PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS POLIFUNCIONAIS EMPREGANDO … · 2018. 5. 7. · da minha transferência mostraram pra mim uma solidariedade que fortalecia minha esperança para ... Delor

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

INSTITUTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA:

MARIA CANDEIA KULIAKITA

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS POLIFUNCIONAIS EMPREGANDO REAÇÕES

ORGANOCATALISADAS.

SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÁCIDOS TRITERPÉNICOS

E ESTERÓIDES

SALVADOR, 2013

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PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS POLIFUNCIONAIS EMPREGANDO REAÇÕES

ORGANOCATALISADAS. SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÁCIDOS TRITERPÉNICOS E ESTERÓIDES

Orientador: Prof. Dr. Maurício Moraes Victor

Co-orientador: Prof. Dr.Jorge Maurício David

Dissertação apresentada ao Programa de Pós

Graduação em Química, Instituto de Química,

Universidade Federal da Bahia, como requisito

parcial para a obtenção do grau de Mestre

em Química.

Salvador, Abril, 2013

Sistema de Bibliotecas – IQ/UFBA

Kuliakita, Maria Candeia.

Preparação de compostos polifuncionais empregando reações organocatalisadas. Síntese de derivados de ácidos triterpénicos e esteróides /

Maria Candeia Kuliakita. - 2013.

126 f. : il.

Orientador: Prof. Dr. Maurício Moraes Victor

Co-orientador: Prof. Dr. Jorge Maurício David.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal da Bahia, Instituto de Química, Salvador, 2012.

1. Síntese orgânica. 2. Catálise assimétrica. 3. Triterpenos. 4. Esteróides. I. Victor, Maurício Moraes. II. David, Jorge Maurício. III.

Universidade Federal da Bahia. Instituto de Química. IV. Título.

CDD - 547

CDU - 547:54.057

TERMO DE APROVAÇÃO


PREPARAÇÃO DE CADEIAS LATERAIS POLIFUNCIONALIZADAS EMPREGANDO REAÇÕES

ORGANOCATALISADAS. PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRITERPENOS E ESTERÓIDES

Dissertação aprovada como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Química,

Universidade Federal da Bahia pela seguinte banca examinadora:

Prof. Dr.Maurício Moraes Victor - Orientador________________________________________

Doutorado em Química Universidade Estadual de Campinas

Universidade Federal da Bahia

Prof.Dr.Sílvio do Desterro Cunha ___________________________________________

Doutorado em Química, Universidade Estadual de Campinas

Universidade Federal da Bahia

Prof. Dr. Marcio Weber Paixão _________________________________________

Doutorado em Química, Universidade de Santa Maria

Universidade Federal de São Carlos

Salvador, 02 de Abril de 2013

Existem coisas que têm seu valor

Avaliado em quilates,

Em cifras e fins

E outras não pagam o preço

Que valem para mim…

Gujo Teixeira

Agradecimentos

“Ndapandula Calua” é a expressão com que uma das tribos angolanas utiliza para expressar sua

gratidão significando muito obrigado(a) e mostrando a ineficiência e os perigos que corre o homem (a

mulher) solitário(a) e fechado em si mesmo. Em poucas palavras, nenhum(a) homem (mulher) pode

fazer alguma coisa importante sem o apoio e a solidariedade dos outros e quem o tentasse estaria

inexoravelmente destinado ao fracasso. É em função dessa verdade que não deixo de exprimir o meu

reconhecimento e gratidão aos grandes gestos de solidariedade á família brasileira e não só, sem os

quais teria sido difícil trazer a presente obra ao público.

Com filial gratidão agradeço o empenho dos meus pais, André Kuliakita e Lídia Mandeka que mesmo

temendo permitiram que a primeira flor de seu jardim saísse em busca de uma grande aventura, mesmo

sem entender o que quero porém sempre estiveram e estão do meu lado, confesso que precisei dos

vossos sábios conselhos, lágrimas não faltaram da vossa ausência em meu dia-a dia vos amo muito e

muito obrigada pelo carinho, apoio, incentivo, compreensão e tudo que vocês me ensinaram, sobretudo

por me ensinarem a ser e não a ter. Aos meus irmãos desculpem a ausência também vos amo muito.

Ao meu primo Daniel Mbambi pelo apoio moral e sua solidariedade.

Sinceramente, reconheço e agradeço muito ao Professor Doutor Maurício Moraes Victor meu

orientador por me acolher em seu grupo de pesquisa apesar das minhas dificuldades mesmo não me

conhecendo, pela paciência em ensinar-me despertando ainda mais meu interesse pela ciência muito

obrigada por tudo professor e perdão pelos erros cometidos no laboratório. Sei que meu muito

obrigado não é suficiente, mas o aceite com favor. Não posso deixar de parte a Professora Valéria

Riatto afinal quando o Professor se ausentava as dúvidas eram dirigidas a ela, também muito obrigada.

Ao Professor Jorge Maurício David muito obrigado pelas ricas contribuições a este trabalho pelos

reagentes emprestados, pela amizade, compreensão, e muito mais. (E aos alunos do seu grupo de

pesquisa, preciso destacar Mariluze e as Larissas).

Ao Professor Sílvio do Desterro Cunha agradeço por me aceitar em seu laboratório sempre com um

sorriso, pelos reagentes emprestados pela confiança e sem falar das sugestões para este trabalho muito

obrigada Professor. Devo agradecimentos também aos colegas do seu grupo de Pesquisa (Melise,

Raimundo, Amenson e outros) afinal de contas eram eles os facilitadores de minhas necessidades

laboratoriais muito obrigada. Agradeço a direção de Pós graduação em Química.

Não posso deixar de falar da Professora e Diretora do IQ, Maria de Lourdes Botelho a nova mãe que

ganhei nessa aventura me faltam palavras para agradecer, reconheço que muita das vezes tive que

incomodar mesmo. Agradeço também a sua secretaria Zenia. Aos administrativos e a secretaria da

Pós-graduação em Química preciso citar Cristovão, Charlize e Michel muito obrigada pela prestação.

Aos técnicos de laboratório do IQ, aos técnicos de RMN (Ivoneide e Heiter) muito obrigada pelo vosso

trabalho, aos porteiros pela segurança muitas vezes tive de sair tarde do laboratório, porém eles

estavam ai vigiando embora também temessem, pois a noite é um perigo para todos.

A Direção de Pós- graduação de Geoquímica -Petróleo e meio ambiente por fazer possível a minha

vinda ao Brasil (devo destacar os Professores António Fernando e Olivia Oliveira), desculpem os

transtornos causados ao programa a quando da minha saída.

A Claudia Yolanda Reis minha guia e grande amiga-mãe, mesmo sendo estrangeira não se importou

em me mostrar os lugares que por obrigação um estrangeiro devia conhecer muito obrigada e de igual

forma expresso minha gratidão aos meus colegas da POSPETRO os quais no momento mais critico

da minha transferência mostraram pra mim uma solidariedade que fortalecia minha esperança para

ultrapassar o então obstáculo.

Manifesto o meu grato reconhecimento ao Professor Marcio Paixão da UFSCAr pelas análises de

HPLC, a Professora Zénis por sua simpatia, pelos reagentes e materiais emprestados e principalmente

pelo filtro Schlenck, ao Professor Sérgio Ferreira por se envolver bastante no meu processo de

transferência e a Professora Heloisa pela força. Aos Professores Alailson e Jailson pela força muito

obrigada.

Aos Professores Francisco Pedro e Alfredo Peña da Universidade Agostinho Neto, ISCED do Lubango

meus pilares em Química Orgânica muito obrigada pelo vosso apoio em tudo .

Reitero meus agradecimentos aos Professores Márcio Paixão e Sílvio Cunha por aceitarem ser o corpo

de júri desta dissertação.

Agradecimentos especiais merecem os meus companheiros de laboratório do grupo de pesquisa em

síntese orgânica do Professor Maurício Moraes Victor (Éderson, Cintia, Marcelo, Jaqueline Rosa e

Jaqueline Reis, José Uchôa, Elizângela, Cissa, Marcelo, Ananda, Clarinha, Duane, Nathan, Jovan e

Nevinha proporcionando vários momentos de descontracção e conversas interessantes e inteligentes

com os quais muito aprendi durante a realização deste mestrado. Saibam que vossa amizade é um dos

legados que recebi nesse trabalho. Preciso ainda citar a Cíntia e a Professora Lourdes por meio delas

conheci o meu grande orientador muito obrigada!!!

Uchôa, Paulo Roberto e Larissa Pinto meus companheiros de estudo sou muito grata a companhia de

vocês. Aos senhores José e Joaquina Dungula, Edvar Gimenes e Glaúcia, Nilton Marcelino e Adna,

Delor e Analice e Karlinha muito obrigada. A minha IL querida, a todos os membros da Igreja Batista

da Graça muito obrigada por tudo. Ao meu tio Sabonete por ser a porta para a Carta de chamada ao

Brasil.

Agradeço imensamente ao INABE pela bolsa que serviu de sustento e para o sucesso desse mestrado, é

importante mencionar o senhor Joaquim Jesus, a senhora Marta Lourdes e a senhora Maria Joana do

Ministério de Ciência e Tecnologia, ao INCT e ao CNPq pelo financiamento do projeto. A minha

gratidão é também dirigida a todos aqueles que de uma ou outra maneira contribuíram moral ou

materialmente com o fim ver concluído o presente trabalho.

.

Dedicatória

Aos meus pais, com que aprendi a enfrentar os primeiros desafios da vida. Ao Alexandre Lucas

Sakukuma meu noivo e amor em pessoa, pela paciência, muito obrigada por tudo.

Ao Professor Doutor Maurício Moraes Victor, pela orientação, incentivo, apoio e principalmente pela

confiança no desenvolvimento de um projeto sem o qual este trabalho não teria êxito.

Até aqui o Senhor tem me ajudado. I Sm 7:12

Resumo

Desenvolveram-se neste trabalho atividades experimentais empregando as reações de Mannich,

utilizando-se o dímero di-hidróxi-acetona, um derivado da glicerina. A glicerina obtém-se como co-

produto da produção de biodiesel. Sem êxitos nas tentativas feitas para a reação de Mannich,

partiu-se então para reações aldólicas organocatalisadas.

Nesta rota preparou-se a di-hidroxi-acetona sililada (97% de rendimento), que foi empregada

como reagente na reação aldólica com o 4-nitrobenzaldeído. O aldol foi obtido como mistura

enantiomérica enriquecida, na proporção diastereoisomérica de 5:1 (syn/anti). Posterior

acetilação em 90% de rendimento permitiu avaliar, através de HPLC com coluna quiral, o excesso

enantiomérico em cerca de 90%. O aldol acetilado teve seu grupo TBS primário removido (96-100

% de rendimento). No entanto, as tentativas de oxidação e preparação do ácido não foram

exitosas.

Como alternativa, reações de redução para a obtenção de dióis foram feitas obtendo-se dióis com

estreoquímica relativa 1,3-anti em rendimento de 80%. Reações de redução por aminação

também foram realizadas, mas sem resultados satisfatórios.

Em paralelo a estas reações foram preparados derivados de ácidos triterpênicos (ácidos betulínico

e ursólico), triterpenos (lupeol) e esteroides (estigmasterol e β-sitosterol) com ácidos oleico e

hexanoico, preparando-se compostos com potencial atividade anticâncer e anti-AIDS.

Palavras chaves: Catálise assimétrica, síntese estereosselectiva, organocatálise e triterpenos.

ABSTRACT

We have developed in this work experimental activities using the Mannich reaction, using the

dimer 1,3-dihydroxy-acetone, a derivative of glycerine. The glycerine is obtained as a by-product

of biodiesel production. Unsuccessful in attempts to Mannich reaction, then broke for aldol

reactions organocatalisadas. On this route there was prepared dihydroxy-silylated acetone (97%

yield), which was used as a reactant in the aldol reaction with 4-nitrobenzaldehyde. The aldol was

obtained as enantiomeric mixture enriched in the diastereoisomeric ratio 5:1 (syn / anti).

Subsequent acetylation in 90% yield allowed evaluate via HPLC with chiral column, the

enantiomeric excess by about 90%. The acetylated aldol had removed his primary TBS group (96-

100 % yield). However, attempts to prepare the acid and oxidation were not successful.

