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Resumen general de los estudios
Optimización de los paliativos Quimioterapia en cáncer de estómago y unión gastroesofágicaLas combinaciones dobles son el estándar de primera línea y la base de una terapia secuencial que prolonga la supervivencia global
Medical Editions 2020 · N.º 2ISSN 1865 – 2417
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Los adenocarcinomas del estómago y la unión gastroesofágica están entre los cán-ceres más comunes en todo el mundo. Solo en Alemania, alrededor de 15 000 personas –muchos más hombres que mujeres– con-traen estos tumores y unas 9000 mueren a causa de esto cada año.1 El riesgo de contraer la enfermedad aumenta considera-blemente con la edad. Así, la edad promedio para contraer la enfermedad es de 72 años para los hombres y de 76 para las mujeres. Aproximadamente en un tercio de los casos, la enfermedad ya es metastásica1 en el momento del diagnóstico y, ya que a me-nudo se produce una recaída de la enferme-dad después de un tratamiento quirúrgico o multimodal primario, el 80-90 % de los pacientes acaban en un estadio avanzado o metastásico.2 Una terapia para el tumor con medicamentos paliativos, que debe iniciarse lo antes posible, puede ayudar a estos pacientes a mejorar su esperanza de vida, aliviar sus síntomas y mantener su calidad de vida durante el mayor tiempo posible.
Prólogo
Aquí están también las recomendaciones de la
actual directriz de S33: Independientemente de la
edad cronológica, los pacientes con buen estado
general (ECOG 0-1) deben recibir quimioterapia
sistémica. Se recomiendan las combinaciones
dobles de platino/fluoropirimidina o, alternativa-
mente (no indicado en la etiqueta), irinotecán/
fluoropirimidina para los tumores HER2 negati-
vos. También la directriz de Onkopedia define un
doblete sin taxano como estándar para la primera
línea4. Este punto de vista se explica con más
detalle en un consenso actual de expertos5. Los
autores señalan que, dado el aumento significa-
tivo de la toxicidad por la adición de taxanos, con
solo un aumento de la eficacia de moderado a
nulo, debe haber una justificación médica clara
para el uso de regímenes que contienen taxanos
en la primera línea. Estas condiciones excep-
cionales son, por ejemplo, una elevada carga
tumoral o sintomática, una progresión tumoral
especialmente rápida, o cuando se atribuye una
importancia especial a la contracción tumoral,
como es el caso de la terapia de conversión de
tumores principalmente inoperables. Los exper-
tos consideran, según su experiencia propia, que
las condiciones para el uso de una triple com-
binación de taxanos en la primera línea solo se
cumplen en aproximadamente el 10-20 % de los
pacientes.
Otro punto importante se aborda en la directriz
S3, el del concepto de tratamiento secuencial: La
quimioterapia de segunda línea en pacientes con
buen estado general prolonga el tiempo hasta la
progresión clínicamente sintomática y el tiempo
de supervivencia global. Esto a su vez hace pen-
sar si a través de una terapia demasiado intensiva
y tóxica de la primera línea no se está renun-
ciando a la opción de una terapia de segunda o
incluso de tercera línea que prolongue la vida.
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gran parte de los pacientes, pero solo se asoció a
un beneficio de supervivencia limitado y estadísti-
camente no significativo. Un estudio de fase III en
Japón llegó a un resultado análogo (Yamada et al.
P. 17). Se observó que la adición de docetaxel a
cisplatino/ S-1 no proporcionó ninguna ventaja en
la supervivencia frente a la combinación doble.
Todos estos resultados sugieren que es preferible
utilizar combinaciones triples con contenido de
taxanos en el tratamiento de primera línea del
carcinoma gástrico avanzado con mayor cautela,
debido a su ganancia de supervivencia marginal
y a su elevada toxicidad, y, en su lugar, dejar
abierta la puerta al tratamiento de segunda línea
con contenido de taxanos, como por ejemplo en
combinación con ramucirumab6, de acuerdo con
la directriz S3.
Le deseamos una lectura reveladora.
Estas consideraciones se reflejan en las contribu-
ciones al estudio de la presente publicación. Por
ejemplo, los resultados analíticos de los datos
de los pacientes en la práctica clínica (Davidson
et al., pág. 6) indican que el tiempo de supervi-
vencia de los pacientes con cáncer avanzado de
estómago o esófago aumenta significativamente
con el número de líneas de quimioterapia admi-
nistradas. Por ello, los autores consideran extre-
madamente importante seguir perfeccionando
los modelos de decisión terapéutica en función
de las características clínicas y biológicas de la
enfermedad, con el fin de proporcionar a cada
paciente en un estadio avanzado un tratamiento
lo más largo posible y secuenciado racional-
mente.
El aspecto de la planificación «racional» de la se-
cuencia también se aborda en otros estudios pre-
sentados aquí. Así, el estudio de Dijksterhuis et
al. (p. 9), basado en los datos de los registros de
cáncer de los Países Bajos, muestra que el tra-
tamiento agresivo con una triple combinación no
mejora la supervivencia de forma más sostenible,
pero se asocia a una toxicidad mayor que una
combinación doble. Esta última parece, por tanto,
la mejor opción para el tratamiento de primera
línea para los autores. Los datos retrospectivos
de Bittoni et al. (p. 12) apuntan en la misma direc-
ción. Por lo tanto, los autores recomiendan utilizar
combinaciones triples en primera línea debido
a su perfil desfavorable de efectos secundarios
solo después de evaluar cuidadosamente el es-
tado general y las posibles enfermedades conco-
mitantes del paciente. También señalan que man-
tener la calidad de vida es la máxima prioridad en
la terapia paliativa del cáncer gástrico avanzado.
