Pregledni rad UDK 614.35 Review DOBRA PROIZVOĐAČKA

Pregledni radUDK 614.35 Review

DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA (DPP) ZAMEDICINSKE PROIZVODE

Dubravka Jeličić

PLIVA d.d. Osiguranje kvalitete, P.b.Filipovića 25, Zagreb

SAŽETAK - DPP - dobra proizvođačka praksa obuhvaća smjernice suputama o organizaciji rada, proizvodnje i kontrole medicinskih pro-izvoda, o potrebnim prostorima i prostorijama, osoblju i njegovojstručnoj osposobljenosti, potrebnoj dokumentaciji, opremi, načinu kon-troliranja kvalitete, donošenju odluka o kvaliteti, stabilnosti medicinskogproizvoda, rješavanju reklamacija, te važnog elementa sustava osiguranjakvalitete, tj. provođenja samoinspekcije u skladu s dogovorenim.U ovom radu prikazana je ulazna, procesna i završna kontrola goto-vog proizvoda kao dio DPP, a na primjeru Glukoza plus dijagnostičkogtesta.

Ključne riječi: DPP, ulazna, procesna i završna kontrola, dijagnostički proizvod

Kvaliteta je ključni element uspješnosti poslovanja, a osigurava seputem sustava temeljenih na poznatim svjetskim standardima (EN-2900,ISO 9000, GMP, BS-5750). Primjenom sustava osiguranja kvalitete dokazujese kvaliteta poslovanja, smanjuju se troškovi, stječe poslovna vjerodostojnost;zadnjih godina to je postalo kretanje kako u svijetu tako i kod nas.

Osim Zakona o lijekovima i medicinskom proizvodima kojim se propisujuuvjeti za kontrolu kao i potrebna dokumentacija kojom se dokazuje kva-liteta, rano se počinju pojavljivati različite preporuke (poznate pod nazivomGMP - Good Manufacturing Practice odnosno DPP dobra proizvođačkapraksa) s ciljem propisivanja organizacije rada te utvrđivanja obveze iodgovornosti u području proizvodnje, kontrole i prometa lijekova kao jedi-nim sigurnim putem za osiguranje standardne kvalitete lijeka i medicinskogproizvoda.

EEZ je u proteklom periodu priprema za ujedinjenje pristupila usklađivanjui na polju preporuka DPP te ustanovila zajedničke smjernice pod nazivom"Good manufacturing practice for medicina! products in european commu-nity".

BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2, 1997. 29

Dobra proizvođačka praksa (DPP) za medicinske proizvode D. Jeličić

Smjernice DPP-a su sljedeće:• osoblje, neophodan i značajan činilac u provođenju sustava osiguranja

kvalitete (OK);• prostori, prostorije, oprema, strojevi i pribor koji moraju biti smješteni,

konstruirani i održavani kako bi omogućili obavljanje predviđenih poslova,smanjili rizik pogrešaka, omogućili ispravno čišćenje te spriječili kontaminacijuili bilo kakav negativan utjecaj na kvalitetu proizvoda;

• dokumentacija koja čini bitni dio svakog sustava osiguranja kvalitete;• validacija koja se mora provoditi za sve elemente koji su od kritične

važnosti za kvalitetu proizvoda bez obzira kojim poslovnim procesimapripadaju;

• kontrola, ulazna, procesna i završna;• poslovni procesi koji moraju biti podrobno opisani i dobro definirani;• inspekcija s ciljem osiguranja provođenja svih propisanih aktivnosti i

dr.Potreba usuglašavanja sustava kvalitete u "Plivi" sa suvremenim svjetskim

kretanjima rezultirala je 1993./94. god. izradom

a) poslovnika kvalitete (Quality Manual)• Plivinom Politikom kvalitete (PKP 1) definirana je orijentacija poduze/xa

prema međunarodnim standardima osiguranja kvalitete, te obvezujerukovodstvo Plive na stalno unapređenje sustava osiguranja kvalitete, aorganizacijske jedinice i pojedince na kvalitetu vlastitog rada.