Alternatively, reduction reactions for obtaining diols were made to give diols with stereochemistry

1,3- anti at 80% yield. Amination by reduction reactions were also tried but without satisfactory

results. In parallel to these reactions were prepared derivatives of triterpene acids (betulinic acid

and ursolic), triterpenes (lupeol) and steroids (stigmasterol and β-sitosterol) with oleic acid and

hexanoic, preparing compounds with potential anticancer activity and anti-AIDS.

Keywords: asymmetric catalysis, stereoselective synthesis, organocatalysis and triterpenes.

Lista de figuras

Figura 2 – Di-hidróxi-acetona ..................................................................................................... 2

Figura 2 – Exemplo de triterpenos ........................................................................................... 22

Figura 3-Ácido Betulínico e análogos ....................................................................................... 24

Figura 4- Expansão do espectro de RMN de 1H de 73 (300 MHZ, CDCl3) ................................ 29

Figura 5 –Cromatograma do composto acetilado 80 .............................................................. 33

Figura 6 – Espectro de RMN de 1H de 2 (300MHZ; CDCl3 ) ...................................................... 61

Figura 7 – Espectro de RMN de 13C de 2 (75 MHZ; CDCl3) ....................................................... 62

Figura 8 – Espectro de infravermelho de 2 .............................................................................. 63

Figura 9- Espectro de RMN de 1H de 73 ................................................................................... 64

Figura 10- Espectro de RMN de 1H de 73 extraído do material do Barbas ............................. 67

Figura 11 Espectro de RMN de 13C de 73 (300 MHZ, CDCl3) .................................................... 68

Figura 12- Espectro de RMN de 13C de 80 feito por Barbas... ................................................ 69

Figura 13 – Infravermelho de 73 .............................................................................................. 70

Figura 14 – Espectro de RMN de 13H de 80 .............................................................................. 71

Figura 15 – Espectro de RMN de 1H de 80 extraído do material Barbas ................................. 72

Figura 16- Espectro de RMN de 13C de 80 ( 75 MHZ, CDCl3) .................................................... 73

Figura 17- Espectro de RMN de 13C de 80 extraído do material de Barbas ........................... 74

Figura 18 – Espectro de Infravermelho de 80 .......................................................................... 75

Figura 19 – Espectro de RMN de 1H de 93 syn/ anti ( 500 MHZ, CDCl3) .................................. 76

Figura 20 – Espectro de RMN de 1H de 93, isômero syn ( 500 MHZ, CDCl3)............................ 77

Figura 21- Espectro expandido de RMN de 1H de 93 na região de 5.20-6.6 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)

............................................................................................................................... 78

Figura 22- Espectro de RMN de 13C de 93 ( 125 MHZ, CDCl3) ................................................. 79

Figura 23- Espectro bidimensional HMQC de 93 .................................................................... 80

Figura 24- Espectro bidimensional HMBC de 93...................................................................... 81

Figura 25 – Espectro bidimensional HMQC do álcool .............................................................. 82

Figura 26 – Espectro bidimensional COSY(H,H) ....................................................................... 83

Figura 27 – Espectro de RMN DEPT 135 de 93 ....................................................................... 84

Figura 28- Espectro de infravermelho de 93 ........................................................................... 85

Figura 29 – Espectro expandido do 110 na região de 4.0-6,00 ppm (500MHZ,CDCl3) ............ 86

Figura 30 – Espectro de RMN de 1H de 110 (500MHZ, CDCl3) ............................................... 87

Figura 31 – Espectro de RMN de 13C de 110 (125MHZ, CDCl3) ................................................ 88

Figura 32- Espectro de infravermelho do 110 ......................................................................... 89

Figura 33- Espectro de RMN de 13C de 111 (125 MHZ, CDCl3) ................................................ 90

Figura 34- Espectro de RMN de 1H de 113 ( 500MHZ, CDCl3 ) ................................................. 91

Figura 35 – Espectro de RMN de 13C de 113 ......................................................................... 92

Figura 36 – Espectro de RMN de 1 H expandido de 111 na região de 4-10 ppm

(500 MHZ, CDCl3) ..................................................................................................................... 93

Figura 37 – Espectro de RMN de 13C de 111 (125MHZ, CDCl3) .............................................. 94

Figura 38- Espectro de infravermelho de 111 ........................................................................ 95

Figura 39- Espectro de RMN de 1H de 105 ( 500 MHZ, CDCl3) ................................................ 96

Figura 40- Espectro de RMN de 13C de 105 ( 125 MHZ, CDCl3) ................................................ 97

Figura 41 – Espectro de infravermelho do 105 ....................................................................... 98

Figura 42 – Espectro ampliado de RMN de 13H de 104 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)

.................................................................................................................................................. 99

Figura 43- Espectro de RMN de 1 H de 104 ( 500 MHZ, CDCl3) ............................................. 100

Figura 44- Espectro de RMN de 13C do 104 ( 500 MHZ, CDCl3) ............................................ 101

Figura 45- Espectro ampliado de RMN de 1H do 100 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)

............................................................................................................................. 102

Figura 46- Espectro de RMN de 13C do 100 ( 125 MHZ, CDCl3) .............................................. 103

Figura 47- Espectro de RMN de 13H do 102 ( 125 MHZ, CDCl3). ............................................ 104

Figura 48- Espectro de RMN de 13C do 102 ( 125 MHZ, CDCl3).............................................. 105

Figura 49- Espectro de infravermelho do 102 ....................................................................... 106

Figura 50- Espectro de RMN de 1H do 107 ( 500 MHZ, CDCl3 ................................................ 107

Figura 51- Espectro expandido de RMN de 1H do 107 .......................................................... 108

Figura 52- Espectro ampliado de RMN de 1H do 100 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500 MHZ, CDCl3)

............................................................................................................................. 109

Figura 53- Espectro expandido de RMN de 1H do 107 na região entre 1,5-3,0 ppm

(500 MHZ, CDCl3 ) ................................................................................................................... 110

Figura 54- Espectro de RMN de 13C do 107 (125 MHZ, CDCl3) .............................................. 111

Figura 55- Espectro de RMN de 1H de 108 ( 125 MHZ, CDCl3) ............................................... 112

Figura 56- Espectro de RMN de 13C de 108 ( 125 MHZ, CDCl3) .............................................. 113

Figura 57- Espectro de infravermelho de 108 ....................................................................... 114

Figura 58- Espectro expandido de RMN de 1H de 96 (500MHZ, CDCl3 ) ............................... 115

Figura 59- Espectro de RMN de 1H de 96 na região de 1-2,5 ppm( 500 MHZ, CDCl3 ).......... 116

Figura 60- Espectro de RMN de 13C de 96 ( 125 MHZ,CDCl3 ) ................................................ 117

Figura 61- Espectro de infravermelho de 96 ......................................................................... 118

Figura 62- Espectro de RMN de 1H de 97 ( 500 MHZ,CDCl3 ) ................................................. 119

Figura 63- Espectro de RMN de 13C de 97 ( 125 MHZ,CDCl3 ) ................................................ 120

Figura 64- Espectro de RMN de 1H de 116 ( 500 MHZ,CDCl3 ) .............................................. 121

Figura 65- Espectro expandido de RMN de 1H do 116 na região de 3.5-6.0 ppm

( 500 MHZ,CDCl3 ) ................................................................................................................... 122

Figura 66- Espectro de infravermelho de 116....................................................................... 123

Figura 67- Espectro de RMN de 1H do triacetóxi-boridreto de tetrametil amônio

( 500 MHZ,CDCl3 ) ................................................................................................................... 124

Figura 68- Espectro de RMN de 1H de reação de Mannich ( 500 MHZ,CDCl3 ). .................... 125

Figura 69- Espectro de RMN de 1H de 95 ( 500 MHZ,CDCl3 ). ............................................... 126

LISTA DE SÍMBOLOS E ABREVIATURAS

ACM Ácido carboxílico metanofulereno

AcOEt Acetato de Etila

Ac2O Anidrido Acético

AcOH Ácido Acético

BAIB Biacetoxiiodobenzeno

CH2Cl2 Diclorometano

CHCl3 Clorofórmio

CDCl3 Clorofórmio deuterado

CSA Ácido cânforsulfônico

Chx Ciclohexil

DHA Dihidroxiacetona

DHA-TBS Di-hidroxi- acetona -sililada

DIC Di-isopropil carbodiimida

DMF Dimetil formamida

DMSO Dimetil sulfóxido

DMAP 4.4-dimetil amino piridina

t Tripleto

ee excesso enantiomérico

IBX Ácido o-iodoxibenzoíco

J Constante de Acoplamento

IV Infravermelho

m multipleto

MeOH Metanol

Me4NH(OAc)3 Triacetóxiboridreto de tetrametil amônio

NMP N-metil-pirrolidina

Oxone Peroximonosulfato de potássio

oC Graus celsius

PCC Clorocromato de piridínio

Ph3CCl Cloreto de trifenil metano

PMP p-metóxibenzeno

ppm partes por milhão

RMN Ressonância Magnética Nuclear

TBS Terc-butil dimetil silil

TEMPO radical livre 2,2,6,6- tetrametil-1-piperidiniloxoi

THF Tetrahidrofurano

TMS Tetrametil silano

1

Sumário

1-INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 1

1.1-PROPRIEDADES DA DI-HIDROXI-ACETONA (DHA) ...................................................................... 2

1.2- A VERSATILIDADE DA DI-HIDROXI-ACETONA. USO DA DI-HIDROXI-ACETONA SILILADA (DHA- TBS) COMO

SUBSTRATO. ........................................................................................................................... 2

1.3- ORGANOCATÁLISE ........................................................................................................... 17

1.3.1- REAÇÃO ALDÓLICA DIASTEROSSELETIVA...................................................................................... 19

1.4- TRITERPENOS E SUA ATIVIDADE ANTI-ANGEOGÊNICA E COMO INIBIDORES DE PROTEASE .................... 20

1.4.1- RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS TRITERPENOS .................................................................... 22

2-OBJETIVOS ..................................................................................................................... 25

3.RESULTADOS E DISCUSSÕES ............................................................................................ 26

3.1- REAÇÕES ORGANOCATALISADAS VISANDO PREPARAR COMPOSTOS ALTAMENTE FUNCIONALIZADOS ..... 26

3.1.1-PREPARAÇÃO DA DHA-TBS ..................................................................................................... 27

3.2-PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRITERPENOS E ESTERÓIDES ....................................................... 39

3.2.1- OLEATO DE ESTIGMASTERILA ................................................................................................... 40

3.2.2- OLEATO DE Β- SITOSTERILA ...................................................................................................... 41

3.2.3- OLEATO DE LUPEÍLA................................................................................................................ 42

3.2.4- HEXANOATO DE LUPEÍLA, URSOÍLA, BETULÍNICO E OLEATO BETULÍNICO E DE URSOÍLA ........................ 42

3.3- CONCLUSÕES .................................................................................................................. 45

3.3.1-PERSPECTIVAS ........................................................................................................................ 45

4-PARTE EXPERIMENTAL .................................................................................................... 45

4.1- MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................................................... 47

4.2- GERAÇÃO DO GÁS ISOBUTILENO .......................................................................................... 47

4.3- PREPARAÇÃO DO CATALISADOR O-L- TREONINA TERC-BUTILADA ................................................. 47

4.4- SÍNTESE DE ALDOL A PARTIR DA DI-HIDROXI-ACETONA SILILADA .................................................. 48

4.5-ACETILAÇÃO DO ALDOL ...................................................................................................... 49

4.6- DESPROTEÇÃO DO TBS PRIMÁRIO ....................................................................................... 49

4.7-PREPARAÇÃO DO BORIDRETO DE TETRAMETIL AMÔNIO COM SEQUÊNCIA AO TRIACETÓXI BORIDRETO DE

TETRAMETIL AMÔNIO. ............................................................................................................. 50

4.8- SÍNTESE DO DIOL ........................................................................................................ 50

4.9-SÍNTESE DO CETAL ............................................................................................................ 51

4.10- AMINAÇÃO REDUTIVA .................................................................................................... 51

2

4.11- REAÇÕES DE ESTERIFICAÇÃO ............................................................................................. 52

1

1-Introdução

O aquecimento global é um dos efeitos ambientais que mais preocupa o

homem desde o início do século XXI estimulando várias discussões sobre novas fontes

de energia.