Los autores del estudio aleatorizado de 5-FU/
oxaliplatino ± docetaxel (Al- Batran et al., p. 14)
también lo subrayan, ya que la combinación triple
empeoró considerablemente la calidad de vida en
1 Instituto Robert Koch (ed.). Cáncer en Alemania para 2015/2016. 12ª edición, Berlín 2019
2 Wagner AD et al. (2017). Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017;8:Cd004064.
3 Directriz S3 sobre el cáncer de estómago. Diagnóstico y tratamiento de adenocarcinomas del estómago y la unión esofágica. Versión larga 2.0 – agosto 2019. Número de registro del AWMF: 032/009OL
4 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/magenkarzinom/@@view/ html/index.html. Última convocatoria: 15 de abril de 2019.
5 Lorenzen S et al. Influencia de los taxanos en la secuencia de tratamiento del cáncer de estómago. Consenso de expertos. Journal Onkologie, edición 7/8 2019
6 En el cáncer de estómago metastásico en combinación con paclitaxel tras la quimioterapia con platino y fluoropirimidina; como monoterapia tras la quimioterapia con platino o fluoropiri-midina.
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Índice
Estudio ”Real-World”La supervivencia global en el adenocarci-noma de estómago o esófago avanzado se prolonga al aumentar el número de líneas de tratamiento. Resultados de un análisis de más de 500 pacientes
Davidson M et al.,Clin Colorectal Cancer 2018;17(3):223 – 30
6
Estudio ”Real-World”Heterogeneidad del tratamiento sistémico de primera línea paliativo en pacientes con cáncer de estómago o esófago y metástasis sincrónicas: Estudio de evidencias de la práctica clínica cotidiana
Dijksterhuis WPM et al.,Int J Cancer 2020;146(7):1889 – 1901
9
Estudio retrospectivoQuimioterapia de primera línea con triple y doble combinación en pacientes con cáncer de estómago avanzado: Un análisis retros-pectivo
Bittoni A et al.,Springerplus 2015;4:743
12
Estudio de fase II aleatorizadoViabilidad de la quimioterapia con una com-binación triple en pacientes ancianos con cáncer de estómago o de unión gastroeso-fágica: Un estudio aleatorizado de la Unidad de Oncología Internista (FLOT65+)
Al-Batran SE et al.,Eur J Cancer 2013;49(4):835 – 42
14
Estudio de fase IIIDocetaxel más cisplatino más S-1 frente a cisplatino/S-1 en pacientes con cáncer de estómago avanzado (JCOG1013): Un estudio de fase III abierto, aleatorizado y controlado
Yamada Y et al.,Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(7):501 – 10
17
6
IntroducciónEn el estadio avanzado, las opciones terapéuticas
para adenocarcinomas de estómago, esófago
y de unión gastroesofágica son similares y, en
consecuencia, los pacientes con estos diagnós-
ticos suelen ser incluidos de forma conjunta en
los ensayos clínicos terapéuticos. El pronóstico
de supervivencia en estos estudios sigue siendo
limitado y la mediana de supervivencia no suele
superar los 12 meses. A medida que aumente la
disponibilidad de fármacos terapéuticos eficaces,
como inmunoterapias dirigidas, como el anti-
cuerpo anti-VEGFR2, ramucirumab, se espera
que en el futuro una proporción creciente de
pacientes reciba más de una línea de tratamiento
para mejorar el pronóstico de supervivencia. El
presente análisis de los datos de los pacientes
de un gran centro de atención oncológica de
Londres (Royal Marsden Hospital) puede ayudar
a comprender mejor los escenarios terapéuticos
actualmente utilizados en la práctica clínica y los
resultados del tratamiento asociados.
Estudio “Real-World”
La supervivencia global en el adenocarcinoma de estómago o esófago avanzado se prolonga a medida que aumenta el número de líneas de tratamiento. Resultados de un análisis de más de 500 pacientesDavidson M, Cafferkey C, Goode EF, Kouvelakis K, Hughes D, Reguera P, Kalaitzaki E, Peckitt C, Rao S, Watkins D, Chau
I, Cunningham D, Starling N
Clinical Colorectal Cancer 2018;17(3):223 – 30
(versión española editada)
Esenciales
El presente análisis de los datos de los
pacientes de una prestigiosa clínica británica
proporciona datos reveladores sobre los concep-
tos terapéuticos comunes y los nuevos avances
en el tratamiento de los pacientes con cáncer de
estómago y esófago avanzado.
Un resultado importante es que la proporción
de pacientes que recibieron tratamiento con se-
gunda línea aumentó significativamente durante
el periodo de observación. Al mismo tiempo, el
tiempo de supervivencia aumentó significativa-
mente con el número de líneas de tratamiento
administradas.
Por lo tanto, los autores del estudio conside-
ran extremadamente importante identificar a los
pacientes elegibles para el tratamiento secuen-
cial. Además de las características clínicas de los
pacientes, los biomarcadores específicos de la
enfermedad son criterios de selección.
En el futuro será cada vez más importante la
integración racional de los nuevos medicamentos
inmunoterapéuticos y sustancias activas dirigidas
en conceptos terapéuticos secuenciales.
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Pacientes y métodos • Se evaluaron retrospectivamente los datos
de todos los pacientes con adenocarcinoma
de estómago, esófago o unión gastroesofá-
gica que habían recibido al menos un ciclo de
quimioterapia en el Centro Médico del Royal
Marsden Hospital de Londres entre abril de
2009 y noviembre de 2015.
• Además de los datos demográficos de los
pacientes, se registró el tipo de terapia, la res-
puesta radiológica al tratamiento y el tiempo
de supervivencia.
ResultadosDatos demográficos • En total, se evaluaron 511 pacientes, en un
70 % hombres. La mediana de edad en el
momento del diagnóstico fue de 66 (intervalo
24-90) años.
