDIOS CLÍÍNICOS NICOS (FARMACOL(FARMACOLÓÓGICOS Y TOXICOLGICOS Y TOXICOLÓÓGICOS DEL GICOS DEL PRINCIPIO ACTIVO).PRINCIPIO ACTIVO).

2) LA BIOFARMAC2) LA BIOFARMACÉÉUTICA DEL MEDICAMENTO UTICA DEL MEDICAMENTO (ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DEL(ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DELPRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR PRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR MEDIANTE: MEDIANTE: PRUEBAS DE DISOLUCIPRUEBAS DE DISOLUCIÓÓN, O POR ANN, O POR ANÁÁLISIS LISIS QUE MARCA LA FEUM.QUE MARCA LA FEUM.

Prueba de disoluciPrueba de disolucióón: ensayo de simulacin: ensayo de simulacióón de las condiciones n de las condiciones fisiolfisiolóógicas que evalgicas que evalúúan la cantidad de principio activo que entra an la cantidad de principio activo que entra en solucien solucióón.n.

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PROPIEDADES FISICASPROPIEDADES FISICAS

DESCRIPCIÓN

• Aspecto general

• Olor

• sabor

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EXAMEN MICROSCEXAMEN MICROSCÓÓPICOPICO

Cada lote de cada sustancia quCada lote de cada sustancia quíímica se mica se examina al microscopio para determinar el examina al microscopio para determinar el tamatamañño de la parto de la partíícula y caractercula y caracteríísticas de sticas de los cristales, y se toma una los cristales, y se toma una microfotografmicrofotografíía con la que se determina la a con la que se determina la constancia del tamaconstancia del tamañño de la parto de la partíícula y el cula y el modo de cristalizacimodo de cristalizacióón del lote.n del lote.

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TAMATAMAÑÑO DE LA PARTO DE LA PARTÍÍCULACULA

El tiempo de disoluciEl tiempo de disolucióón, absorcin, absorcióón, n, sedimentacisedimentacióón, la uniformidad del n, la uniformidad del contenido , el color, sabor, textura, contenido , el color, sabor, textura, dependen en grados variables del tamadependen en grados variables del tamañño o y distribuciy distribucióón de las partn de las partíículas.culas.

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POR EJEMPLO:POR EJEMPLO:

En una suspensiEn una suspensióón el color puede n el color puede relacionarse con diferencias en el tamarelacionarse con diferencias en el tamañño o de la partde la partíícula, cuando las partcula, cuando las partíículas son culas son pequepequeññas tienden a aglomerarse, puede as tienden a aglomerarse, puede haber un cambio sutil en el color o en la haber un cambio sutil en el color o en la textura.textura.

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El tamaEl tamañño de la parto de la partíícula tambicula tambiéén afecta n afecta la velocidad de disolucila velocidad de disolucióón de las n de las partpartíículas. Las mas pequeculas. Las mas pequeññas tienden a as tienden a disolverse mas rdisolverse mas ráápido en comparacipido en comparacióón n con las mcon las máás grandes s grandes

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MMÉÉTODOS PARA DETERMINAR EL TAMATODOS PARA DETERMINAR EL TAMAÑÑO O DE LA PARTDE LA PARTÍÍCULACULA

•• TamizadoTamizado

•• MicroscopMicroscopííaa

•• SedimentaciSedimentacióónn

•• Rastreo de corrienteRastreo de corriente

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TAMIZADOTAMIZADO

Es uno de los mEs uno de los méétodos mas antiguos para medir todos mas antiguos para medir partpartíículas.culas.

Desventajas:Desventajas:•• El gran tamaEl gran tamañño que debe tener la muestrao que debe tener la muestra•• El bloqueo de los tamices por cargas estEl bloqueo de los tamices por cargas estááticas u ticas u

oclusioclusióón mecn mecáánicanicaVentajas:Ventajas:•• Es simpleEs simple•• Bajo costoBajo costo

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MICROSCOPMICROSCOPÍÍAA

Es el mEs el méétodo mtodo máás aceptado, pero el mas largo s aceptado, pero el mas largo y tedioso.y tedioso.La tLa téécnica usada en este mcnica usada en este méétodo es la del todo es la del cono y el fraccionamiento en cuartos.cono y el fraccionamiento en cuartos.La muestra debe suspenderse, dispersarse y La muestra debe suspenderse, dispersarse y mezclarse muy bien en un lmezclarse muy bien en un lííquido que tenga quido que tenga un un ííndice de refraccindice de refraccióón distinto al de las n distinto al de las partpartíículas. Se monta una muestra culas. Se monta una muestra representativa en el porta objeto. El recuento representativa en el porta objeto. El recuento se hace en campos elegidos al azar en el se hace en campos elegidos al azar en el portaobjeto y las partportaobjeto y las partíículas se miden y se culas se miden y se cuentan.cuentan.