Em todo o mundo o petróleo é um fator de dependência ordinária fazendo

com que se discuta cada vez mais a viabilidade dos combustíveis renováveis, que

custariam um impacto reduzido no aquecimento do planeta, sendo que estes

diminuiriam as emissões de CO2, um dos principais vilões do efeito estufa.

Entre os combustíveis renováveis mais promissores, destaca-se o biodiesel,

produto que, em geral, obtém-se através da transesterificação de óleos vegetais com

metanol ou etanol em meio alcalino, na qual se utilizam bases de Brönsted-Lowry

como catalisadores ou pela esterificação desses materiais na presença de catalisadores

ácidos ou enzimáticos. Neste processo, além da produção da mistura de monoésteres

metílicos ou etílicos (biodiesel), também se produz a glicerina como co-produto, e para

cada 90m3 de biodiesel produzido pela reação de transesterificação de óleos vegetais,

são gerados aproximadamente 10m3 de glicerina, surgindo desse modo a necessidade

de dar um destino a esta produção.

A crescente demanda da produção do biodiesel só poderá ser viabilizada

economicamente se forem descobertas novas aplicações e mercado para a glicerina

produzida, buscando uma maior agregação de valor à cadeia produtiva. Assim, um

destes usos alternativos consiste na sua utilização, na forma pura ou na forma de

derivados.

A utilização da di-hidroxi-acetona (DHA) como material de partida tem

suscitado grande interesse aos pesquisadores para a preparação de compostos com

diferentes de aplicações motivo pelo qual resolvemos trabalhar com um derivado da

glicerina a di-hidroxi-acetona sililada (DHA)-TBS.

2

1.1-Propriedades da di-hidroxi-acetona (DHA)

O

O

OH

OHOH

OH

1

Figura 1

A DHA (1) é um açúcar simples de três carbonos, e apresenta baixa

toxicidade. É um subproduto do biodiesel e também um produto fisiológico do

organismo humano, formado e utilizado durante a glicólise.

A DHA usada em autobronzeadores é preparada, principalmente, pela

fermentação do glicerol, utilizando-se a enzima Gluconobacter oxydans.1 O sítio de

ação da DHA na pele é o estrato córneo. O processo de autobronzeamento ocorre nas

camadas mais externas da epiderme, através da reação de Maillard, responsável pelo

bronzeamento que ocorre entre o grupo amino da queratina da pele e o grupamento

hidroxila da DHA, formando um produto de cor marrom, conhecido como

melanoidina.2A DHA é um dímero e quando submetido a reações de sililação fornece o

produto na forma de monômero.

1.2- A versatilidade da di-hidroxi-acetona. Uso da di-hidroxi-acetona sililada (DHA-

TBS) como substrato.

A DHA-TBS é útil por suas enumeras aplicações. E em função de sua ampla

utilização nas reações químicas, ela pode ser utilizada como substrato em reações

organocatalisadas, química medicinal, síntese assimétrica, mimetizações, etc.

Em 1990, Shibasaki e colaboradores3 utilizaram pela primeira vez uma

solução do dímero de DHA em DMF a qual foi adicionada imidazol e cloreto de terc-

butil dimetilsilil à 00C. A mistura foi agitada a 230 C por uma hora e depois adicionou-

se água a 0 0 C. A mistura reacional foi extraída com éter lavada com brine seca com

Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (acetato de

1 Bauer, R.; Hekmat, D.; Biotechnol. Prog. 2006, 22, 278.

2 Garrabou, X.; Calveras, J.; Parella, T.;Bujons, J.; Clapés, P.Org.Biomol.Chem.2011,9, 8430-8436.

3 Sodeoka, M.; Yamada, H.; Shibasaki. M.; J.Am.Chem.Soc.1990, 112, 4906-4911.

3

etila/hexano, 1:25) sílica gel dando o 1,3-bis(terc-butildimetilsilil)oxi)-2-propanona

obtida com 94% de rendimento como mostrado no esquema 1.

O

O

OH

OHOH

OH

1

TBSCl

Imidadol, DMF

OTBSTBSO

O

2

94%

Esquema 1

A DHA-TBS (2) foi submetida a reações de Wittig e Diels-Alder para a

obtenção do produto desejado (1S, 2S, 3S,6S [(tercbutildimetisilil)oxi

carboximetoxibiciclo] [4.3.0] non-4-eno –composto 5) utilizando um novo

método de síntese esterocontrolada de éteres de dienol silil e tricarbonil cromo

(naftaleno) de isomerização catalisada como mostrado no esquema 2.

OTBS OTBS

NP-Cr(CO)3 20mol%

acetone, 200 C, 4h100%

OTBS OTBS

H

H

OTBS

3 45

OTBSTBSO

O

2

CO2H

Esquema 2

Desta época em diante a DHA-TBS é utilizada quimicamente de diversas

maneiras, podendo ter todos os seus carbonos funcionalizados dependendo do que se

deseja obter.

Para a síntese de espaçadores empregados na preparação de monômeros

C60 radialenos altamente estáveis, Gross4 e equipe empregaram a DHA-TBS em

condições laboratoriais normais como mostrado no esquema 3.

4Nierengaeten, J.F; Tykwinsk, A. H. R; Ruttimann, M.; Diderich, F.; Boudon C.; Gisselbarecht J. P.; Gross M.; Helv .Chim. Acta 1997,

80, 293-315.

4

OTBSOTBS

O

2

a)

OTBSTBSO

6

BrBrb( ou c)

OTBSTBSO

7

CCCHHC

OHHO

CCCHHC

8

d)

a) CBr4, PPh3, PhH, t.a;38%

b) Me3 SiC2 [Pd(PPh3)2], CuI, Et3N, t.a, 73%

c) (i-Pr)3 SiC2 [Pd(PPh3)2], CuI, Et3N, t.a, 86%

d) Bu4 NF (5 equiv.)água, THF, ) 0oC, 66%

Esquema 3

Uma vez preparados, os espaçadores foram acoplados aos derivados C60

através de reações de esterificação, levando a preparação dos radialenos 9 e 10 como

mostrado no esquema 4.

O

O

OO

OO

OO

O

O

O

O

O

+

O

OH

OO

O

O

O

9

10

C

CDCM, DMAP

CH2 Cl2, t.a 25% e 23%

OHHO

CCCHHC

8

C

C

CH

CH

CH

CHACM

Esquema 4

Buscando a síntese do intermediário avançado da Pseurotina A um

metabolito secundário altamente funcionalizado, Tamm e colaboradores 5 utilizaram a

DHA-TBS como material de partida para a obtenção deste como apresentado no

esquema 5 .

5 Shao, X.; Dolder, M.; Tamm, C.; Helv .Chim .Acta; 1990, 73, 483-491.

5

OR

CN

R=HR=THP

+

TBSO OTBS

O OTBSRO

CN

OH

OTBS

OR

O

R=HR=Me3Si

OSiMe3

OTBS

OTBS

O

O

O

OTBS

OTBS

2

11

12 13

1415

OTBS OTBS

O

1,2 equiv.LDA

(i- Pr)2 NH, BuLi

-78OC

THF

PyTsOH, MeOH

40OC, 61%

THF,NaOH, 81%

PhCOCl

MeOH, TsOH,

40 0C,56%

OTBS

OTBS

RO

O

R=Me3Si

+ H

O

O OSiMe3

OTBS

OTBS

OH

O

O

O OSiMe3

OTBS

OTBSO

O

O

OCOCH3

OTBS

O

Intermediário avançado da Pseurotina A

13

16

17

19

18

OO

OO

O

Esquema 5

Desenvolvendo a síntese de um dihidrofurano fosforilado, Sunay e sua equipe6

utilizaram a DHA-TBS como reagente que conduziu a formação do produto desejado

com grande estabilidade radioquÍmica.O esquema reacional é indicado abaixo:

6 Kinder, F. R.; Tang Y.S.; Sunay, U. B.; J.Labelled.CompDRaD, 1992,10 ,829-835.

6

O

OTBS

OTBS

CH2OTHPLi OTBS

OTBSHO

OTHP

LindlarCatalystic

OH

OTHP

OTBS

TBSO

H2

MgBr2. Et2O

OH

OTBS

TBSO

MsCl/ Et3NO OTBS

OTBS

TBAFO OH

OH Pd/BaSO4

3H2 / 1H2

O OH

OH

3H3H

n -C18H37 Br

NaOH/ H2O

O

OH

3H3H

1.POCl3 /Et3N

2.Cholina, tosilato3.H2O

O-n-C18H37

O

3H3H

O-n-C18H37

PO

O O

O- N

220 21

22

2324

2526

27

83%

83%

69%

53%31% 46%

25%

OH

Esquema 6

Russell e colaboradores7 trabalharam com a DHA-TBS em reações de

metilenação de Wittig, além de outras reações para a preparação de ciclopropanos

intermediários para a síntese de penicilina como mostrado no esquema 7.

O

OTBSTBSOOTBS

TBSO

2 28

PhP3, MeBr, BuLi

THF, 0oC,70%

CHBr3, KOt Bu,

C5H10, -20O a t.a

72%

CBr2

TBSO OTBS

29

NH4F, MeOH

50OC, 80%

CBr2

OH OH

30

NaH, THFTBSCl,84%

CBr2

OH OTBS

31

CBr2

SePh

32

NH2 O

ZHN

Esquema 7

Em reações de biocatálise Santaniello e outros 8 utilizaram a DHA-TBS como

estratégia essencial para a preparação de compostos enantiomericamente puros. Pelo

7 Baldwin, J.E.; Adlington, Robert, M.; Marquess, D.G.; Pitt, Andrew R.; Porter, Michael J.; Russell, A.T.

Tetrahedron 1996, 52(7), 2537-56.

8 Ferraboschi, P. Elahi, S.R.; Verza, E.; Rivolta, F. M; Santaniello, E. Synlett ,1996 12, 1176-1178.

7

que, a DHA e seus derivados foram utilizados para a obtenção do (2S)-3-benziloxi-2-

metil-1-propanil como mostrado no esquema 8 .

O

OTBSTBSO OTBSTBSO OTBSHO

ORBnO

R=TBDSR=H

233

34

35

a) b)

c) e d)

60%52%

50%

a)Ph3PCH3Br, BuLi,THF, t.a,48hb)LiBF4 ,CH3CN/CH2Cl2,t.a,18hc) BnBr, NaH, THF, t.a, 24h e d) LiBF4 ,CH3CN/CH2Cl2,t.a,18h.

e)

e) Fermento, 30oC, 14 dias, 80%, >98 % ee

OHBnO

36

Esquema 8

Preparando novos dideoxinucleosideos, Chun e colaboradores 9 utilizaram a reação

de Horner-Emmons, compostos com substituinte azida ou amino partindo da DHA-TBS

e um catalisador ácido conjugado 1,4 como passo chave. Avaliou-se atividade antiviral

que infelizmente não apresentou atividade contra HIV-1, HSV-1,2 e poliovirus como

mostramos no esquema 9.

OTBSTBSO

O

R=TBS

(EtO)2P(O)CH2COOEt

NaH/THF80%

COOEt

RO

RO

ON3

OTBSOAc

2 36

37

A+ B (esquemas 10 e 11

Esquema 9

9 Jeong, L.K; Lee, Y.A, Moon, R.H e Chun M.W.Nucleos. Nucleot, 1998, 17(8):1473-87.

8

Novos nucleosídeos com grupos azido foram sintetizados a partir da

condensação do composto 37 intermediário chave para a síntese dos respectivos

isômeros como mostrado nos esquemas 10 e 11.