• Las características clínicas de los pacientes se
resumen en la Tabla 1.
Tratamiento • Recibido como Quimioterapia de primera línea
– El 63 % de los 511 pacientes recibieron una
triple combinación (principalmente platino/
fluoropirimidina + trastuzumab o antraci-
clina),
– 33 % una combinación doble (principalmente
platino/fluoropirimidina)
– 4 % una monoterapia
• 200 de los 511 pacientes (39 %) también reci-
bieron un tratamiento de segunda línea:
– El 12 % de los 200 pacientes una triple com-
binación
– El 34 % una combinación doble
– El 54 % una monoterapia
• Otros 71 de los 511 pacientes (14 %) recibie-
ron una terapia de tercera línea:
– El 3 % de los 71 pacientes una triple combi-
nación
– El 37 % una combinación doble
– El 60 % una monoterapia
• Durante el período de evaluación, la propor-
ción de pacientes que recibieron un trata-
miento de segunda línea aumentó significati-
vamente:
– Un 33 % en el primer trimestre (antes de
enero de 2011)
– Un 47 % en el último trimestre (después de
mayo de 2014)
Respuesta y supervivencia • En la Tabla 2 se resumen los datos más
importantes sobre el tipo de tratamiento y sus
resultados.
• La mediana de supervivencia en la cohorte
total fue de 11,5 meses desde el momento
del diagnóstico y de 6,0 y 4,6 meses desde el
inicio del tratamiento con segunda o tercera
línea, respectivamente.
Tabla 1 Características clínicas de los pacientes
Características % de los pacientes
ECOG PS 0 / 1 / 2 / 3 / no especificado 13 / 54 / 17 / 1 / 16
Localización del tumor primario
Esófago 29
Unión gastroesofágica 34
Estómago 37
Estadio inicial del tratamiento de primera línea
Localmente avanzado, irresecable 13
Metastásico de novo 66
Metástasis en recaída tras tratamiento radical 21
Estado HER2 positivo / negativo / no especificado 14 / 58 / 28
8
1 línea 2 líneas 3 líneas > 3 líneas
• La mediana de supervivencia aumentó significa-
tivamente con el número de líneas de tratamiento
administradas (p < 0,001) ( Tabla 2 y
Figura 1).
– 8.3 meses después de 1 línea de tratamiento
– 14.0 meses después de 2 líneas de tratamiento
– 20.1 meses después de 3 líneas de tratamiento
– 33.0 meses después de más de 3 líneas de
tratamiento
• La mediana de supervivencia también fue sig-
nificativamente mayor en los pacientes HER2
positivos frente a los HER2 negativos (15,0
frente a 11,9 meses; p = 0,02) y en los pacientes
participantes en un ensayo clínico frente a los no
participantes (13,5 frente a 10,1 meses; p = 0,02).
• No se observaron diferencias significativas en la
mediana de supervivencia entre los pacientes con
enfermedad metastásica primaria (11,3 meses) y
los pacientes con metástasis recurrente después
del tratamiento oncológico radical (12,6 meses).
Figura 1 Supervivencia global desglosada por número de líneas de tratamiento administradas
Fuente: Propia representación basada en Davidson M et al. Clin Colorectal Cancer 2018;17(3):223 – 30
Meses0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Sup
ervi
venc
ia g
lob
al
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Versión alemana editada del trabajo de Davidson M et al. Survival in advanced esophagogastric adeno- carcinoma improves with use of multiple lines of therapy: Results from an analysis of more than 500 patients. Clin Colorectal Cancer 2018;17(3):223 – 30
Abreviaturas: RC = remisión completa, SE = sin especificar, SG = supervivencia global, SLP = supervivencia libre de progresión, PE = progresión de la enfermedad, RP = remisión parcial, EE = estabilización de la enfermedad
Tabla 2 Datos del tratamiento desglosados por línea de tratamiento
% de los pacientes (a menos que se indique lo contrario)
Primera línea (n = 511)
Segunda línea (n = 22)
Tercera línea (n = 70)
> 3 líneas (n = 15)
Pacientes 100 39 14 3
Régimen terapéutico
Combinación triple 63 12 3 0
Combinación doble 33 34 37 0
Monoterapia 4 54 60 0
Mediana del número de ciclos, n 6 3 3 SE
Participación en estudio clínico 20 29 36 33
Mejor respuesta global
RC 2 0 0 0
RP 47 20 19 0
EE 29 34 24 0
PE 22 41 57 0
Mediana de la SLP, meses 5,5 3,0 1,8
Mediana de la SG, meses
Cohorte total 11,5
Por número de líneas de tra-tamiento
8,3 (solo pri-mera línea)
14,0 (primera + segunda línea)
20,1 (primera a tercera línea)
33,0 (> 3 líneas)
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Estudio “Real-World”
Heterogeneidad del tratamiento sistémico de primera línea pa-liativo en pacientes con cáncer de estómago o esófago y metás-tasis sincrónicas: Estudio de evidencias de la práctica clínica cotidianaDijksterhuis WPM, Verhoeven RHA, Slingerland M, Haj Mohammad N, de Vos-Geelen J, Beerepoot LV, van Voorthuizen T,
Creemers GJ, van Oijen MGH, van Laarhoven HWM
Esenciales
International Journal of Cancer 2020;146(7):1889 – 1901
(versión española editada)
IntroducciónAproximadamente en un tercio de los pacientes
con cáncer de estómago o esófago, el tumor ya
es metastásico en el diagnóstico inicial. En esta
situación, la quimioterapia sistémica es la única
forma de mejorar el pronóstico de supervivencia
y mantener la calidad de vida. Sin embargo, es
cuestionado qué tratamiento de primera línea
ofrece los mejores resultados para el paciente. A
este dilema contribuyen también los resultados
de los ensayos clínicos, en los que los pacientes
de edad avanzada y los pacientes vulnerables
suelen estar infrarrepresentados. La mayoría
de las veces, el régimen de primera línea ele-
gido contiene fluoropirimidina y un citostático
de platino, y en los tumores HER2 positivos se
complementa con trastuzumab. La terapia triple,
por ejemplo, con taxano adicional, puede con-
siderarse según las directrices habituales para
pacientes con buen estado general, pero es cada
vez más controvertida debido a la toxicidad aso-
ciada. En el estudio nacional de los Países Bajos
presentado aquí se examinó la cuestión de qué
regímenes paliativos de primera línea se utilizan
en la práctica clínica cotidiana y qué toxicidad y
efectos sobre la supervivencia tienen las estrate-
gias terapéuticas elegidas.