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SEDIMENTACISEDIMENTACIÓÓNN

En las tEn las téécnicas de sedimentacicnicas de sedimentacióón se juzga n se juzga la velocidad de la cala velocidad de la caíída de las partda de las partíículas culas de acuerdo a su tamade acuerdo a su tamañño.o.Para esto se aplica la ecuaciPara esto se aplica la ecuacióón de Stokes n de Stokes que describe la relacique describe la relacióón entre la n entre la velocidad a la cual una partvelocidad a la cual una partíícula cula sedimenta en un medio lsedimenta en un medio lííquido y el quido y el tamatamañño de la parto de la partíícula.cula.

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RASTREO DE CORRIENTERASTREO DE CORRIENTE

El rastreo de corriente es una tEl rastreo de corriente es una téécnica en cnica en la cual una suspensila cual una suspensióón ln lííquida pasa por quida pasa por una zona sensora donde las partuna zona sensora donde las partíículas son culas son medidas, contadas y tabuladas medidas, contadas y tabuladas electrelectróónicamente.nicamente.La gran ventaja es que se pueden contar La gran ventaja es que se pueden contar millares de partmillares de partíículas en cuesticulas en cuestióón de n de segundos.segundos.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

•• En sistemas acuosos debe poseer alguna En sistemas acuosos debe poseer alguna solubilidad limitada, si una droga tiene solubilidad limitada, si una droga tiene una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL en pH fisiolen pH fisiolóógico, se observa un problema gico, se observa un problema de biodisponibilidad y hay que emplear los de biodisponibilidad y hay que emplear los estudios de preformulaciestudios de preformulacióón.n.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

•• Si la solubilidad de la droga es menor que Si la solubilidad de la droga es menor que la concentracila concentracióón necesaria para la dosis n necesaria para la dosis recomendada, hay que mejorar su recomendada, hay que mejorar su solubilidad, esto depende de la qusolubilidad, esto depende de la quíímica de mica de la droga y el producto que se desela droga y el producto que se deseéépreparar.preparar.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

•• Si la droga es Si la droga es áácida o bcida o báásica su solubilidad sica su solubilidad puede estar influenciada por el pH. La aplicacipuede estar influenciada por el pH. La aplicacióón n de la ley de accide la ley de accióón de masas puede n de masas puede preveerpreveer con con exactitud la solubilidad de las drogas que son exactitud la solubilidad de las drogas que son áácidas o bases dcidas o bases déébiles en funcibiles en funcióón de pH. La n de pH. La ecuaciecuacióón es:n es:

SStt = = KKss ( 1 + K( 1 + Kaa/[H/[H++] ] ÁÁcido dcido déébilbil

SStt = = KKss ( 1 + [H+/K( 1 + [H+/Kaa] Base d] Base déébilbil

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

•• Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste el pH. Las drogas el pH. Las drogas áácidas o bases muy dcidas o bases muy déébiles, biles, pueden requerir de un pH fuera de los lpueden requerir de un pH fuera de los líímites mites fisiolfisiolóógicos tolerables o con problemas de gicos tolerables o con problemas de estabilidad con los componentes de la estabilidad con los componentes de la formulaciformulacióón. n.

Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL, cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL, casos como este o los no electrolcasos como este o los no electrolííticos hay que mejorar su ticos hay que mejorar su solubilidad por otro msolubilidad por otro méétodo.todo.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

SISTEMAS DICOVALENTESSISTEMAS DICOVALENTESHan tenido buenos resultados. Ejemplos de Han tenido buenos resultados. Ejemplos de estos son:estos son:

–– PropilenglicolPropilenglicol–– GlicerinaGlicerina–– SorbitolSorbitol–– Polietilenglicoles (mPolietilenglicoles (máás utilizados y ms utilizados y máás s

aceptados)aceptados)

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

•• Otros disolventes son:Otros disolventes son:––GlicerilformalGlicerilformal––GlucofurolGlucofurol––Carbonato de etiloCarbonato de etilo––Lactato de etiloLactato de etilo––Dimetil acetamidaDimetil acetamidaEs importante mencionar que salvo la posible Es importante mencionar que salvo la posible excepciexcepcióón de la dimetil acetamida ninguno se n de la dimetil acetamida ninguno se puede utilizar en productos orales y su puede utilizar en productos orales y su aceptaciaceptacióón puede ser dudosa.n puede ser dudosa.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

LOS COSOLVENTES LOS COSOLVENTES Sirven para una finalidad dual en muchos Sirven para una finalidad dual en muchos productos farmacproductos farmacééuticos como son:uticos como son:

1.1. La disoluciLa disolucióón de la drogan de la droga2.2. Mejorar la solubilidad soporMejorar la solubilidad soporííferos feros

agregados al producto.agregados al producto.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

LOS TENSOACTIVOS LOS TENSOACTIVOS Son diversos tipos como los no iSon diversos tipos como los no ióónicos y nicos y caticatióónicos se usan mucho como agentes nicos se usan mucho como agentes solubilizantes para las sustancias solubilizantes para las sustancias medicinales. Se debe semedicinales. Se debe seññalar la alar la aceptabilidad de un agente solubilizante y aceptabilidad de un agente solubilizante y en particular depende de otros factores que en particular depende de otros factores que determinan si se presta para el uso que se determinan si se presta para el uso que se le quiere dar.le quiere dar.

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SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

LOS FENLOS FENÓÓMENOS DE COMPLEJAMIENTO MENOS DE COMPLEJAMIENTO

Se pueden utilizar para dar mejores caracterSe pueden utilizar para dar mejores caracteríísticas sticas de solubilidad, pero el grado de disociacide solubilidad, pero el grado de disociacióón y el n y el grado en que se puede aumentar la solubilidad no grado en que se puede aumentar la solubilidad no suelen ser adecuados para los productos suelen ser adecuados para los productos farmacfarmacééuticos y algunos pueden tener actividad uticos y algunos pueden tener actividad fisiolfisiolóógica.gica.

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FORMACIFORMACIÓÓN DE SALESN DE SALES

El quEl quíímico farmacmico farmacééutico dirige utico dirige empempííricamente agentes formadores de sales ricamente agentes formadores de sales por su costo de materias primas, la facilidad por su costo de materias primas, la facilidad de la recristalizacide la recristalizacióón y rendimiento n y rendimiento porcentual. Las consideraciones bporcentual. Las consideraciones báásicas que sicas que pueden influir en cierta medida en la pueden influir en cierta medida en la selecciseleccióón de las sales son estabilidad fn de las sales son estabilidad fíísica, sica, ququíímica, higroscopicidad, escurrimiento y mica, higroscopicidad, escurrimiento y solubilidad.solubilidad.

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FORMACIFORMACIÓÓN DE SALESN DE SALES

Cantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones preCantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones presentes sentes en sales comercializadas de agentes farmacen sales comercializadas de agentes farmacééuticos.uticos.

3.053.05Citrato Citrato

4.174.17Cloruro Cloruro

0.510.51Benzoato Benzoato

1.261.26Acetato Acetato

%%ANIANIÓÓNN

10.4910.49Calcio Calcio

0.660.66ProcaProcaíína na

0.330.33Colina Colina

0.660.66BenzatinaBenzatina

%%CATICATIÓÓNN

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FORMACIFORMACIÓÓN DE SALESN DE SALES

•• Las muestras de sales se someten a condiciones Las muestras de sales se someten a condiciones exageradas de calor y luz en presencia y exageradas de calor y luz en presencia y ausencia de humedad, despuausencia de humedad, despuéés se analizan s se analizan para determinar el grado de descomposicipara determinar el grado de descomposicióón. En n. En casos no se encuentran mcasos no se encuentran méétodos analtodos analííticos que ticos que indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la cromatografcromatografíía de capa delgada para una a de capa delgada para una estimaciestimacióón cualitativa de la estabilidad y se pesa n cualitativa de la estabilidad y se pesa periperióódicamente la muestra para determinar el dicamente la muestra para determinar el grado de higroscopicidad.grado de higroscopicidad.