Esquema 10

ON3

N

N

O

NHBz

+

N N

O

NHBz

Método A=

OH2N

N

N

O

NH2

RO

HO

38 39

4041

O

N3OR

N N

OO

H2N OR

NH2

+

9

N

ON3

RO

N

N

Cl

N N

N

Cl

O

N3

HO

+

Método B =

42 43

44 45

NN

N N

N

NH2

O

H2N

HO

N

N

OH2N

RO

N

N

NH2

N +

Esquema 11

Utilizando a DHA-TBS Jacobson e equipe 10 sintetizaram receptores P2 Y1

(receptor purienergético) cuja função é mediar às respostas de Ca2+ no interior da

célula em resposta ao trifosfato de adenosina cuja resposta e característica do Ca2+

variam significativamente em diferentes tipos de células. Abaixo é mostrado o

esquema 12 da reação:

10

Kim, H. S.; Barak D.; Kendall, T.H.; Boyer J. L.; Jacobson, K. A.;J.Med.Chem. 2001, 44, 3092-3108.

10

TBSO OTBS

OH

N

N

Cl

Cl

N

N

TBSO OTBS

N

N

Cl

Cl

N

N

HO OH

N

N

NH-CH3

Cl

N

N

H2C

OP

PO

OTBSTBSO

O

2 48

49 50

51

NaBH4 , EtOH,0oC2,6-dicloropurina,

30min, 91% DEAD,PPh3, THF,overnight,t.a,68%

CH3NH2, THF,t.a,

4h, 88%

Esquema 12

Dando continuidade a síntese utilizaram a DHA-TBS para a obtenção do

composto 53 como mostrado no esquema 13.

TBSO

O

OTBSTBSO OTBS

OtBu

O

2

52

53

CO2Et

O-P-O tBu

EtO2 CCH2 P(O)(OEt)2

NaH, THF, t.a

BuOt

N

N

N

NCl

NHCH3

OP

ButO O

Esquema 13

Kim e cooperadores11 utilizaram a DHA-TBS para a síntese de novos

dideoxinucleosideos fluoro-substituídos via olefinação de Horner-Emmons como passo

fundamental mostrado no esquema 14. A ciclização do éster de fluoro em condições

fez-se em favor da trans-fluorlactona devido ao favorável estado de transição com o

substituinte hidroximetila em equatorial. Estes prepararam novos nucleosideos com

ação semelhante a da neoplacina A que é o combate á diferentes tipos de neoplasias

que acometem o homem. Estas foram submetidas à atividade antiviral e

apresentaram-se favoráveis contra poliuvirus, mas no final os nucleosideos se

mostraram inativos contra vários vírus como HIV-1, HSV-1, HSV-2 E HCMV.

11. Choi, M.H.; Lee, C.K.; Jeong, L.S.; ,M.. Chun W; Kim, H.D.. Nucleos. Nucleot. Nucl, 2001, 20, 681–684.

11

O

OTBSTBSO

n-BuLi(ETO)2P(O)CHFCO2Et

THF89%

OTBSTBSO

F CO2C2H5

2 54

HO

HO

F

Base

Adenina;2-amino-6-cloropurina;Guanidina

55

Esquema 14

Buscando sintetizar e estudar conformacionalmente a 2-tritiloxi-metil-

tetrahidrofurano como chave para nucleosÍdeos antivirais Kim e sua equipe 12

utilizaram a DHA-TBS submetendo-a a olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons com

trietil fosfonoacetato em DMF e NaH e reações intermediárias aconteceram até chegar

a lactona(2-tritiloximetiltetrahidrofurano) como mostrado abaixo no esquema 15.

O

OTBSTBSO

NaH, DMF(ETO)2P(O)CHFCO2Et

74% OTBSTBSO

H2|Pd|C, EtOH

93%

Bu4 NF,THF

77%

OO

OC(Ph)3

(Ph)3 CCl

Pridina 93%

255

56 58

OO

OH

57

OC2H5

O

OTBSTBSO

OC2H5

O

Esquema 15

Marco13 e colaboradores utilizaram a DHA-TBS produzindo enolatos de boro

(esquema 15) para a obtenção de aldoís. Os resultados destas reações são explicados

comparando os modelos de Felkin-Ahn e Cornforth em paralelo ao estado de transição

de Zimmerman-Traxler como mostrado no esquema 18.

12 Choi, H. Y; Kim, H.D.; Pharm Res 2005, 28, No 1, 16-21,

13 Díaz-Oltra, S.; Carda, M.; Falomir, J. M. E.; Marco, J.A.; Chem. Eur. J, 2008, 14, 9240-9254.

12

OTBSTBSO

OChx2BCl, Et3N

Et2O, 00C

OTBS

OTBS

OBChx2 Cl

2 59

Esquema 16

O enolato de boro obtido reagiu com diferentes aldeídos quirais formando

aldóis como mostrado no esquema 17.

OTBS

OTBS

OHCOTPS

OTBSTBSOOHC

Ph

NBn2

O

TBSO OTBS

OH

OHCOBn

OBn

OHCOBn

F

77%

51%88%

73%

59

60

61

62 63

O

TBSO OTBS

OH

OBn

OBn

O

TBSO OTBS

OH

OBn

F

Ph

NBn2

OH

OTPS

OBChx2

O

Esquema 16

No estado de transição dos aldoís obtido no esquema anterior incluiu-se os modelos

de Felkin-Ahn e Cornforth onde se apresenta a face preferencial do aldeído como

mostrado abaixo:

13

H

O

BO

Chx

Chx

OTBS

OTBS

O

BO

TBSO

HChx

Chx

TBSOH

MeOTPS

TPSO

Me

H

H

O

BO

Chx

Chx

TBSO

OTBS

Ph

Bn2N

H

O

BO

OTBS

HChx

Chx

TBSOH

Bn2N

Ph

OTBS

OH

OTBSTBSO

O OTPS

Felkin-AhnAtaque face Si do aldeído

Anti-Felkin-AhnAtaque face Re do aldeído

Majoritário

CornforthAtaque face Si do aldeído

Felkin-AhnAtaque face Re do aldeído

OTBS

OH

NBn2TBSO

O Ph

Majoritário

OTBS

OH

OTBSTBSO

O OTPS

OTBS

OH

NBn2TBSO

O Ph

(dr 85:15)

60

CHO

OTPS

Ph

NBn2

(dr 80:20)

Minoritário Minoritário

ET3

ET4ET2

ET1

H

O

61

60

62

63

Esquema 18

O esquema 19 apresenta o estado de transição com os modelos de Felkin-Ahn e

Cornforth e considerando a possibilidade do elemento X do enolato ser o oxigênio ou

flúor fornecendo produtos com estereoquímica diferentes.

14

O

BOH

TBSO

Chx

Chx

OTBS

H

X R

Cornforth TS-15

O

BO

Chx

Chx

H

TBSO

RX

H

OTBS

O OH

OTBS XTBSO

Felkin-Anh

Minoritário para X=O não se forma quando X=F

O OH

OTBSXTBSO

Majoritário para X=O, único isomero quando X=F

Ataque do aldeído face Si

Ataque do aldeído face Re

59 X=O ou F

RH

O

F

Esquema 19

Utilizando um método que depende da separação cromatográfica,

decarbonilação e anelação para chegar a um produto específico com configuração

relativa definida, fazendo análises conformacionais dos produtos obtidos, Gallucci14 e

colaboradores empregaram a DHA-TBS como substrato para a construção de

hidrofuranos. A síntese foi realizada empregando às reações de Wittig, Swern,

decarbonilação dentre outras como representado no esquema 20.

14

Paquette, L.A; Hilmey, D. G.; Gallucci, J. C.; Org. Lett, 2006, 8,2635-2637.

15

OTBS

OTBS

O

1.CIMg(CH2)3)OMgCl

THF, -780

2.TsCl; Et3N, DMAP, CH2Cl2(82%)

O

OTBS

OTBS

O

OH

OTBS

2.CIMg(CH2)3)OMgCl

THF, -780

O

O

OTBS

H

OO

OTBS

H

3.TsCl; Et3N, DMAP, CH2Cl2(82%)

1.SwernTBAF,THF, (99%)

OO

OH

HSwern

(quant.)O

O

H

H

O

1.TBAF, THF

2.TBSCl,NaH,THF(84%)

+

OO

H

H

OO

OH

O

+

264

65

66 67

68 69 7170

H

Esquema 20

Barbas15 e equipe utilizaram a DHA-TBS imitando as aldolases L-rhamnulose

1-fosfato e a D-frutose 1,6-difosfato, uma estratégia para a preparação de

carbohidratos e derivados polióis. Foram utilizados catalisadores diferentes como a L-

treonina, L-triptofano, L-prolina e O-t-Bu-L-treonina que auxiliaram na preparação de

aldóis como mostrado no esquema 21.

OTBSTBSO

O

+ H

O

NO2

H2O(3vol%)

NMP 1,0M OTBSTBSO

O

NO2

OH

272

73COOHH2N

OtBu

74

85%

Esquema 21

15

Utsumi, N.; Imai, M.; Tanaka, F.; Ramasastry, S. S. V.; Barbas III, C. F.; Org. Lett. 2007, 9, 3445-3448.

16

A DHA-TBS foi utilizada por Dasser16 e outros para a síntese da (S)-(-)-

fosfonotrixina um herbicida antibiótico em que a reação de dessimetrização do 2-

isopropenilpropano-1,2,3-triol foi fundamental. Abaixo é mostrado o esquema 22.

TBSO OTBS

O

TBSO OTBS

OH

OH OH

OH

Cl Cl

Cl Cl

O

TBAF, 81%

6M NaOH

OH P

O

OH

OHO OH

(S)-fosfonotrioxina

2

7576

77

78

79

THF

OH

Brometo de isopropenilmagnésio

THF,0-200C

3M HCl,

84-87%

THF,0-200C

3M HCl,

84-87%

73%

Brometo de isopropenilmagnésio

Esquema 22

Uma outra reação semelhante a de Barbas III foi realizada por Chimni17 e

colaboradores utilizaram a DHA-TBS. A diferença residiu na metodologia empregada e

o produto aldol foi obtido na forma acetilada como mostrado no esquema 23.

OTBSTBSO

+ H

1)1g/TCA(10mol%)água 15uL,250 C

Ac2 OPiridina,DCM

80722

OO

NO2

OTBSTBSO

O

NO2

OAc

Esquema 23

16

Chênevert, R.; Simard, M.; Bergeron, J. Dasser, M.; Tetrahedron-Asymmetry, 2004, 15, 1889-1892.

17 Kumar, A.; Kumar, S. S.; V. Chimni, S. S.; Org. Biomol. Chem, 2011, 9, 2731.

17

1.3- Organocatálise

A organocatálise é um processo em que moléculas orgânicas, de baixo peso

molecular (compostas normalmente por C, H, O, N, S e P), catalisam reações

orgânicas, sem necessitar da presença de qualquer traço metálico. Em especial, na

síntese assimétrica, essa forma de catálise se apresenta como uma poderosa

ferramenta para a preparação de substâncias complexas de forma seletiva18.

O primeiro exemplo destas reações começou em 1912 quando Fiske19 e Bredig

reportaram uma modesta enantiosseletividade (ee ‹ 10%) na adição do ácido

cianídrico ao benzaldeído reação catalisada por alcaloides ( quinina e quinidina).

Na década de 70 dois grupos industriais liderados por Hajos20 e Wiechter

publicaram a primeira reação aldólica enantiosseletiva. Neste exemplo os autores

utilizam o aminoácido L-Prolina como catalisador em uma reação aldólica

intramolecular como mostrado no esquema 24. Esta reação ficou conhecida como

reação de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechter.

O

O

O NH

COOH

3mol%

DMF, 20h, t.a O

O

0H

99%(93 %ee)81

82

Esquema 24

Apesar dos impressionantes resultados obtidos, tanto em rendimento quanto em

excesso enantiomérico, a organocatálise não recebeu a merecida atenção nesta época,

pelo que somente 30 anos depois com a publicação de dois artigos de List e

MacMillan21 intensificou-se a pesquisa nesta área. List e Barbas22 mostraram que uma

18 Amarante, G. W.; Coelho, F.; Quim. Nova, 2009, 32, 2, 469-481.

19 Fiske, W.S.; Bredig, G.; Biochemisch Zeitschrift, v.46, p7-23, 1912.

20 List. B, Tetrahedron, 2002, 58, 5573-5590.

21 MacMillan, D. W. C.; Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; JACS. 2000, 122, 4243-4244.

18

série de reações aldólicas diretas catalisadas pela L-prolina poderia fornecer produtos

com altos rendimentos e excessos enantioméricos. Enquanto MacMillan demonstrou

que aldeídos α,β- insaturaturados poderiam ser ativados para promover reações de

Diels-Alder.