Esta recopilación de datos a nivel nacional de
pacientes con carcinoma metastásico de estó-
mago o esófago, incluido el carcinoma de unión
gastroesofágica en los Países Bajos, ofrece una
visión general de la extrema diversidad de regí-
menes terapéuticos paliativos de primera línea
utilizados en la práctica clínica cotidiana.
Los autores consideran que esta heterogenei-
dad de los regímenes terapéuticos no es desea-
ble, ya que podría tener un efecto global negativo
sobre los resultados del tratamiento.
Un hallazgo importante del estudio es tam-
bién que las combinaciones triples no mejoran
el pronóstico de supervivencia de forma más
sostenible que las dobles pero se asocian a una
mayor toxicidad. Este hallazgo sugiere el uso de
una combinación doble como tratamiento óptimo
de primera línea.
10
Pacientes y métodos • Del registro holandés de cáncer, que ac-
cede a una población total de 17 millones de
personas, se extrajeron los datos de todos
los pacientes con adenocarcinoma de célu-
las escamosas o esofágico con metástasis
sincrónica de la enfermedad (T1-4bNtodos losM1)
que recibieron quimioterapia sistémica en un
hospital (sin radioterapia simultánea).
• El periodo cubierto para todos los hospitales
fue 2015-2016 y de 2010-2014 para una parte
de los hospitales (43 de 80). Los datos del
paciente y del seguimiento se obtuvieron de
las historias clínicas, y el estado vital también
del registro holandés.
ResultadosCaracterísticas del paciente • Se evaluaron los datos de un total de 2204
pacientes:
– El 76 % eran hombres
– La mediana de la edad fue de 64 años (rango
intercuartil [IQB] 57 – 70 años)
– El 93 % tenía adenocarcinoma
– El 46 % de los tumores primarios estaban en
el esófago, el 35 % en el estómago y el 19 %
en la unión gastroesofágica o el cardias
– El 53 % de los pacientes tenía metástasis
uniloculares en el momento del diagnóstico
Tipo de tratamiento de primera línea • El 10,3 % de los pacientes recibió tratamiento
de primera línea con monoterapia, el 44,5 %
con una combinación doble, el 34,4 % con una
combinación triple y el 9,8 % con trastuzumab
(normalmente en combinación con una combi-
nación doble a base de capecitabina).
• Se utilizaron un total de 45 regímenes terapéu-
ticos diferentes, la mayoría de los cuales fue-
ron capecitabina/oxaliplatino (21 %), seguidos
de epirubicina/oxaliplatino/capecitabina (20
%), carboplatino/paclitaxel (13 %), epirubicina/
cisplatino/capecitabina (10 %) y una monote-
rapia de capecitabina (9 %).
Supervivencia global (SG) • La mediana de la SG fue de 7.5 (IQB 3,7 –
12,9) meses en la población global.
• Para los 1700 pacientes diagnosticados entre
2010 y 2015 que tenían un seguimiento de da-
tos completo, la mediana del tiempo hasta el
fracaso del tratamiento de primera línea (TTF)
fue de 4,6 (IQB 2,0 – 7,9) meses.
• En análisis unitarios y múltiples variables, la
monoterapia se asoció a una supervivencia
más corta que todas las demás estrategias
terapéuticas ( figura 2).
• Por el contrario, el tratamiento con combina-
ciones dobles fue estadísticamente equiva-
lente a las combinaciones triples relativas a SG
( figura 2) y TTF tras la corrección estadística
de los posibles efectos de las variables de
confusión.
• Ni las combinaciones dobles con taxano más
cisplatino o gemcitabina, ni las combinaciones
triples con antraciclinas se asociaron con una
ventaja en la supervivencia frente a la combi-
nación doble basada en fluoropirimidina.
• Sin embargo, las combinaciones dobles con
fluoropirimidina fueron significativamente infe-
riores a una triple combinación con taxanos y
a regímenes de tratamiento con trastuzumab
o un fármaco dirigido en lo que respecta a SG
y TTF.
11
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Toxicidad • Entre los 1221 pacientes diagnosticados entre
2010 y 2014, se registró una toxicidad grave
(grado 3-5) en el 27 % de los casos. Las tasas
más altas de complicaciones se dieron con
regímenes de trastuzumab (45 %) y combi-
naciones triples (33 %). A cierta distancia les
siguieron las combinaciones dobles (21 %) y
la monoterapia (17 %). Estas diferencias en la
toxicidad entre regímenes terapéuticos fueron
estadísticamente significativas (p < 0.001).
• Los efectos secundarios más frecuentes de
grado 3-5 fueron complicaciones gastrointesti-
nales (43 %), alteraciones hematológicas e in-
fecciones (21 %), trastornos generales (fatiga,
dolor) y reacciones en el lugar de aplicación (7
%), cardiovasculares (6 %) y trastornos meta-
bólicos y nutricionales (5 %).