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FORMACIFORMACIÓÓN DE SALESN DE SALES

•• Los compuestos que tienden a absorber o Los compuestos que tienden a absorber o adsorber humedad plantean problemas de adsorber humedad plantean problemas de escurrimiento durante la encapsulaciescurrimiento durante la encapsulacióón.n.

•• La evaluaciLa evaluacióón de las caractern de las caracteríísticas de sticas de solubilidad se determina en sales si tienen solubilidad se determina en sales si tienen una solubilidad muy buena o mayor al una solubilidad muy buena o mayor al 10% 10%

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PROPIEDADES QUPROPIEDADES QUÍÍMICASMICAS

••Es importante identificar los factores que Es importante identificar los factores que podrpodríían alterar el fan alterar el fáármaco.rmaco.••Anticipar el posible tipo de degradaciAnticipar el posible tipo de degradacióón n de un compuesto examinando su de un compuesto examinando su estructura questructura quíímicamica••Es fundamental que el fEs fundamental que el fáármaco sea purormaco sea puro

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ESTABILIDAD DEL FESTABILIDAD DEL FÁÁRMACORMACOFOTOSENSIBILIDADFOTOSENSIBILIDAD

1. Colocar la sustancia en frascos ampolla cerrados con humedad y sin ella

2. Almacenar a diversas temperaturas altas.

3. Medir la fotosensibilidad exponiendo la superficie del compuesto a la luz

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HIGROSCOPICIDADHIGROSCOPICIDAD

1. Colocar la sustancia química en cápsulas de Petri abiertas en ambientes con un 30 a 100% de humedad relativa.

1. Examinar periódicamente las muestras para verificar cambios físicos, captación de humedad y degradación química

Page 38: PREFORMULACION FARMACEUTICA

DEGRADACIDEGRADACIÓÓN HIDROLN HIDROLÍÍTICATICA

••Ocurre hidrOcurre hidróólisis en lisis en éésteres, amidas, steres, amidas, sales de sales de áácidos dcidos déébiles , bases fuertes y biles , bases fuertes y tiotioéésteres.steres.••En compuestos farmacolEn compuestos farmacolóógicos como gicos como procaprocaíína, penicilina, aspirina y na, penicilina, aspirina y clorotiacida.clorotiacida.••La velocidad de hidrLa velocidad de hidróólisis puede ser lisis puede ser influida por la temperatura y por la influida por la temperatura y por la concentraciconcentracióón de Hn de H+ + y OHy OH--

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PERFIL DE CAMBIO DE pH para la hidrolisis de idoxuridina a 60°.

0

50

100

150

200

0 5 10 15

pH

Con

stan

te d

e ca

mbi

o (h

-1) x

10-

4

Page 40: PREFORMULACION FARMACEUTICA

•• Establecer las condiciones de Establecer las condiciones de pHpH y concentraciy concentracióón n de buffer que produzcan una descomposicide buffer que produzcan una descomposicióón n mmíínima.nima.

•• PreparaciPreparacióón de una sal insoluble o preparar una n de una sal insoluble o preparar una forma farmacforma farmacééutica sutica sóólida.lida.

•• Sustituir el agua por algSustituir el agua por algúún otro disolvente, como n otro disolvente, como alcohol o disolventes polihidroxilados.alcohol o disolventes polihidroxilados.

•• Existencia de los compuestos en estado Existencia de los compuestos en estado miscelarmiscelar..

Reduciendo la inestabilidad por Reduciendo la inestabilidad por hidrhidróólisis.lisis.

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OXIDACIOXIDACIÓÓNNLa degradaciLa degradacióón oxidativa es n oxidativa es comcomúún en muchas drogas, como:n en muchas drogas, como:

•• ÁÁcido asccido ascóórbicorbico•• AdrenalinaAdrenalina•• Vitamina AVitamina A•• CloropromacinaCloropromacina•• IsoproterenolIsoproterenol•• MorfinaMorfina•• Resorcinol y grasasResorcinol y grasas•• Aceites insaturadosAceites insaturados

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OXIDACIOXIDACIÓÓNN

•• La reacciLa reaccióón oxidativa depende de varios n oxidativa depende de varios factores, entre ellos:factores, entre ellos:

–– TemperaturaTemperatura–– ConcentraciConcentracióón de oxn de oxíígeno en el lgeno en el lííquidoquido–– Presencia de impurezasPresencia de impurezas–– ConcentraciConcentracióón del componente oxidablen del componente oxidable

Page 43: PREFORMULACION FARMACEUTICA

OXIDACIOXIDACIÓÓNN

•• Es importante establecer de entrada que ocurre Es importante establecer de entrada que ocurre oxidacioxidacióón. Para esto:n. Para esto:–– Se exponen soluciones de la droga en condiciones Se exponen soluciones de la droga en condiciones

exageradas de intensidad luminosa y oxexageradas de intensidad luminosa y oxíígeno en geno en recipientes color recipientes color áámbar e incoloros.mbar e incoloros.

–– Se toman muestras para analizar la degradaciSe toman muestras para analizar la degradacióón.n.–– Si se establece que la vSi se establece que la víía oxidativa es el principal a oxidativa es el principal

mecanismo de la degradacimecanismo de la degradacióón, se utilizan aditivos n, se utilizan aditivos apropiados para determinar que efecto podrapropiados para determinar que efecto podríían tener an tener sobre la estabilidad.sobre la estabilidad.

Page 44: PREFORMULACION FARMACEUTICA

OXIDACIOXIDACIÓÓNN

•• Ejemplos de fEjemplos de fáármacos sensibles a la rmacos sensibles a la acciaccióón de la luz:n de la luz:

BenzodiazepinasBenzodiazepinasCatecolaminasCatecolaminasCorticosteroidesCorticosteroidesFenotiacinasFenotiacinasSulfamidasSulfamidasTetraciclinas Tetraciclinas

Page 45: PREFORMULACION FARMACEUTICA

OXIDACIOXIDACIÓÓNN•• Para conseguir la estabilizaciPara conseguir la estabilizacióón se emplean agentes n se emplean agentes

reductores y compuestos para secuestrar metales e reductores y compuestos para secuestrar metales e inhibir las reacciones en cadena.inhibir las reacciones en cadena.

ÁÁcido tiodipropicido tiodipropióóniconicoButilhidroxianisolButilhidroxianisolIsoascorbato sIsoascorbato sóódicodico

ÁÁcido fosfcido fosfóóricoricoPalmitato de ascPalmitato de ascóórbicorbicoÁÁcido isoasccido isoascóórbicorbico

ÁÁcido tartcido tartááricoricoÁÁcido gcido gáálicolicoÁÁcido asccido ascóórbicorbico

ÁÁcido ccido cíítricotricoGalato de dodeciloGalato de dodeciloBisulfito sBisulfito sóódicodico

88--hidroxiquinolonahidroxiquinolonaGalato de octiloGalato de octiloSulfito sSulfito sóódicodico

EDTA EDTA Galato de propiloGalato de propiloMetabisulfito sMetabisulfito sóódicodico

AGENTESAGENTESQUELANTESQUELANTES

LIPOSOLUBLESLIPOSOLUBLESHIDROSOLUBLESHIDROSOLUBLES

ANTIOXIDANTESANTIOXIDANTES

Page 46: PREFORMULACION FARMACEUTICA

INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• El objetivo de los excipientes es facilitar la El objetivo de los excipientes es facilitar la administraciadministracióón del fn del fáármaco y protegerlo rmaco y protegerlo de su degradacide su degradacióón, promoviendo una n, promoviendo una adecuada liberaciadecuada liberacióón y biodisponibilidad.n y biodisponibilidad.

Page 47: PREFORMULACION FARMACEUTICA

INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• Este estudio tiene la finalidad de determinar una Este estudio tiene la finalidad de determinar una lista de excipientes que se pueden usar como lista de excipientes que se pueden usar como rutina en las formas posolrutina en las formas posolóógicas finales; entre gicas finales; entre estas figuran:estas figuran:

–– LactosaLactosa–– SacarosaSacarosa–– Sulfato de calcioSulfato de calcio–– Fosfato dicFosfato dicáálcicolcico–– AlmidAlmidóónn–– Estearato de magnesioEstearato de magnesio

Page 48: PREFORMULACION FARMACEUTICA

INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• Ejemplo.Ejemplo.

–– No se considera la sacarosa ni la lactosa si la No se considera la sacarosa ni la lactosa si la droga en cuestidroga en cuestióón es una amina primaria n es una amina primaria porque este sistema puede dar lugar a una porque este sistema puede dar lugar a una interacciinteraccióón que forma un compuesto n que forma un compuesto coloreado que se detecta con facilidad.coloreado que se detecta con facilidad.