A organocatálise observou então um crescimento exponencial no número de

publicações e grupos de pesquisas levando ao desenvolvimento de novos catalisadores

e metodologias. Como por exemplo, reações multicomponentes, tandem, dominó,

cascata, em meio aquoso, em sistemas bifásicos e a utilização de organocatalisadores

suportados por polímeros.

O

+ H

NO2

ONH

COOH

30 mol %

DMSO4h, t.a

O OH

NO2

62% (60% ee)

8372

84

Esquema 25

A utilização de organocatalisadores apresenta grandes vantagens pelo

seguinte: na maior parte dos casos as moléculas utilizadas como organocatalisadores

são estáveis ao ar, passiveis de estocagem, baratas, de fácil obtenção, baixa toxicidade

e em muitos casos não precisam atmosfera inerte ou solventes anidros.

As metodologias que envolvem reações em cascata, dominó e sequenciais

apresentam-se como uma ferramenta bastante eficaz. Uma das vantagens dessas

reações é a realização de duas ou mais transformações em uma única etapa sintética

sem a necessidade de empregar grupos de proteção.

Esses alvos podem ser facilmente alcançados através do emprego da

organocatálise assimétrica. Este processo, que utiliza pequenas moléculas orgânicas

para introduzir estereosseletividade, vem crescendo exponencialmente nos últimos

22 Braga, A.L; Silveira, C. C; Wessjohann, L. A; Schineider, P.H, Tetrahedron, 2002, 58, 10413-10416.

19

anos.O emprego da organocatálise é extremamente útil quando se planeja construir

moléculas com centros assimétricos.

Vale ainda ressaltar, que as condições reacionais em organocatálise seguem

os princípios da Química Verde (economia atômica, ausência de metais, reações

sequenciais e a não necessidade de empregar condições anidras).

1.3.1- Reação aldólica diasterosseletiva

As reações aldólicas assimétricas podem apresentar excelentes níveis de

estereosseletividade quando envolvem o uso de aldeídos quirais, aminoácidos ou

enolatos contendo auxiliares quirais ligados covalentemente. O emprego de auxiliares

quirais, em tese, permite a obtenção de todos os estereoisômeros possíveis com alta

estereosseletividade, mas requer etapas adicionais de introdução e remoção do

auxiliar.

Da mesma forma, a utilização de enolatos e aldeídos aquirais com bases ou ácidos de

Lewis quirais têm como limitação o uso de quantidades estequiométricas do ligante

quiral.23O desenvolvimento de reações aldólicas assimétricas catalíticas que

apresentem alta diastereo- e enantiosseletividade tem sido um constante desafio em

síntese orgânica.24

A reação entre um enolato proquiral e um aldeído aquiral pode formar dois

aldoís diasteroisoméricos denominados aldol syn e aldol anti e cada um desses aldoís

nas suas duas formas enantioméricas.

O mecanismo mais aceitável para explicar a estereoquimica desses produtos é

o modelo de Zimmermann-Traxler em que o aldeído se coordena reversivelmente com

o metal do enolato de tal maneira que a adição aldólica se dá através de um estado de

transição cíclico de seis membros (esquemas 26 e 27).

23 Kim, B. M.; Williams, S. F.; Masamune, S. Em Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., eds.; Pergamon Press:

Oxford, 1991,vol. 2, p. 239; Heathcock, C. H. Em Asymmetric Synthesis; Morrison, J.D., ed.; Academic Press: New York, 1984, vol. 3,

p. 111; Evans, D. A.;Nelson, J. V.; Taber, T. R.; Top. Stereochem. 1982, 13, 1. 24 Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H.; Comprehensive AsymmetricCatalysis, Springer: Heidelberg, 1999.

20

R1

OM

R2

R3CHO

OR3

H

MH

R2

O

R1

OH

R3

H

R2

O

R1

M

R3 R1

R3

OH O

R2

R1

OH O

R2

produto favorável

syn

anti

85

86

87

Esquema 26

R1

OMR3CHO

OR3

H

MR2

H

O

R1

OH

R3

MR2

H

O

R1

R3 R1

OH O

R2

R3 R1

OH O

R2

produto favorável

syn

anti

R2

88

89

90

Esquema 27

Estes estados de transição em geral apresentam-se mediante a conformação

de cadeira em analogia aos anéis de seis membros, embora a geometria eficiente do

estado de transição de cadeira, pode diferir consideravelmente do estado de transição

do ciclohexano normal. Este modelo simplificado pode explicar muitas relações

estereoquímicas que se observam nas reações aldólicas.

1.4- Triterpenos e sua atividade anti-angeogênica e como inibidores de protease

Na utilização de produtos naturais com atividade biológica como ponto de

partida para o desenvolvimento de novos fármacos, a indústria farmacêutica se

depara, em geral, com a baixa concentração das substâncias selecionadas nas fontes

naturais, o que muitas vezes inviabiliza a exploração comercial.

Porém, a síntese destas substâncias e derivados planejados permite

frequentemente que se estabeleça o fármaco e que se module o perfil biológico,

21

representando uma excelente oportunidade para a atuação de químicos orgânicos

sintéticos e químicos medicinais.

Com o intuito de imitar o que a natureza apresenta, o homem aproveita a

multiplicidade de substâncias naturais, e, partindo destas, prepara derivados e

análogos na busca de uma substância com a atividade biológica melhorada.

Os triterpenos são compostos caracterizados por exibir uma ampla faixa de

atividades biológicas incluindo atividade antioxidante, antialérgica, anti-inflamatória,

antitumoral, antibacteriana, antinociceptiva, gastroprotetiva, hepatoprotetiva e

cardioprotetiva. Os triterpenos são largamente distribuídos entre o reino vegetal,

especialmente nas plantas clorofiladas.

Os terpenos são classificados25 por unidades de isopreno como

hemiterpenos C5H8, monoterpenos C10 H16; sesquiterpenos C15 H24; diterpenos C20H32;

sesterpenos C25H40; triterpenos C30H48 aos quais os esteroides estão intimamente

relacionados e, a partir de oito unidades, temos os politerpenos. A presença de

triterpenos em espécies vegetais é grande, porém as modificações estruturais e

preparo de análogos são estratégias fundamentais no estudo destas moléculas ativas,

contribuindo para o aumento do conhecimento de suas propriedades biológicas e ao

esclarecimento dos mecanismos de ação. Os triterpenoídes podem ser divididos em

quatro classes:

1. Triterpenos;

2. Esteroides são triterpenos baseados na estrutura do

ciclopentanoperidrofenantreno. Ocorrem livres ou como glicosídeos;

3. Saponinas são glicosídeos de esteroides ou triterpenos que têm ação

surfactante e propriedades afro- gênicas e de hemólise;

4. São também triterpenos os cardenolídeos ou glicosídeos cardiotivos.

A literatura indica para os triterpenos uma diversidade muito ampla quanto

ao esqueleto carbônico e funcionalização. Os grupos funcionais, predominantemente

oxigenados, podem ser de qualquer espécie e é comum a ocorrência de triterpenos

com mais de um grupo funcional oxigenado.26

25

Dewick, P.M., Medicinal natural products: a biosynthetic approach. Chichester: John Wiley & Sons, 2002 pp 172-240.

26 Olea, R. S.G; Roque, N.F., Quím. Nova, 1990, 4,31.

22

Os triterpenos consistem na sua maioria de compostos de estrutura

policíclica sendo tetracíclicos ou pentacíclicos. Alguns deles são substâncias alifáticas

totalmente saturadas e muitos têm caráter olefínico, possuindo uma, duas e até três

ligações duplas, acompanhadas na maior parte dos casos de grupos funcionais

oxigenados como -OH, -OR, -OAc, -COOH, -COOR, =O. Alguns esqueletos básicos de

triterpenos são mostrados na figura 2.

HO

A B

C D

E

1

6

9

25

12

29

27

1628

21

30

HO

A B

C D

E

1

6

9

25

12

27

16

21

Ursano

28

2930

oleano

HO

A B

C D1

6

9

25

12

27

16

2029

28

E

LupanoFriedooleano

30

Figura 2: Exemplo de triterpenos

1.4.1- Relação estrutura-atividade dos triterpenos

Pesquisas com produtos naturais são alternativas promissoras para

obtenção de compostos biologicamente ativos.27

Os triterpenos são compostos com um esqueleto carbonado construído a

partir de seis unidades de isopreno. Essas moléculas geralmente tetracíclicas ou

pentaciclicas derivam biogeneticamente do esqualeno23, um hidrocarboneto acíclico

com trinta carbonos. Esta é uma vasta classe de produtos naturais cuja diversidade

estrutural inclui uma larga disposição de grupos funcionais. Muitos compostos deste

grupo possuem interessantes atividades biológica, farmacológica ou medicinal.

Uma vez determinada a estrutura de um composto, este pode orientar o

trabalho para estudos envolvendo a relação entre a estrutura e a atividade biológica

27 Salzwedel, K.; Martin, D.E.; Sakalian, M.; AIDS Rev. 2007, 9, 162-1772.

23

do mesmo. As relações estrutura-atividade geralmente são determinadas fazendo-se

pequenas alterações na estrutura do composto, seguidas da avaliação do efeito que as

alterações tem sobre a atividade biológica.

Contudo, em função da estrutura do substrato, pode-se simplificar,

conservar e aumentar a estrutura do composto pela incorporação de novas estruturas.

Estas modificações podem alterar as propriedades físico-químicas da molécula como a

hidrofobicidade, densidade eletrônica, conformação estrutural e propriedades

farmacocinéticas.

O ácido betulínico, por exemplo, é um triterpeno cujas atividades biológicas

têm sido empregues para o tratamento de melanoma e neuroblastoma. A AIDS é a

manifestação clínica da infecção pelo vírus HIV-1, uma das maiores pandemias da

história. Estudos mostraram que, a partir da modificação estrutural ácido betulínico,

obteve-se o Bevirimat, apresentando um novo mecanismo de ação anti-HIV. Este

derivado do acido betulinico tem sido utilizado como inibidor de maturação da

AIDS.28Na figura 3, por exemplo, as modificações podem ser feitas nos carbonos 3, 28 e

30. A substituição por 3,3’-dimetil-sucinil na posição 3 origina o Bevirimat, composto

essencial para a atividade anti-HIV; movendo parte da posição 4’ decresce a atividade

anti-HIV e a substituição bioisotérica do éster no C-3 com a função amida também

diminui a atividade.Utilizando parte de uma amina secundária como a piperidina (C-30

) de modo a formar cadeias laterais a estabilidade metabólica aumenta

significativamente, a ligação do grupo amina e o C-28 são necessários para melhorar a

atividade da cadeia lateral.A substituição na posição C-30 é improvável que seja

formado um farmacoforo para a atividade anti-HIV, mas pode servir como um bom

lugar para incorporar partes solúveis em água e a substituição de éter em C-30, é

tolerável podendo não acomodar ligações de hidrogênio.

28

Goto, N.K; Koji, Y. K.; Taniguchi, M; Tokuda, H; Lee, K.H; J. Med.Chem.2009, 19,3378-3381.

24

COOH

O

1

2

34

23

24

5 6 7

89

10

11

12

13

14 15 16

172625

1819

2030

29

21

22

28

27HO

O

O

HN X

R2

O

R1

R3

2819

30

2029

3O

Bevirimat

Figura 3: Ácido Betulínico e análogos28

25

2-OBJETIVOS

Uma das estratégias mais importantes para introduzir a quiralidade em um composto

envolve a habilidade de um catalisador em desenvolver faces enantiotópicas de um

grupo funcional pró-quiral como os grupos C=C e C=O. Nesta diferenciação facial

imposta pelo catalisador a adição ao catalisador seja ela C=C ou C=O ocorre

seletivamente em uma das faces. De modo que a adição pode ocorrer em uma das

faces (Re ou Si) fornecendo um ou outro enantíomero.