• 18 pacientes murieron por complicaciones re-
lacionadas con el tratamiento, 7 de los cuales
murieron con una triple combinación.
Versión alemana editada del trabajo de Dijksterhuis WPM et al. Heterogeneity of first-line palliative systemic treatment in synchro-nous metastatic esophagogastric cancer patients: A real-world evidence study. Int J Cancer 2020; 146(7):1889-1901
Figura 2 Supervivencia global según el tipo de tratamiento de primera línea
Fuente: Representación propia basada en Dijksterhuis WPM et al. Int J Cancer 2020;146(7):1889 –1901
p < 0,001 en el test de Logrank
Monoterapia Combinación doble Combinación triple Régimen con trastuzumab
Meses desde el inicio de la terapia sistémica0 6 12 18 24 30 36 42 48
Sup
ervi
venc
ia g
lob
al (%
)
100
80
60
40
20
0
12
IntroducciónLa administración de quimioterapia con tres
productos citostáticos a pacientes con cáncer
de estómago avanzado puede ser problemática,
ya que los pacientes suelen padecer enfermeda-
des concomitantes y un mal estado general. En
este estudio retrospectivo, los autores italianos
compararon la eficacia y la toxicidad de una com-
binación doble y triple en sus pacientes tratados
específicamente.
Pacientes y métodos • Los pacientes con adenocarcinoma gástrico
avanzado o unión gastroesofágica y estado
funcional ECOG 0-2 se identificaron mediante
la base de datos central del Hospital Universi-
tario Oncológico de Ancona.
• La elección del tratamiento corresponde al
médico responsable.
• Las variables de eficacia fueron la tasa de
respuesta, la supervivencia libre de progresión
(SLP) y la supervivencia global (SG). La SLP y
la SG se determinaron a partir del primer día
de la quimioterapia.
ResultadosCaracterísticas del paciente • La población del estudio incluyó 425 pacien-
tes. El 82 % tenía cáncer de estómago. 216
pacientes (50,8 %) recibieron una combinación
triple y 209 (49,2 %) una combinación doble.
No hubo diferencias significativas en casi
todas las características basales clínicamente
relevantes entre los dos grupos. Los pacientes
tratados con una combinación triple solo ha-
bían sido sometidos previamente a cirugía con
una frecuencia significativamente mayor (83 %
frente al 68 %; p = 0,0005).
Estudio retrospectivo
Quimioterapia de primera línea con combinación triple y doble en pacientes con cáncer de estómago avanzado: Un análisis retrospectivoBittoni A, Del Prete M, Scartozzi M, Pistelli M, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Cascinu S
Springerplus 2015;4:743, DOI 10.1186/s40064-015-1545-y
(versión española editada)
Esenciales
La comparación retrospectiva de combinacio-
nes triples y dobles como tratamiento paliativo de
primera línea en el cáncer de estómago avanzado
reveló que, si bien las combinaciones triples
pueden reducir en mayor medida el crecimiento
del tumor a corto plazo, también son más tóxicas
y no están asociadas con una ventaja en la super-
vivencia a medio plazo.
Por lo tanto, los autores aconsejan utilizar
combinaciones triples solo después de evaluar
cuidadosamente el estado general y las posibles
enfermedades concomitantes del paciente, de-
bido a su perfil desfavorable de efectos secunda-
rios.
A la hora de elegir el régimen terapéutico,
no hay que olvidar que en estado metastásico la
prioridad es mantener la calidad de vida.
13
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siguientes toxicidades de grado 3-4 fueron
significativas (p < 0,05):
– Neutropenia 43 % frente al 28 %
– Neutropenia febril 19 % frente al 8 %
– Fatiga 28 % frente al 15 %
• Se administró quimioterapia de segunda línea
al 43 % de los pacientes después de una
combinación triple y al 47 % después de una
combinación doble (p = 0,37).
Régimen terapéutico • En la Tabla 3 se enumeran los regímenes
terapéuticos administrados.
• La mayoría de las combinaciones triples
consistieron en un derivado de platino y una
fluoropirimidina y el tercer componente era una
antraciclina (aproximadamente 70 %), mitomi-
cina C (23 %) o docetaxel (5,5 %).
• Como combinación doble, a la gran mayoría
de los pacientes (199/209) se les administró
un régimen basado en 5-fluorouracilo que
contenía como segundo componente un deri-
vado del platino (62 %), mitomicina C (27 %) o
irinotecan (7 %).
• En la segunda línea, FOLFIRI fue el régimen
terapéutico más frecuente.
Eficacia • Aunque se alcanzó una tasa de respuesta glo-
bal más alta con combinaciones triples (44 %
frente al 30 %; p = 0,0005) y una mediana
más larga de SLP (7,3 frente a 4,5 meses;
p = 0,0007) que con combinaciones dobles,
esto no se tradujo en una ventaja significa-
tiva para la supervivencia (mediana de SG 13
frente a 11,8 meses; p = 0,84) ( figura 3).