Page 49: PREFORMULACION FARMACEUTICA

INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• En tEn téérminos generales, los excipientes que rminos generales, los excipientes que suelen plantear mayores problemas de suelen plantear mayores problemas de incompatibilidad son los conservantes, incompatibilidad son los conservantes, antioxidantes, agentes suspensores y antioxidantes, agentes suspensores y colorantes.colorantes.

Page 50: PREFORMULACION FARMACEUTICA

INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• Las propiedades de fLas propiedades de fáármacos y excipientes rmacos y excipientes pueden ser alteradas por manipulaciones pueden ser alteradas por manipulaciones mecmecáánicas implicadas en el proceso nicas implicadas en el proceso tecnoltecnolóógico (desecacigico (desecacióón, granulacin, granulacióón, n, compresicompresióón, etc.)n, etc.)

–– Por ejemplo: la compresiPor ejemplo: la compresióón de aspirina con fosfato n de aspirina con fosfato dicdicáálcico hidratado puede acelerar la hidrlcico hidratado puede acelerar la hidróólisis del lisis del analganalgéésico en relacisico en relacióón con la mezcla de ambas n con la mezcla de ambas sustancias.sustancias.

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INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• La cromatografLa cromatografíía en capa fina (CCF) es a en capa fina (CCF) es una tuna téécnica que permite realizar ancnica que permite realizar anáálisis lisis periperióódicos para detectar la aparicidicos para detectar la aparicióón de n de productos de descomposiciproductos de descomposicióón como n como resultado de alguna incompatibilidad.resultado de alguna incompatibilidad.

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INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

•• Otra tOtra téécnica alternativa es el ancnica alternativa es el anáálisis tlisis téérmico rmico diferencial (ATD). Las propiedades tdiferencial (ATD). Las propiedades téérmicas de rmicas de una mezcla funa mezcla fíísica es la suma de los sica es la suma de los componentes individuales. Por ello el componentes individuales. Por ello el termograma obtenido puede ser comparado con termograma obtenido puede ser comparado con las del flas del fáármaco y excipiente considerado. Una rmaco y excipiente considerado. Una interacciinteraccióón entre ambos componentes se pondrn entre ambos componentes se pondrááde manifiesto por cambios en el termograma de manifiesto por cambios en el termograma provocados por modificaciones de diferente provocados por modificaciones de diferente naturaleza.naturaleza.

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INTERACCIINTERACCIÓÓN ENTRE LA DROGA Y N ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTEEL EXCIPIENTE

FÁRMACO

EXCIPIENTE

MEZCLA ATD

NO INTERACCIÓN

INTERACCIÓN

EXCIPIENTERECOMENDADO

CCF

DEGRADACIÓN NOSIEXCIPIENTEALTERNATIVO

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El proceso de paso a través de las membranas celulares y puede estar mediado por el uso de energía por ATP (transporte activo), o no requerir energía (transporte pasivo). (ver gráfico 3).

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Los estudios de permeabilidad resultan esenciales para obtener información acerca de la capacidad de absorción del fármaco disuelto y en consecuenciapoder establecer las vías de administración más apropiadas y seleccionar la forma del compuesto que ofrece mejores características potenciales de absorción.

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Un procedimiento in vitro empleado es la técnica del saco invertido, es un método simple y reproducible para determinar las propiedades de absorción de las drogas. También se utiliza para medir la permeabilidad de una cantidad de drogas, y permite la evaluación del transporte pasivo y activo de las drogas.

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Este método se basa en la eversión de segmentos aislados de intestino delgado de rata, el llenado de estos segmentos se hace con una solución de droga a evaluar y la determinación del pasaje de ésta a través de la membrana. Permite determinar un parámetro de absorbabilidad denominado aclaración que expresa la cantidad transferida en un tiempo dado por unidad de concentración del fármaco en la disolución

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La tabla expresa la relación encontrada para el aclaramiento de varios antibióticos beta lactámicos

0.1260.126AmoxcilinaAmoxcilina0.10.1PivampicilinaPivampicilina

0.0850.085CiclacilinaCiclacilina0.0540.054AmpicilinaAmpicilina

ACLARAMIENTO (ml/ACLARAMIENTO (ml/minmin))ANTIBIANTIBIÓÓTICOTICO

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La desventaja del procedimiento consiste en el hecho de que la preparación es removida del animal y separada desu irrigación sanguínea normal.