• Ostale Politike kvalitete (PKP 2 - 23) definiraju strateške ciljevepojedinih elemenata sustava kvalitete. Njima se definiraju ciljevi i temeljnepostavke sustava (što se treba postići), dok se provedbeni i organizacijskidetalji koji određuju kako se postiže postavljeni cilj opisuju u dokumentacijiorganizacijskih jedinica.

b) dokumentacije• S pomoću dokumentacije odvijaju se sve poslovne aktivnosti (specifikacije,

tehnološki postupci, radni postupci, upute, opća dokumentacija, standardniradni postupci).

c) dokumentacija, ("raw data")• Rezultat je obavljenih poslovnih aktivnosti ( zapisi, radne bilježnice,

kompjutorski ispisi i si.).

Izradom cjelokupne dokumentacije osigurava se disciplinirano provođenjesvih poslova u poslovnom ciklusu u skladu s napisanim uputama, premakojima za svaki postupak postoji dokumentirani trag, tj. dokaz o pouzdanosti(rezultat validacije).

Provođenje nadzora preko samoinspekcija ili internih inspekcija nadispunjavanjem svih obveza i zadataka u poslovnom sustavu nužan je uvjetosiguranja kvalitete.

30 BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2, 1997.

D. Jeličić Dobra proizvođačka praksa (DPP) za medicinske proizvode

Jedna od smjernica DPP-a za medicinske proizvode EZ je i načinkontroliranja kvalitete preko ulazne, procesne i završne kontrole tijekomredovne proizvodnje.

Na primjeru iz prakse za dijagnostički proizvod koji se ubraja u me-dicinske proizvode za testiranje "in vitro" kontrola kvalitete izgleda ovako:

Test reagencije Glukoza plus za određivanje koncentracije glukoze ukrvi, serumu i plazmi, GOD PAP metoda, proizvod br. 21 201, PLIVAdijagnostika, sastoji se od nekoliko komponenata/bočica:

Reagencije Koncentracije u radnoj otopini:1 pufer / kromogen

fosfatni pufer pH 7.0 75 mmol/Laminofenazon 0,77 mmol/L

2 enzimiglukoza oksidaza (GOD) > 18 U/mlperoksidaza ( POD) > 1,1 U/ml

3 fenol 11 mmol/L4 glukoza standard 5 mmol/L5 glukoza standard 10 mmol/L

Svaka bočica je zaseban proizvod te podliježe cjelokupnoj kontroliosnovnih (polaznih) materijala, procesnoj kontroli tijekom proizvodnje izavršnoj kontroli cjelokupnog dijagnostičkog testa.

ULAZNA KONTROLA

Ulazna kontrola obuhvaća analize osnovnih (polaznih) materijala radiprovjere kvalitete dobavljača i osiguranja kvalitete vlastitog proizvoda i to:sirovina, kontaktne amabalaže bočica, čepova, aluminijskih kapica) i materijalaza pakiranje.

Primjer analize sirovine i kontaktne ambalaže:Sastav bočice 1:• npr. reagencija pufer/kromogen - se sastoji od (KH2PO4 bezvodni p.a.,

K2HPO4 bezvodni p.a., Na azid, 4-aminofenazona, redestilirane vode, a zaproizvodnju je potreban i komprimirani super čist dušik). To je daklevodena otopina, koja podliježe filtraciji.

Svaka od navedenih sirovina ima zahtjev za kvalitetu na kojem senalaze parametri koje je potrebno ispitati, najčešće prema Eur Ph 2 nd iliUSP 23 farmakopejama ili prema specifikacijama proizvođača/dobavljača.Parametri moraju odgovarati postavljenim zahtjevima da bi sirovina moglabiti puštena u proizvodnju.



Parametri• npr. za sirovinu K,2HPO4 bezvodni p.a, ispituju se prema postupku

kontrole kvalitete sljedeći parametri : izgled, identifikacija, pH, kloridi,sulfati, dušik (ukupni), gubitak sušenjem, željezo, teški metali (Pb) isadržaj. Analize se obavljaju u specijalističkim laboratorijima OJ Osiguranjakvalitete i to kemijskom analizom, instrumentalnom analizom GC/HPLC-om, atomsko- apsorpcionom spektrofotometrijom, i dr.

• za sirovinu redestiliranu vodu ispituju se parametri: kiselost, alkaličnost,kloridi, nitrati/nitriti, sulfati, amonij, kalcij, teški metali, reduktivne materije,ostatak nakon isparavanja, sterilnost i apirogenost također kemijskomanalizom, instrumentalnim analizama, mikrobiološkim i farmakološkimanalizama.