Toxicidad • Las combinaciones triples fueron significati-
vamente más frecuentes que la combinación
doble con efectos secundarios graves. Las
Versión alemana editada del trabajo de Bittoni A et al. Three drugs vs two drugs first-line chemotherapy regimen in advanced gastric cancer patients: a retrospective analysis. Springerplus 2015;4:743
Meses0 20 40 60 80 100 120
Sup
ervi
venc
ia g
lob
al (%
)
100
80
60
40
20
0
Combinación doble Combinación triple
Tabla 3 Régimen de quimioterapia de primera línea administrado
Combinación triple (n = 216)
Núme-ro de
pacientes (%)
Combinación doble (n = 209)
Número de pacientes
(%)
PELF 138 (64) Cisplatino + 5-FU 86 (41)
ECF 12 (5,5) FOLFOX 43 (21)
Cisplatino + 5-FU + MMC
50 (23)5-FU + MMC 56 (27)
TCF 12 (5,5) FOLFIRI 14 (7)
FAM 4 (2) Cisplatino + docetaxel 9 (4)
IROX 1 (0,3)
Figura 3 Supervivencia global de los pacientes con adenocarcinoma de estó-mago o unión gastroesofágica avanzado que recibieron una combinación triple o doble como quimioterapia de primera línea
Fuente: Representación propia basada en Bittoni A et al. Springerplus 2015;4:743
Abreviaturas: 5-FU = 5-fluorouracilo, ECF = epirubicina/cisplatino/5-FU, FAM = 5-FU/doxorrubicina/ ciclofosfamida, FOLFIRI = 5-FU/ácido folínico/irinotecán, FOLFOX = 5-FU/ ácido folínico/oxaliplatino, IROX = mitomicina C, PELF = cisplatino/epirubicina/5-fu/ácido folínico, TCF = docetaxel/cisplatino/5-FU.
14
IntroducciónCasi dos tercios de los pacientes con cáncer
de estómago o de unión gastroesofágica tienen
más de 65 años y no toleran suficientemente
una terapia tóxica. Por ejemplo, en un estudio
de fase III en el que se comparó docetaxel/cis-
platino/5-fluorouracilo (DCF) con la combinación
doble sin taxano, la eficacia de la combinación
triple fue mayor, pero a expensas de un aumento
significativo de la toxicidad: 82 % de neutropenia
de grado 3-4, 28 % de complicaciones neutro-
pénicas y estomatitis grave, diarrea y fatiga en
aproximadamente el 20 % de los pacientes.1 En
este estudio aleatorizado se ha añadido doceta-
xel (FLOT) a la combinación doble 5-fluorouracilo/
ácido folínico + oxaliplatino (FLO), que se con-
sidera más tolerable, y se ha investigado si esta
combinación triple puede ofrecer beneficios en
pacientes de edad avanzada.
Pacientes y métodos • En este ensayo clínico fase II, aleatorizado
y prospectivo, se incluyeron pacientes sin
tratamiento previo con quimioterapia con ade-
nocarcinoma de estómago o de unión gastroe-
sofágica localmente avanzado o metastásico,
una edad mínima de 65 años y un estado
funcional ECOG de 0-2.
• El diseño del estudio se muestra en la figura
4. Los criterios de valoración fueron la efi-
cacia, toxicidad, calidad de vida y viabilidad
práctica del tratamiento. La calidad de vida se
determinó utilizando el cuestionario EORTC
QLQ C30 de la Organización Europea para la
Investigación y el Tratamiento del Cáncer.
Estudio de fase II aleatorizado
Viabilidad de la quimioterapia con una combinación triple en pacientes ancianos con cáncer de estómago o de unión gas-troesofágica: Un estudio aleatorizado de la Unidad de Oncología Internista (FLOT65+)Al-Batran SE, Pauligk C, Homann N, Hartmann JT, Moehler M, Probst S, Rethwisch V, Stoehlmacher-Williams J, Prasnikar
N, Hollerbach S, Bokemeyer C, Mahlberg R, Hofheinz RD, Luley K, Kullmann F, Jäger E
European Journal of Cancer 2013;49(4):835 – 42
(versión española editada)
Esenciales
Este estudio aleatorizado muestra que el
aumento en la supervivencia de una terapia
triple agresiva que contiene taxanos es bastante
limitado. Esto puede ser especialmente cierto en
pacientes mayores de 70 años y con enfermedad
metastásica.
Al mismo tiempo, los resultados indican que
FLOT se asocia a un aumento significativo de
la toxicidad en comparación con FLO de do-
ble combinación, y que la calidad de vida con
FLOT se deteriora significativamente en algunos
pacientes.
15
Premium Selection
ResultadosCaracterísticas del paciente • De los 28 centros de Alemania, un total de 143
pacientes fueron reclutados y aleatorizados
para el estudio (FLOT n = 72, FLO n = 71). La
composición de los dos grupos de tratamiento
fue similar. El 64 % tenía cáncer de estómago,
el 36 % cáncer de unión gastroesofágica, y
más de dos tercios tenían una enfermedad
metastásica. La mediana de edad fue de unos
70 años, siendo el paciente de más edad de
82 años. Más del 90 % de los participantes en
el estudio tenían un estado funcional ECOG de
0 o 1.
Exposición al tratamiento • En ambos brazos del estudio se administraron
una mediana de 8 ciclos de tratamiento y casi
un tercio de los pacientes recibieron entre 9 y
12 ciclos.
• Las modificaciones de dosis relacionadas con
la toxicidad fueron de hecho significativamente
más frecuentes en el brazo FLOT que en el
brazo FLO (44 % frente al 23 %; p = 0,008), y
en el grupo de edad de ≥ 70 años en el brazo
FLOT también tenían una probabilidad signi-
ficativamente mayor de interrumpir el trata-
miento debido a los efectos secundarios que
con FLO (20,6 % frente a 7,5 %).
Toxicidad • Un número significativamente mayor de pa-
cientes experimentó toxicidad relacionada con
el tratamiento de grado 3/ 4 con la combina-
ción triple (FLOT 81,9 %, FLO 38,6 %; p <
0,001).
• Los siguientes efectos secundarios de grado
3-4 fueron significativamente más frecuentes
con FLOT que con la combinación doble FLO:
– Leucopenia del 29,2 % frente al 5,7 % (p <
0,001)
– Neutropenia 52,8 % frente al 12,9 % (p <
0,001)
– Náuseas 20,8 % frente al 7,3 % (p = 0,029)
• La alopecia de grado 1-2 y la diarrea (todos los
grados) fueron también significativamente más
frecuentes con FLOT que con FLO (p < 0,001 y
p = 0,006).