A grande virtude da catálise assimétrica se baseia no fato de que pequenas

quantidades do catalisador assimétrico conseguem induzir a formação seletiva de um

enantíomero em grandes quantidades. Isso se deve a contínua regeneração do

catalisador no ciclo catalítico.29 As reações organocatalisadas são excelentes

estratégias para a construção de compostos com ligação C-C.

A reação aldólica como exemplo de reação organocatalisada tem sido empregada na

síntese de diversas classes de produtos naturais com atividades biológicas

importantes, por exemplo, policetídeos, polipropionatos, macrolídeos e

poliéteres.30Evans e colaboradores prepararam a ferensimicina B da classe dos

poliéteres, através de uma síntese assimétrica convergente.31

Em função do exposto a presente pesquisa teve os seguintes objetivos:

1. Utilizar reações organocatalisadas visando preparar compostos altamente

funcionalizados partindo da di-hidroxi-acetona;

2. Transformar os produtos funcionalizados em ácidos carboxílicos;

3. Realizar o acoplamento dos ácidos carboxílicos funcionalizados com produtos

naturais(triterpenos e esteroídes);

4. Preparação de derivados de triterpenos de modo a comparar sua atividade com

os ácidos funcionalizados.

29

Noyori, R. Asymmrtric Catalysis in Organic Synthesis p.2, John Wiley & Sons New York, 1994.

30 Caddick, S.; Parr,N. J.; Pritchard, M. C. Tetrahedron 2001, 57, 6615.

31 Evans, D. A.; Polniaszek, R. P.; De Vries, K. M.; Guinn,D. E.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7613.

26

3.Resultados e discussões

3.1- Reações organocatalisadas visando preparar compostos altamente

funcionalizados

Em função dos objetivos traçados nossa análise retrossíntética baseou-se na preparação de

um ácido carboxílico devidamente funcionalizado, na forma de derivado hidróxi-acilado ou

aminado, como forma de modular e modificar as propriedades biológicas dos ácidos

triterpênicos e/ou esteroides.32 Este ácido seria obtido por oxidação de uma hidróxila

primária, através de desproteção seletiva seguida de oxidação. Este derivado funcionalizado

poderia ser obtido ou através de uma reação de Mannich ou de uma reação aldólica entre o

4-nitrobenzaldeído (72) e a DHA-TBS (2), empregando-se reações organocatalisadas. A DHA-

TBS seria obtida diretamente do dímero DHA, sendo este derivado da glicerina.No esquema

28 apresentamos a análise retrossintética da pesquisa.

O2N

O

OOH

HO R

R= OH, NH2

O2NOTBSTBSO

AcO R

R=O=O, NHPMP

O2N

H

O

+

O

TBSO OTBS

O

O

OH

OHOH

OH

72 2

1

Esquema 28

Para o cumprimento deste objetivo preparamos previamente a DHA-TBS baseando-

se no trabalho de Shibasaki14. Efetivamente nossas pesquisas foram iniciadas preparando-se o

aldol de acordo ao descrito na literatura, seguido de acetilação e outras reações como explicado

nos paragráfos seguintes.

32

Lee, K.H.; Goto, K.N.; Yamada, K.: Taniguchi, M.;Tokuda,H.;Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009, 19, 378-3381.

27

3.1.1-Preparação da DHA-TBS

Começamos preparando a DHA-TBS, partimos do dímero DHA utilizando a

metodologia descrita por Shibasaki2. O composto foi preparado e purificado por cromatografia

em sílica-gel, obtendo-se em rendimento de 97%. O esquema da reação é mostrado abaixo:

OTBSTBSO

O

2

DMFImidazol, TBSCl

O

O

OH

OHOH

OH

1

96%

Esquema 29

A análise espectroscópica por RMN de 1H do produto obtido permite destacar o sinal

referente aos quatro hidrogênios ligados aos carbonos carbinólicos com deslocamento

químico de 4,40 ppm, que se mostrou como um singleto, além dos sinais em 0,06 e 0,92

ppm dos hidrogênios dos grupos TBS. No espectro de RMN de 13C destacamos a presença da

carbonila em 208,8 ppm, além de outros quatro tipos de carbonos (um carbinólico e três do

TBS). As bandas de absorção referentes ao estiramento da ligação C=O no espectro de

infravermelho apareceram na região de 1735 cm-1, região típica de carbonila.

Uma vez preparada a DHA-TBS, a próxima etapa seria o produto de reação aldólica e

a reação de Mannich. Nossa primeira escolha foi à reação de Mannich, utilizando como

catalisador a treonina e/ou prolina, ou ainda leucina, de acordo ao que foi descrito por

Cordova33. Foram realizadas várias reações com variação do catalisador ( prolina, leucina,

glicina e ) e do solvente(DMF, DMSO, NMP, AcOH) onde como exemplo mostramos no

esquema 30, utilizando esta metodologia, no entanto todas as reações feitas lograram

insucesso.

33 Cordova, A.; Ibrahem, I.;Dziedzic, P.; Tetrahedron Letters , 2008, 49, 803-807.

28

HO OH

O

+

NH2

OMe

+ H

O

NO2

Catalisador 20 mol %AcOH, 10 mol %

72 hOH OH NO2

HN

OMe

O

Esquema 30

Em função dos maus resultados obtidos na reação de Mannich, passamos para a reação

aldólica utilizando a metodologia de Barbas.34

Começamos por preparar o catalisador, a O-tBu-L-treonina, utilizando a metodologia de

Wang35. Obtivemos um sólido branco, mas como o ponto de fusão não foi igual ao descrito na

literatura não empregamos o produto obtido (vide experimental). Em paralelo a esta preparação

fez-se a compra do catalisador e começou-se a fazer as reações. Foram realizadas várias

tentativas utilizando como solvente o DMF, DMSO e NMP, numa primeira fase sem água, e mais

tarde utilizando a água em 3% até que observamos que, a utilização da NMP e a água à reação

funcionou, isto é, obtivemos o produto desejado em 85 % de rendimento. A reação aldólica foi

realizada utilizando a N-metil-Pirrolidina e água como solvente, em presença de um catalisador

quiral, o aminoácido O-tBu-L-treonina , a DHA-TBS como substrato e o aldeído aromático como


34

Utsumi, N.; Imai, M.; Tanaka, F.; Ramasastry , S. S. V.; Barbas III, C. F. Org. Lett. 2007, 9, 3445-3448.

35 Wang, J.; Okada Y.; Li , W.; Yoko, T. i; Zhu, J.;J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1997,1, 621-624

29

COOHH2N

O

TBSO OTBS

NMP, H2O (3%)

O

TBSO OTBS

OH

NO2

+

(5:1) syn/anti

O

NO2

2 7273

OtBu

85%

Esquema 31

O espectro de RMN de 1H apresenta sinais em: 0,09 ppm (d, J=5,8 Hz) e 0,06 ppm (d,

J=2,2Hz) referentes aos 12 hidrogênios de metilas ligadas aos átomos de silício. Em 0,89 ppm e

0,93 ppm estes referentes aos hidrogênios das metilas ligadas ao carbono quaternário (t-butilas),

enquanto em 4.48 ppm observa-se um conjunto de sinais que podem ser atribuídos aos dois

hidrogênios ligados ao carbono 1 sendo estes diasterotópicos. Os sinais em 4.96 ppm (d, J=6.2

Hz) e 5.17 ppm (d, J=2.0 Hz), pertencentes ao hidrogênio benzílico, foram importantes para a

determinação da relação diastereoisomérica. Esta é a região onde melhor se visualiza a

separação dos diastereoisômeros, como mostrado na figura 4.

Figura 4: Expansão do espectro de RMN de 1H de 73 ( 500 MHZ,; CDCl3 )

30

Barbas e colaboradores não propuseram um mecanismo da reação aldólica utilizando

aminas primárias, mas sugerem que o mesmo siga propostas anteriores36 em que se utiliza a L-

prolina como catalisador. Em função disso, apresentamos neste trabalho uma sugestão

baseando-se na proposta apresentada por Zhang37. Neste processo, forma-se uma imina que se

converte em enamina. Zhang apresenta os diferentes confôrmeros da enamina formada de

acordo ao seu composto, além da geometria otimizada e faz o cálculo da energia relativa destes

estereoisômeros de enaminas intermediárias.

No mecanismo da reação aldólica ressalta-se a presença da enamina atuando como

nucleófilo, e pode-se notar a atuação da O-tBu-L-treonina como catalisador devido a porção

carboxila do ácido que atua como uma base de Bronsted, realizando uma ligação de hidrogênio

entre a carbonila do aldeído e o grupo carboxila do aminoácido, e outra ligação de hidrogênio

entre o hidrogênio ligado ao nitrogênio da enamina com o oxigênio ligado ao TBS primário

conduzindo assim a estabilização do estado de transição. A enamina apresenta-se com todos

seus isômeros tal como apresentado por Zhang . No esquema 32 apresentamos a nossa proposta

utilizando o nosso composto.

O

TBSO OTBS

+

H2N COOH

OtBuMeN

TBSO OTBS

COOH

Me OtBu

-H2O

HN

TBSO OTBS

COOH

Me OtBu

HN

TBSO

COOH

Me OtBu

OTBS

+ N

OTBS

COOH

Me OtBu

HN

OTBS

COOH

Me OtBu

TBSO

TBSO

H

syn -E anti-Zsyn -Z anti-E

+ +

Esquema 32

Dos estereoisômeros apresentados, reage preferencialmente a enamina com geometria

anti-Z, por ser a mais estável energeticamente (Erel=0,0), uma vez que os outros

36

List, B.; Tetrahedron, 2002, 58, 553-5590.

37 Sun, X.; Zhu, R., Gao, J.;Zhang, D.;* Feng, D.; J. Phys. Chem. A 2012, 116, 7082−7088.

31

estereoisômeros apresentam energia relativa superior a 0.0 Kiljoule, segundo o que explica

Zhang. A enamina selecionada como favorável reage pela sua face Re com o aldeído também na

face Re, e desta forma o produto majoritário obtido será o aldol syn, e quando o aldeído reage

utilizando a face Si, mantendo-se a face da enamina, obtém-se o aldol anti como produto

minoritário como mostrado no esquema 33.

N

OTBS

COOH

Me OtBu

TBSO

H

O

R H

NO

O

OtBuMe

OTBS

H

H

TBSO

H

OH

R H

OTBSTBSOH+/H2O

O

OTBSTBSO

O OH

NO2

RS

Enamina face ReAldeído face Re

O

H R

NO

O

OtBuMe

OTBS

H

H

TBSO

H

OH

H R

OTBSTBSO

O

Enamina face ReAldeído face Si

OTBSTBSO

O OH

NO2

R R

anti-Z

syn -majoritário

anti-minoritário

H

NO2

O

H+/H2O

Esquema 33

Após a síntese do aldol, partiu-se para a reação de acetilação. A reação foi realizada

conforme descrito por Barbas e colaboradores como apresentado no esquema 34.

32

Piridina, Ac2O

CH2Cl2 (90%)

48h

O

TBSO OTBS

OH

NO2

O

TBSO OTBS

OAc

NO2

73 (5:1 syn/anti) 80 (5:1 syn/anti)(90 % ee)

Esquema 34

A reação de acetilação foi acompanhada por CCD e fez-se a sua análise por IV, RMN de 1H e

13C como mostrado nas figuras 10-15. O desaparecimento da banda de hidroxila no espectro de

IV e a presença de duas carbonilas no espectro de RMN de 13C permitiu-nos concluir que o

produto desejado foi formado. O espectro de RMN de 1H do acetilado difere do aldol pelo

aparecimento do sinal em 2.20 ppm da metila ligada ao éster e o sinal em 6.15 ppm do

hidrogênio benzílico como um dubleto com J = 9.4Hz, que passou de um campo alto para um

campo mais baixo. De maneira interessante observou-se que os sinais benzílicos dos produtos

majoritários e minoritários mudaram de posição. Neste composto, segundo Barbas, os sinais

correspondentes aos hidrogênios benzílicos dos compostos minoritários e majoritários foram

obtido em 6.07 e 6.14 ppm, respectivamente. Já no espectro de RMN de 13C a presença das duas

carbonilas, uma de éster com sinal em 169.4 ppm e a outra de cetona em 210.3 ppm,

confirmaram a formação do composto. O composto formado manteve a relação

diastereoisomérica de 5/1 (syn:anti) observada no aldol.O nosso composto apresentou excesso

enantiomérico de 90%, este determinado por HPLC com os seguintes tempos de retenção: Tr1:

9.08, Tr2: 10.25 ,Tr3: 13.13,Tr4: 23.72 cujo cromatograma é mostrado na figura 5. A coluna

utilizada é do tipo CLAE com fase estacionaria quiral, hexano/i-PrOH . Os sinais do cromatograma

se referem aos isômeros (3R,4S); (3S,4R); (3R,4R) e (3S,4S), cujas estruturas são apresentadas

abaixo:

O

TBSO OTBS

OAc

NO2

O

TBSO OTBS

OAc

NO2

O

TBSO OTBS

OAc

NO2

O

TBSO OTBS

OAc

NO2

(3R, 4S)syn-majoritário

(3S,4R)syn-minoritário

(3S, 4S)anti-majoritário

(3R, 4R)anti-minoritário

33

Figura 5: Cromatograma de 80 (coluna, tipo CLAE com fase estacionaria quiral, ,

hexano/i-PrOH).