• I tako redom analizira se svaka sirovina koja ulazi u tehnološkipostupak izrade otopine u bočici 1 navedenog testa.

Sastav bočice 2:• npr. reagencija liofilizat enzima (sastoji se od GOD, POD enzima, Na

azida, a za proizvodnju je također potrebna redestilirana voda te komprimiranidušik, super čist)

Parametri• npr. za enzime GOD odnosno POD ispituju se izgled, identifikacija,

prisutnost katalaze i aktivnost enzima, i to biokemijskim metodama te IRspektroskopijom.

• za aluminijsku kapicu kao dio kontaktne ambalaže ispituje se premazahtjevima sastav, izgled, dimenzije kapice i to kemijskim i fizikalnimmetodama.

Nakon što svi polazni materijali za izradu svake test reagencije, tj.bočice 1 2 3 4 i 5 prođu tzv. ulaznu kontrolu i zadovolje zahtjeve zakvalitetom pregledom kontrolno-analitičke dokumentacije, dobivaju nalazeo kvaliteti i od odgovorne osobe iz OJ Osiguranja kvalitete se odobravajuza proizvodnju.

PROIZVODNJA, PROCESNA KONTROLA

U fazama tehnološkog procesa izrade otopina, tj. liofilizata, provode setestiranja prema postupku kontrole kvalitete za procesnu kontrolu kojaosiguravaju da ne dođe do odbacivanja materijala (reject material). Premaplanu uzorkovanja za pojedine faze u određenim vremenskim razmacimauzorkuju se uzorci, analiziraju i procjenjuju dobiveni rezultati te stručnaosoba za osiguranje kvalitete odlučuje o prelasku u sljedeću fazu. U slučajupostizanja granice akcije (action limit) pristupa se potrebnim korektivnimakcijama.

32 BIOCHEMIA MEDICA god. 7, br. 1-2, 1997.


• npr. za bočicu 1, proizvodnju otopine pufera i kromogena prematehnološkom postupku izrade otopine tijekom faza tehnološkog procesaprate se sljedeći parametri:

• Identifikacija polaznih materijala prema propisu identifikacija polaznihmaterijala (sirovina, kontaktne ambalaže, materijala za pakiranje) te uspoređujeskladišna i kontrolno analitička dokumentacija;

• Faza izrade otopine - u ovoj fazi ispituje se izgled, pH, sadržaj 4-aminofenazona, mikrobiološka čistoća otopine, relativna gustoća, i to uprocesnom laboratoriju kao i specijalističkim laboratorijima OJ Osiguranjakvalitete;

• Faza filtracije otopine - ispituje se integritet filtera prema uputi;• Faza punjenja otopine - ispituje se pH otopine, volumen, ispravnost

zatvaranja čepova, te se optičkom kontrolom provjerava moguća prisutnostmehaničkih onečišćenja;

• Faza opremanja bočice 1 prema tehnološkom postupku opremanjasastoji se od etiketiranja, kontrole etiketa, lijepljenja etiketa, a kontrola seobavlja vizualnim metodama.

Za bočicu 2 koja predstavlja liofilizat enzima GOD/POD vrijede sličnefaze tehnološkog procesa kao kod bočice 1. U fazi izrade otopine ispitujese sadržaj enzima u otopini GOD i POD-a. Prema tehnološkom procesuslijedi i faza liofilizacije te se na kraju ispituje izgled liofilizata kao iispravnost zatvaranja čepova;

I tako redom za sve bočice 3 4 i 5 slijedi proizvodni postupak izradeotopina i kontrola kvalitete po sličnom načelu.

Nakon procesne kontrole svake faze tijekom proizvodnje sadržaja usvakoj bočici slijedi pregled proizvodne dokumentacije, te osobe iz OJ Osi-guranja kvalitete odobravaju prijelaz u sljedeću fazu. U ovom slučaju sli-jedi opremanje pojedinih bočica, etiketiranje te kompletiranje svih bočica 12 3 4 i 5 u kutiju jediničnog pakovanja, test reagenciju.

Faza kartoniranja sastoji se od kontrole poluproizvoda, kontrole uputa,kutija, tiska kontrolnih podataka, sadržaja jediničnog pakiranja, a svemora odgovarati postavljenim zahtjevima.