• Los patrones de toxicidad fueron similares en
los grupos de edad < 70 y ≥ 70 años.
n = 72
n = 71
Adenocarcinoma localmente avanzado o
metastásico del estómago o de la unión
gastroesofágica: Pacientes no tratados
previamente con quimioterapia ≥ 65 años ECOG PS 0-2 (n = 143)
FLOT 5-Fluorouracil 2600 mg/m2 (infusión de 24 h)Ácido folínico 200 mg/m2
Oxaliplatino 85 mg/m2
Docetaxel 50 mg/m2
Día 1 q2w
FLO 5-Fluorouracil 2600 mg/m2 (infusión de 24 h)Ácido folínico 200 mg/m2
Oxaliplatino 85 mg/m2
Día 1 q2w
Estratificado según:– Centro – estado del tumor– Estado funcional
– Metástasis hepáticas – farmacogenética.
Riesgo
R1:1
Figura 4 Diseño del estudio del estudio aleatorizado de fase II de la AIO (FLOT65+)
Fuente: Representación propia basada en Al-Batran SE et al. Eur J Cancer 2013;49(4):835 – 42
16
Calidad de vida • El deterioro de la calidad de vida de ≥ 10
puntos de moderado a grave en la escala
del EORTC QLQ C30 fue significativamente
más frecuente en las primeras 8 semanas
de quimioterapia con FLOT que en el mismo
período con FLO (47,5 % frente al 20,5 %; p =
0,011). Por el contrario, una clara mejora de la
calidad de vida de ≥ 10 puntos se produjo con
una frecuencia similar en ambos grupos (25 %
con FLOT, 27,3 % con FLO). No se observaron
cambios en la calidad de vida en el 27,5 % de
los pacientes con FLOT y en el 52,3 % con
FLO.
Eficacia • La tasa de respuesta global fue significativa-
mente mayor con FLOT que con FLO (48,6 %
frente al 28,2 %; p = 0,016). Lo mismo ocurrió
en pacientes < 70 años y en pacientes con
enfermedad localmente avanzada.
• Sin embargo, no se observaron diferencias sig-
nificativas en la respuesta global en el grupo
de edad de los pacientes con ≥ 70 años (FLOT
32,4 %, FLO 31,7 %) y los pacientes con
enfermedad metastásica (FLOT 44 %, FLO
32,7 %).
• La mediana de la supervivencia libre de pro-
gresión (SLP) tendió a ser más larga con FLOT
(9,0 frente a 7,1 meses; p = 0.079), pero en la
mediana de la supervivencia global (SG) no
hubo diferencia significativa entre los brazos
FLOT y FLO (17,3 frente a 14,5 meses; p =
0,39) ( figura 5).
Versión española editada del trabajo de Al-Batran SE et al. The feasibility of triple-drug chemotherapy combination in older adult patients with oesophagogastric cancer: a randomised trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistic Onkologie (FLOT65+). Eur J Cancer 2013;49(4):835-42
1 Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7
FLO Mediana: 14,5 meses FLOT Mediana: 17,3 meses
p = 0,39
Meses0 3 6 9 12 15 18 21 24
Pro
bab
ilid
ad d
e su
per
vive
ncia
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Figura 5 Supervivencia global con la combinación triple FLOT y la combinación doble FLO
Fuente: Representación propia basada en Al-Batran SE et al. Eur J Cancer 2013;49(4):835 – 42
17
Premium Selection
Estudio de fase III
Docetaxel más cisplatino más S-1 frente a cisplatino/S-1 en pa-cientes con cáncer de estómago avanzado (JCOG1013): Un es-tudio de fase III abierto, aleatorizado y controladoYamada Y, Boku N, Mizusawa J, Iwasa S, Kadowaki S, Nakayama N, Azuma M, Sakamoto T, Shitara K, Tamura T, Chin K,
Nakamori M, Hara H, Yasui H, Katayama H, Fukuda H, Yoshikawa T, Sasako M, Terashima M
Esenciales
En este estudio fase III, aleatorizado, en pa-
cientes japoneses con cáncer gástrico avanzado,
se observó que la adición de docetaxel a cisplati-
no/S-1 en primera línea no proporcionaba ningún
beneficio a los pacientes, ni en términos de SLP
ni de SG.
La falta de ventaja en la supervivencia de la
triple combinación se aplicó tanto a los carcino-
mas diferenciados como a los no diferenciados.
Por lo tanto, para Japón, los autores siguen
considerando la combinación doble cisplati-
no/S-1 como estándar para el tratamiento de
primera línea.
The Lancet Gastroenterology and Hepatology 2019;4(7):501-10
(versión española editada)
IntroducciónLa fluoropirimidina oral S-1 (Tegafur/Gimeracil/
Oteracil), desarrollada en Japón, también está
autorizada en Alemania para el tratamiento del
cáncer de estómago avanzado en combinación
con cisplatino. La triple combinación experimen-
tal de S-1 con cisplatino y docetaxel fue muy
eficaz en un estudio no aleatorizado de fase II en
pacientes con cáncer de estómago irresecable o
recidivante (tasa de respuesta global del 81 %,
mediana de supervivencia de 18.5 meses), pero
también muy tóxica (neutropenia de grado 3-4
en el 72 % y neutropenia febril en el 14 % de los
pacientes).1 Este resultado llevó a los autores
a reducir la dosis de cisplatino de 70 a 60 mg/
m² y a comparar este régimen modificado con la
doble combinación cisplatino/S-1 en un estudio
aleatorizado de fase III en pacientes con cáncer
de estómago avanzado no tratados previamente.