O próximo passo seria a desproteção seletiva do TBS primário. Várias metodologias38 estão

descritas na literatura, como HF-piridina; TBAF; ácido acético em THF; e HF em CH3CN. Todas

foram empregadas, mais sem resultado satisfatório. Buscando alternativas, observou-se que a

melhor opção para esta reação é utilização do CSA, CH2Cl2 e MeOH. A reação foi realizada a t.a,

adotando a metodologia adaptada de Ghosh,39 e a reação ocorreu durante três a quatro horas,

quando observamos a formação de um composto mais polar. O esquema 35 mostra a reação.

38 Nelson, T.D.; Crouch, David.R.; Synthesis, 1031 -1037.

39 Ghosh, A.K.; Ren, G.B; JOC, 2012, 77, 2559–2565.

34

O

TBSO OTBS

OAc

NO280

CH2Cl2.CSA

MeOH, 100%

3-4h

O

OH OTBS

OAc

NO293

Esquema 35

Para a identificação do álcool, o aparecimento da banda de - OH observado no espectro de

infravermelho e desaparecimento de um grupo TBS no espectro de RMN de 1H levou-nos a crer

que o álcool foi obtido. É importante destacar que durante a purificação foi possível obter o

álcool somente em seu isômero syn, o que pode ser visualizado melhor pelo sinal em 6,00 ppm

como um dubleto mostrado na figura 25. Isto levou-nos a fazer outras análises como COSY, DEPT,

HMBC e HMQ como mostrado nas figuras (20-24). O mesmo se observou no espectro de RMN

de 13C, mantendo-se a proporção.

MCK49_F9_H1

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

19.955.101.694.280.842.871.002.753.01

Figura 21: Espectro de RMN de 1H do isômero syn (500 MHZ,CDCl3)

35

Na figura 21, observa-se a correlação do hidrogênio benzílico com os carbonos: benzílico, do

anel, carbonila do éster e a carbonila de cetona. Os hidrogênios ligados ao carbono 1 H1 e H1’ se

relacionam com o carbono da carbonila.No espectro de Cosy (figura 26) observa-se a correlação

dos hidrogênios H1 e H1’ com a hidroxila, o H4 e os hidrogênios da metila. Verifica-se também que

os hidrogênios aromáticos acoplam entre si. A interpretação da figura 27 leva-nos a concluir que

estão presentes no espectro um carbono metilênico, uma metila, dois carbonos metínicos, e

carbonos metínicos de um anel aromático. Obtido o álcool nosso objetivo foi sintetizar o ácido


O

OTBS

OAc

NO2

HO

O

95

O

OH OTBS

OAc

NO293

O

OTBS

OAc

NO2

H

O

94

O O

Esquema 36

A oxidação poderia ser feita de forma direta ou em duas etapas. Primeiro tentamos uma

oxidação direta do acetilado (80) utilizando o reagente Jones como oxidante, uma vez que este

quando adicionado lentamente e sob-resfriamento permite a desproteção seletiva e sua

consequente oxidação, como descrito por Evans40. No entanto, não obtivemos resultados

satisfatórios. Também tentamos o oxidante Jones sobre o álcool. Os resultados foram tão

frustrantes quantos os obtidos na oxidação direta.

O reagente Jones de concentração 8M foi preparado de acordo com Diertrich41 (6,68g de

CrCO3; 103 g deH2SOé água até 25 mL) e adicionado aos poucos sobre uma solução de álcool em

acetona a 00C sob agitação magnética. Tentamos ainda a temperatura ambiente, mas

fracassamos em todas as reações.

Após estes insucessos na oxidação direta, resolvemos buscar um método de oxidação em

etapas, e em condições mais brandas. Deste modo várias metodologias de oxidação (como PCC,

Swern, IBX, BAIB e TEMPO, hipoclorito de sódio, ciclohexeno e hidrogenofosfato de sódio,

40 Evans, P.A; Roseman, J.D.; Garber, L .T.; Synth Commun, 1996, 26, 4685.

41 Diertrich, K. Liebigs.Ann.Chen.1990,789.

36

acetonitrila/ H2O, 2-IBA, oxone e IBX) foram empregadas. Porém, em nenhuma delas fomos bem

sucedidos. Com exceção da reação com BAIB E TEMPO, todas as outras reações foram testadas a

t.a e à 00C. Em quase todos os casos observou-se descarboxilação ou decarbonilação, conduzindo

deste modo a uma retro-aldol que julgamos ser causada pela presença da carbonila que se

encontra na posição alfa, tornando deste modo o composto lábil. Uma provável explicação seria

a clivagem in situ do grupo TBS, já que os sinais do aldeído eram bem pronunciados nos

espectros de RMN.

Apresentamos, no entanto alguns espectros que sustentam o não funcionamento das

reações de Mannich e a não formação do ácido funcionalizado (vide figuras 67-69).

Face a esta situação tivemos duas alternativas. Em uma delas, optamos por reduzir a

cetona do aldol a um diol, utilizando para o efeito o redutor de Evans (triacetoxiboridreto de

tetrametilamônio). Esta redução foi realizada com sucesso, e conseguimos obter o produto

desejado com 80% de rendimento após 24 horas de reação a temperatura ambiente como


O

TBSO

OH

NO2OTBS

Me4NH B(OAc)3

CH3CN, AcOH

t.a, 18 horas

OH

TBSO

OH

NO2OTBS

73

96

80%

Esquema 37

Foram realizadas tentativas parecidas a -100 C, mais não tivemos êxito. Apesar de

comercialmente disponível, sintetizamos o reagente de Evans. Para a obtenção do triacetóxi-

boridreto de tetrametilamônio começamos preparando o boridreto de tetrametilamônio, que

sob reação com o benzeno, ácido acético e éter, permitiu-nos obter o redutor triacetóxi como

um sólido branco, higroscópico, com ponto de fusão entre 116-1200C, em cujos dados de RMN

de 1H observamos visivelmente dois singletos, sendo um em 3,28 ppm de hidrogênios das

metilas ligadas ao nitrogênio, e outro em 1,96 ppm dos grupos triacetóxi. Estes sinais estão

descritos por Evans e colaboradores12 em 3.34 e 2.02 ppm, respectivamente. Na figura 58

37

mostramos o espectro de RMN de 1H.

C H

BO

OAc

OAcArNO2

OHH

NO2

O OH

OTBSTBSO

Me4NHB(OAc)3

Me4NHB(OAc)3

NO2

HO OH

OTBSTBSO

NO2

HO OH

OTBSTBSO

1,3-anti

1,3-syn

Minoritário

Majoritário

R= R'=OTBS

C H

BOAc

OAc

OH

R

H

ArNO2

R'

R

R'

Esquema 38

Com o objetivo de obter o mesmo diol, algumas tentativas utilizando a mesma metodologia

foram feitas, mudando-se o redutor para cianoboridreto de sódio num caso e boridreto de sódio

no outro caso, mas não obtivemos resultados satisfatórios.

Na perspectiva de determinar a estereoquímica relativa do diol (1,3) obtida na redução, partimos

para a cetalização deste utilizando o 2,2–dimetóxi-propano sob catálise de PPTS (esquema 39).

Consultando os trabalhos anteriores de Evans,42 concluímos que o nosso composto era anti tal

como previsto por Evans13 e Rychnovsky43: quando se trata de dióis 1,3-acetonídeos, no espectro

de RMN de 13C o carbono do cetal apresenta deslocamento químico acima de 100 ppm. Como o

composto em análise apresentou no espectro de RMN de 13C um sinal em 101,08 ppm

corroborando assim com a formação do diol com estereoquímica relativa anti, como mostrado

na figura 62.

42 Evans D.A.; Rieger, D. L., Gage. J. R.; Tetrahedron Letters, 1990, 31,7099-7100.

43 Rychnovsky, S.t D. ; Skalitzky, D. J.; Tetrahedron Letters, 1990, 31,945-948.

38

.

OTBSTBSO

O O

NO2

OTBSTBSO

OH OH

NO2

CH2Cl2 2,2 DMP PPTS, 24h

69%

96 97

Esquema 39

Figura 62: Espectro de RMN de 13C do cetal ( 125MHZ, CDCl3 )

A segunda alternativa foi à realização da aminação redutiva, utilizando o boridreto de sódio

como redutor, como é mostrado no esquema 40. Para realizarmos esta reação, adaptamos o

trabalho de Potter e colaboradores44. No espectro de RMN de 1H observou-se uma grande

mistura como mostrado na figura 64.

44 Bailey, H.V; Heaton, W.; Vicker, N.; Potter, B.V.L.; Synlett ,2006, 15,2444-2448.

39

OTBSTBSO

OAc

NO2

O

AnisidinaCH2Cl2, 24 h

AcOHNaBH4

80One-pot OTBSTBSO

OAcHN

OMe

NO2116

Esquema 40

Esta reação também foi feita em micro-ondas. Para as duas condições (micro-onda e t.a)

utilizou-se também o redutor ciano-boridreto de sódio, mas este último não deu resultados

favoráveis.

3.2-Preparação de derivados de triterpenos e esteróides

As plantas possuem dois tipos básicos de polímeros: os ácidos nucléicos (DNA e RNA) e

as proteínas. Na entanto, cada unidade básica dos terpenos assemelha-se mais a uma

peça de lego, do que propriamente um monômero. Aproveitando a analogia com esse

conhecido brinquedo, o equivalente a cada peça de lego seria uma molécula de cinco

carbonos denominada isopreno ou isopentenilpirofosfato.

Para a preparação dos derivados de triterpenos utilizamos como precursores os esteroides

estigmasterol e β-sitosterol, os triterpenos ácidos betúlinico e ursólico e como terpeno o

lupeol. Os precursores utilizados para a preparação destes derivados possuem

características hidrofóbicas que permitem sua interação com a membrana lipofidica

mediadora de sua penetração no interior da célula.

Todos os triterpenos/ esteroides utilizados foram obtidos comercialmente com exceção do

lupeol que foi isolado da planta Cratylia mollis por uma aluna de doutorado do grupo do

Professor Jorge Maurício David do IQ/ UFBA e a explicação sobre o isolamento encontra-se

na tese de Juck45.

Estes derivados foram preparados utilizando a metodologia de esterificação de Steglich46

empregando o DMAP como catalisador, DIC e o CH2Cl2.

45 Juck, D.B.F.; Estudos dos constituintes químicos da Cratylia mollis de Bowdichia Virgilioides (leguminosae); 2003.

46 Neisses, B.; Steglich, W.; Angew.Chem.Int. Ed.Engl, 1978, 17,522

40

Na prática reações de ácidos carboxílicos e DIC levam a formação de aminas e amidas sem

problemas, enquanto a adição de DMAP é crucial para a formação eficaz de ésteres. Uma

explicação comum para a aceleração do DMAP sugere que o DMAP é um forte nucleófilo, que se

utiliza para a ativação do ácido,e o álcool reage então com a acil-ureia, levando à formação de

uma amida reativa, que reage facilmente com os alcoóis. O DMAP atua como um reagente acil de

transferência, e consequentemente reage com o álcool, formando o respectivo éster. A principal

desvantagem deste tipo de reações é a formação da diisopropil-ureia como produto secundário.