U ovoj fazi uzimaju se uzorci za završnu kontrolu kao i uzorci zapohranjivanje pod zadanim uvjetima u Zbirci uzoraka, a čuvaju se 6 mj.nakon isteka roka valjanosti. U slučaju reklamacije ili bilo kojeg spornogslučaja uzorci svake proizvedene serije mogu se kontrolirati.

Faza opremanja u transportnu kutiju sastoji se od kontrole premazahtjevu "Uputa za slaganje jediničnog pakiranja".

Faza opremanja slaganja na paletu kontrolira se prema zahtjevu "Uputai skica slaganja na paletu," a mora odgovarati postavljenom zahtjevu.



ZAVRŠNA KONTROLA

Nakon kompletiranja svih bočica u dijagnostički proizvod u završnojkontroli slijedi ispitivanje:

a) Testa funkcionalnostiFunkcionalnost uzorka ispituje se prema postupku kontrole kvalite na

VP bikromatskom analizatoru i ručnom metodom, uz standarde 5 i 10mmola/L i kontrolne serume 2 različita komercijalna proizvođača u područjunormalnih i patoloških vrijednosti. Serumi se postavljaju tri puta zaredom. Tumačenje rezultata: test funkcionalnosti odgovara ako su srednjevrijednosti (x) koncentracije glukoze unutar deklariranih granica proizvođača.

Usto, test mora zadovoljiti i ostale zahtjeve:• standardna devijacija (SD) i koeficijent varijacije (KV %) koji mora

biti < 5% za svaki kontrolni serum.• navedeni postupak i tumačenje rezultata može se ponoviti s kontrolnim

uzorkom (prethodno ispitanim dijagnostičkim proizvodom). U tom slučajuizračuna se koeficijent korelacije (r) za ispitivani i kontrolni uzorak.

b) Dokumentacija

• Nakon svih analitičkih operacija slijedi prikupljanje dokumentacijepripadajućeg kontrolnog broja glukoza plus reagencija, pregled tehnološkei kontrolno analitičke dokumentacije, procesne i završne kontrole teispisivanje nalaza o kvaliteti za kontrolirane parametre pojedinih bočica,kao i završnog testa.

c) Donošenje odluke o puštanju proizvoda u promet od odgovorne osobeiz OJ Osiguranja kvalitete

Za svaku seriju i kontrolni broj postoje dokazni materijali, i to kakocjelokupna dokumentacija tako i tzv. sirovi podaci (raw data) u radnimbilježnicama pojedinih specijalističkih laboratorija. Tamo se može provjeritisvaka analiza, ime analitičara, njegovo obrazovanje, status baždarenjainstrumenata, status laboratorijskih reagencija i sve ono što preporučaDLP (dobra laboratorijska praksa).

Cjelokupna tehnologija i kontrola gotovog proizvoda prema DPP zamedicinske proizvode je složen i dugotrajan proces uz sudjelovanje analitičara,operativaca te ostalih stručnih osoba kao i postojanje specijalističkih laboratorijaopremljenih najsuvremenijim aparatima.

Uvjeti za sve gore navedeno su i proizvodni prostori, oprema, baždarenjeproizvodne opreme, proizvodni uvjeti koji uključuju praćenje mikrobiološkečistoće, kvalitetu energenata, educirano osoblje, brojne upute, SOP, provođenjesamoinspekcije, interne inspekcije, te provođenje korektivnih akcija.

Cilj je svim tim radnjama osiguranje standardne proizvodnje dijagnostičkogproizvoda uvijek zahtijevane kvalitete.

34 BIOCHEMIA MEDICA god 7, bi: 1-2, 1997.


GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICAL PRODUCTS

SUMMARY - GMP - Good Manufacturing Practice directives provide instructionson the work organization in the production and contivl of medicinal products, onareas and premises required, on personnel skill and educational background, onnecessary documentation and equipment, on quality control, on quality assessment,medical product stability, resolution of clainis, and an inevitable issue of qualityassurance - self-inspection with regulations.Incoming, in -process and final control as a part of GMP in production of Glucoseplus diagnostic test is presented in this study.Key words: GMP, incoming, in-process and final control, diagnostic product

LITERATURA

1. Commission of the European Communi- 2. Interna dokumentacija Pliveties: Good manufacturing practice formedicinal products in the european com-munitv, Januarv 1992

BIOCHEMIA MEĐICA god. 7, br. 1-2, 1997. 35

Documents

Pregledni rad UDK 614.35 Review DOBRA PROIZVOĐAČKA