n = 371
n = 370
Adenocarcinoma irresecable o recidivante de estómago: Edad 20-25
años no tratados previamente con
quimioterapia ECOG PS 0-1 HER2-negativo (n = 741)
S-1 2x40 – 60 mg/día según SC, p.o. Días 1 – 21Cisplatino 60 mg/m2 Día 8q5w x 8tras 8 ciclos de terapia de mantenimiento con S-1 solo hasta PE
S-1 2x40 – 60 mg/día según SC, p.o. Días 1 – 14Cisplatino 60 mg/m2 Día 1Docetaxel 40 mg/m2 Día 1 q4w x 6tras 6 ciclos de terapia de mantenimiento con S-1/Docetaxel hasta PE
Estratificado según:– Centro– ECOG PS – estado del tumor
– Número de metástasis
– tipo histológico
R1:1
Figura 6 Diseño del estudio de fase III JCOG1013
Fuente: Representación propia basada en Yamada Y et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(7):501 –10
Abreviaturas: SC = superficie corporal; PE = progresión de la enfermedad; EF = estado funcional
18
Pacientes y métodos • El estudio se realizó en 56 clínicas japonesas.
Se autorizaron pacientes de 20 a 75 años con
adenocarcinoma gástrico avanzado (irrese-
cable o recidivante) histológicamente confir-
mado, negativo para HER2 (o no probado para
HER2) sin tratamiento previo con radioterapia
o quimioterapia (excepto el adyuvante durante
más de 24 semanas) y un estado funcional
ECOG de 0 a 1.
• El diseño del estudio se muestra en la figura
6. El criterio de valoración principal fue la su-
pervivencia global (SG).
ResultadosPoblación del estudio • El análisis de eficacia se realizó según el
criterio de intención de tratar en la población
total de 741 pacientes (370 docetaxel/cisplati-
no/S-1, 371 cisplatino/S-1). Las características
demográficas y clínicas basales de los pacien-
tes fueron comparables en los dos brazos del
ensayo.
Eficacia • A la fecha del análisis, 88 pacientes seguían
vivos tras una mediana de seguimiento de 30.9
meses. La mediana de SG fue de 14.2 meses
con la combinación triple y de 15.3 meses con
la combinación doble (cociente de riesgo 0.99;
p = 0,47)( Figura 7) , las correspondientes
tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron del
59.7 % frente al 61.5 % o del 26.0 % frente al
24.2 %.
• Los principales resultados de eficacia se resu-
men en la Tabla 4. Los análisis de subgrupos
mostraron quede las características estudia-
das de los pacientes, solo el tratamiento previo
adyuvante y una gastrectomía previa tuvieron
un impacto significativo en el resultado del
tratamiento (cada combinación triple fue más
eficaz).
Meses desde la aleatorización0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Sup
ervi
venc
ia g
lob
al (%
)
100
80
60
40
20
0
Cisplatino + S-1 Docetaxel + Cisplatino + S-1
Figura 7 Supervivencia global en el estudio de fase III JCOG1013
Fuente: Representación propia basada en Yamada Y et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(7):501 –10
Cociente de riesgo 0.99 (intervalo de confianza del 95 % 0,85-1,16); p = 0,47 en el test de Logrank unilateral estratificado
Premium Selection
• Posteriormente, el 77 % de los pacientes del
grupo con la combinación triple recibió un tra-
tamiento de segunda línea, frente al 79 % de
los pacientes del grupo de cisplatino/S-1.
Toxicidad • La toxicidad más frecuente, de grado 3-4,
fue una neutropenia. La combinación triple se
produjo en el 59 % de los pacientes y la com-
binación doble en el 32 %. En consecuencia,
con mayor frecuencia (17 % frente a 10 %) se
administró G-CSF a los pacientes durante la
terapia triple.
Exposición al tratamiento • La mediana del número de ciclos adminis-
trados fue de 6 con la combinación triple y 4
con la combinación doble. Las reducciones
de dosis durante la terapia triple tuvieron que
realizarse en el 73 % de los pacientes con
cisplatino, el 62 % con S-1 y el 54 % con
docetaxel. Con la combinación doble, solo el
36 % de los pacientes eran para cisplatino y el
38 % para S-1.
Versión española editada del trabajo de Yamada Y et al. Docetaxel plus cisplatin and S-1 versus cisplatin and S-1 in patients with advanced gastric cancer (JCOG1013): an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4(7):501 – 10
1 Koizumi W et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012;69:407 – 13
Tabla 4 Eficacia en el estudio de fase III JCOG1013
Docetaxel + cisplatino + S-1 S-1 + cisplatino CR (IC 95 %) P
Mediana de la SG, meses
Todos los pacientes 14,2 15,3 0,99 (0,85 – 1,16) 0,47
Tumores no diferenciados 13,3 14,2 0,98 (0,81 – 1,18) 0,83
Tumores diferenciados 17,5 17,5 1,06 (0,81 – 1,39) 0,65
Tasa de supervivencia a 1 año, %
59,761,5
Tasa de supervivencia a 2 años, %
26,024,2
Mediana de la SLP, meses 7,4 6,5 0,99 (0,86 – 1,15) 0,92
Respuesta, %
Tasa de respuesta global 59 56 0,50
RC < 1 0
RP 58 56
EE 16 9
PE 17 25
No evaluable 8 11
Abreviaturas: RC = remisión completa, CR = cociente de riesgo, SG = supervivencia global, PE = progresión de la enfermedad, SLP = supervivencia libre de progresión, RP = remisión parcial, EE = estabilización de la enfermedad
PP
-RB
-DE
-080
4
Aviso legal
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