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La técnica descrita puede proporcionar al científico preformulador indicios acerca deposibles problemas relacionados con la absorción o indicar las dificultades para el pasaje de una droga a través de lasmembranas biológicas.

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Una cuidadosa selección de excipientes tiene por objetivo facilitar la administración del fármaco y protegerlo de su degradación promoviendo una adecuada liberación y biodisponibilidad.

En general los excipientes deben ser sustancias inertes,sin embargo algunos pueden presentar cierta reactividad frente a determinados fármacos

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•Benzoato de sodio

•Ácido sórbico

•Ésteres metílicos y propílicos del ácido p-hidroxibenzoico (parabenos).

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•Los parabenos se inactivan con diversos agentes tenso activos y gomas vegetales, esta perdida de la actividad podría deberse a la formación de complejos entre el conservador y el surfactante.

•Hay formación de complejos moleculares entre parabenos y polietilenglicoles, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

•El ácido sórbico interactúa con los polisorbatos pero nocon los polietilenglicoles.

•Compuestos de amonio cuaternario también son fijados por el polisorbato 80.

•El alcohol bencilo también fue absorbido por ciertos tipos detapones de goma.

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•Bisulfito de sodio

•Ácido ascórbico

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•Bisulfito de sodio se fija a dobles enlaces y reacciona conaldehídos y cetonas.

•El ácido ascórbico al combinarse con compuestos queposeén un núcleo amino primario, tienden a interaccionarformando una base de Schiff intensamente coloreada.

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carboximetilcelulosa sódica

carregenina (musgo de Irlanda)

ácido alginico

Forman complejos o tal vez sales con agentes medicinales como la procaína, la clorpromazina, el benadril, la quinina, la clorfeniramina, la kanamicina.

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• Los colorante son sustancia química que contienen sitios reactivos capaces de generar incompatibilidades.

• Colorantes certificados reaccionan con las drogas.

Azúcares como la dextrosa, la lactosa y la sucrosa incrementan el índice de decoloración de FD&C azul # 2.

También se forman complejos insolubles al combinarsecompuestos de amonio cuaternario con el FD&C azul # 1

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LAS CARACTERÍSTICAS Y POSIBLES INCOMPATIBILIDADES DE LOS EXCIPIENTESMAS FRECUENTEMENTE UTILIZADOS DEENCUENTRAN EN:

Handbook of Pharmaceutical Excipients

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•Análisis térmico diferencial

•Refractancia difusa

•Difracción de rayos-X

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Básicamente las propiedades térmicas de unamezcla física es la suma de los componentesindividuales. El termograma obtenido puede ser comparado con los del fármaco y el excipiente considerado.

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La figura muestra los termo-gramas de cefradina y cuatroposibles excipientes seleccionados para suFormulación.

a) Cefradinab) N- metilglucaminac) Trometaminad) Carbonato sódico anhidro

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Los termogramas obtenidospara mezclas binarias del antibiótico con los distintos excipientes se muestran en la figura, donde únicamentela mezcla con carbonato sódico mantiene el pico exotérmico a 200°C de cefradina.

En consecuencia el carbonatosódico es adecuadopara la formulación.

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Cuando los cambios térmicos no son muy aparentes,la incompatibilidad debe confirmarse recurriendo la cromatografía en capa fina, la cual es una técnica quepermite realizar análisis periódicos para detectar la posible aparición de productos de descomposición como resultado de algunas incompatibilidades.

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La evaluación de preformulación es una parte importante deldesarrollo de nuevas drogas.

El conocimiento de las propiedades fisicoquímicas de la nuevadroga proporciona al farmacéutico encargado del desarrollo, los datos esenciales para la creación de formas farmacéuticas estables y eficaces.

Los problemas comentados y las soluciones propuestas sonel resultado de los actuales conocimientos científicos vigentes en la ciencia farmacéutica.

Estas capacidades, la aptitud creativa y la iniciativa científica proporcionan a la industria farmacéutica los elementos esenciales para el desarrollo de nuevas drogas que contribuyen a mantener el cuidado de la salud en un máximo nivel de excelencia

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