O mecanismo destas reações é apresentado abaixo:

R OH

O

+ N C NN C N

HR O

O

+

R O

O

C

N:

NHH+

R O

O

C

NH

NH

R N

O

N

R N

O

N

H-O-R1

-DMAP/ H+R OR1

O

NMe2N

R O

O

C

NH

NH

N N

O

H H

R= Ácido hexanoíco ou oleico

R1 =Triterpeno

A explicação e identificação dos espectros destas reações são dadas baseando-se na análise

estrutural da referida substância, que permite identificar os grupos envolvidos, e como os efeitos

estéricos e eletrônicos afetam no deslocamento químico e na constante de acoplamento.

3.2.1- Oleato de Estigmasterila

A reação para a obtenção deste éster foi realizada a t.a durante 48horas. O produto

obtido em 72 % de rendimento, foi purificado por coluna cromatográfica utilizando como

eluente acetato/ hexano.

41

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

110

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

O espectro de RMN de 1H do oleato de estigmasterila apresenta sinais entre 0,69 -2,30 ppm,

referentes a grupos de hidrogênios metínicos, metilênicos e metílicos. Um multipleto em 2,30

ppm, que pode ser do hidrogénio carbinólico ligado ao C-3, e sinais olefinícos entre 4,60 a 5,30

ppm, correspondentes as olefinas do estigmasterol e do grupo oleico. O conjunto destes sinais e

a presença do sinal em 4,35 ppm confirmam a formação do éster, uma vez que os sinais originais

dos hidrogênios carbinólicos de C3 tem deslocamento químico próximo a 3,50 ppm.

No espectro de RMN de 13C destacam-se os sinais referentes aos carbonos olefínicos em

122,8; 129,5; 129,8; 130,0; 130,2 138,50, 139,9 ppm correspondentes a C-5, C-6, C-10’ , C-11’, C-

22 e C-23, respectivamente, além do carbono oximetínico em 73,9 ppm e o sinal em 173,5 ppm,

característico de carbonila de éster. Estes sinais estão de acordo com os obtidos por Lima e

colaboradores47. Essa explicação vale para o β-Sitosterol, tendo em conta a ausência dos sinais

olefínicos em C-22 e C-23.

3.2.2- Oleato de β- sitosterila

Como a área de absorção de um dado sinal, obtida por integração, é proporcional à

quantidade de matéria48 das espécies envolvidas permitem-nos saber a quantidade de

matéria relativa a cada um dos constituintes do β-Sitosterol.

O β-sitosterol difere do estigmasterol pelo grupo olefínico que existe na cadeia lateral

do estigmasterol (C22-C23), fazendo com que os sinais dos átomos de hidrogênio deste

grupo apareçam separados e não sobrepostos a outros sinais do espectro. O sinal em 4,60

é indicativo da formação de ésteres evidenciando assim a formação do éster. O sinal entre

47 Lima, R. S.; Burger, M. C.; Oliveira, G.; Oliveira, C. R. .; Ramos, L.; Lião, L.; Menezes, A.C.S; Identificação e determinação estrutural

de triterpenos isolados de Vochysia Cinnamomea Pohl (Vochysiaceae)

48 Silverstein, R. M.; Webster, F. X. Identificação Espectrométrica de Compostos Orgânicos, 6 ed., Rio de Janeiro: Editora LTC, 2000.

42

2,20-2,40 ppm atribui-se aos hidrogênios H-2’,H-3’ e H4’ enquanto o sinal em 0,96 refere-

se ao H-6’.

3.2.3- Oleato de lupeíla

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

105

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

A análise do espectro de RMN de 1H mostrou padrões de deslocamento característicos

do lupeol, como a presença de um singleto largo em 5,24-5,35 ppm (H-24) pertencente ao

hidrogênio olefínico. Observaram-se sinais entre 0,73 e 2,30 ppm, correspondentes a sinais

de hidrogênios metílicos, metilênicos e metínicos, além do sinal em 1,67 ppm (1H, singleto,

H-30) que corresponde ao deslocamento químico dos hidrogênios de metila ligada a C-sp2.

Os sinais em 4,10-4,35 ppm (1H, dd J=7,1 Hz; J=7,1 Hz; H-29) foram atribuídos aos

hidrogênios vinílicos e o sinal em 4,50 ppm (1H, m) que se atribui ao dubleto H-3.

A análise dos dados de RMN de 13C permitiu confirmar a formação do éster, pela

presença do sinal em 173,84 ppm, que se atribui a carbonila(C1’) de éster nessa região. É

importante ressaltar a presença adicional de uma metila no lupeol quando o mesmo é

comparado ao ácido betulínico que possui oxidação na metila 28.

3.2.4- Hexanoato de lupeíla, ursoíla, betulínico e oleato betulínico e de ursoíla

Para os hexanoato de lupeíla, ursoíla, betulínico e oleato de ursoíla e betulínico

observaram-se os sinais prognósticos que, por analogia aos anteriores, permitiram-nos

concluir a formação dos respectivos ésteres.

43

Hexanoato de lupeíla

1'2'

3'4'

5'6'

O

O1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

104

Oleato betulínico

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

100

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Hexanoato betulínico

1'2'

3'4'

5'6'

O

O

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

102

44

Oleato de ursoíla

107

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

2930

24

COOH

19 21

22

H

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Hexanoato de ursoíla

1'2'

3'4'

5'6'

O

O

108

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

29

30

24

COOH

19 21

22

H

É importante salientar que os compostos 100, 102, 105, 107 e 108 não foram encontrados

descritos na literatura sendo, portanto, inéditos.

45

3.3- Conclusões

A análise aos resultados obtidos permite inferir algumas generalizações e

particularidades. A DHA como derivado da glicerina foi utilizada como um dos

componentes para a preparação de um aldol. Este aldol foi submetido a varias reações

para a obtenção de um intermediário avançado. Os espectros de RMN de 1H e 13C

permitiram determinar a estereoquímica do intermediáio avançado como anti.

Propomos neste trabalho um mecanismo para obtenção de aldóis utilizando aminas

primárias. Concomitantemente reações de esterificação foram realizadas empregando-

se alguns triterpenos e esteróides em presença de ácidos graxos.

De modo que a pesquisa conduziu as seguintes conclusões:

1. É possível preparar um intermediário avançado para posterior aplicação na síntese do

ácido funcionalizado;

2. Foram preparados dez ésteres sendo que cinco deles não foram encontrados descritos na

literatura;

3. Não foi possível reproduzir a reação de Mannich utilizando a metodologia de Cordova;

4. Não conseguimos sintetizar o ácido polifuncionalizado.

3.3.1-Perspectivas

1. Como perspectivas para o trabalho têm-se:Dar término a preparação do ácido

polifuncionalizado;

2. Fazer o acoplamento do ácido polifuncionalizado com os triterpenos e

esteróides;

3. Avaliar a atividade biológica contra protease e inibição de câncer, dos ésteres

triterpénicos e do ácido polifuncionalizado;

4. Comparar a atividade biológica dos ésteres triterpénicos e esteroides com

relação ao ácido polifuncionalizado.

4-Parte experimental

Neste trabalho foram utilizadas substâncias adquiridas da Aldrich R, Acros R,

solventes da Tedia R, VetecR e da Merck, onde todos continham grau de pureza

46

adequado. Alguns solventes utilizados para fins sintéticos e preparativos foram

previamente tratados por processo descritos na literatura.

THF – A remoção de água foi feita mediante refluxo em Na (metálico )na

presença da benzofenona como indicador com subsequente destilação a pressão

normal. Ácido acético, anidrido acético, DMF, piridina, DMSO foram previamente

destilados e guardados sob peneira molecular. O benzeno e o diclorometano foram

também destilados antes da sua utilização. A remoção dos solventes no decorrer dos

processos de purificação foi feita em rota-evaporador. Em todos os casos, a completa

remoção de traços de solventes foi feita em sistema de alto vácuo. Os métodos de

revelação empregados para visualização em CCD foram permanganato de potássio e

vanilina.

Os espectros de infravermelho foram obtidos em um espectrofotômetro SHIMADUZU

Varian-1000 FT-IR. As frequências de absorções foram expressas em número de onda,

empregando o centímetro recíproco (cm-1 ), pastilhas de KBr e janelas de NaCl.

Os espectros de RMN foram obtidos de um aparelho de 300 e 500MHZ em

clorofórmio deuterado (CDCl3) utilizando-se o tetrametilsilano (TMS) como referência interna.

Os valores de deslocamento químico foram referidos em ppm em relação ao TMS e

as constantes de acoplamento em Hertz(Hz). Os desdobramentos químicos referentes ao

acoplamento dos hidrogênios são expressos da seguinte forma: singleto (s), singleto largo(sl),

dubleto (d), tripleto(t), sexteto (sex), dubleto (d), duplo dubleto (dd), duplo duplo dubleto (ddd)

e multipleto (m). Os deslocamentos químicos (δ) foram medidos em partes por milhão (ppm) e

as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As medidas de rotação ótica especifica foram

efetuadas a 200C em um polarímetro Perkin Elmer 343, sendo o caminho ótico de 0.1 dm à 598

nm

47

4.1- Materiais e Métodos

Síntese da DHA-TBS

OTBSTBSO

O

2

Num balão de 25 mL com agitador magnético adicionaram-se (395 mg; 4mmol) de

di-hidroxi-acetona, imidazol (1194 mg, 17mmol ) deixou-se passar argónio por 20 minutos com

auxílio de papel de alumínio adicionaram-se o cloreto de terc-butil dimetilsilil (1658mg,15 mmol)

e a reação ficou sob agitação magnética durante 24 horas. A reação foi interrompida com brine,

extraída com acetato de etila( 3x5mL) a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e

concentrada no vácuo, fornecendo o composto sililado 2 (1,35g, 97%) como um óleo incolor. IV,

1745 cm-1; RMN de 1H (300 MHZ, CDCl3 )δ, 0.09(s, 12H), 0.99(s, 18H) e 4.42 (s, 4H); RMN de 13C

(75 MHZ, CDCl3 )δ, -5.5, 18.3, 25.8,67.9, 208.8.

4.2- Geração do gás isobutileno

OH Ácido oxálico

- H2O

11564

O gás isobutileno para posterior uso na preparação do catalisador O-L- treonina terc-

butilada foi preparado de acordo a metodologia de Cunha e colaboradores49.

4.3- Preparação do catalisador O-L- treonina terc-butilada

Num balão de 100 mL com agitador magnético adicionaram-se L-treonina (1190mg,

10mmol), hidróxido de sodio (400 mg,10mmol, 5mL de metanol e sob argônio, adicionaram-se

0,5mL de benzeno e após 1hora colocou-se no rota evaporador, ficou 15 horas concentrado no

49

Cunha, S.; Lião, M. L.; Bonfim, R. R.; Bastos, R. M. ; Monteiro, A.P. M.; e Alencar,K. S. ; Quim. Nova, 2003, 26, , 425-427.

48

vácuo a 10 mba e 830 C e guardou-se o sal na geladeira.O sal ficou a temperatura ambiente,

sob argônio e saida, adicionou-se 15mL de THF recolhido no mesmo instante.Destilou-se o

trifluoreto de boro eterado e adicionaram-se 7mL a reação em curso sob banho de gelo tirou-

se o banho e observou-se que a reação tinha aspecto gelatinoso deixou-se até o dia seguinte sob

agitação magnética e em atmosfera de argônio. Colocou-se a reação em banho de óleo a

temperatura de 45-50 0 C durante 2H30 minutos, concentrou-se no vácuo durante 1hora e

40minutos e observou-se que a reação tomou coloração marrom, adicionou-se dioxano e a

reação se dissolvia lentamente sob agitação manual e após isso ficou 15 minutos sob agitação

magnética adicionaram-se 500mg do ácido fósfórico a 98% e 4mL de dioxano evitando que a

agitação magnética fosse impedida porque a reação se convertia numa massa pastosa, esperou-

se 15 minutos e fez-se borbulhar o gás isobutileno na reação deixou-se por mais duas horas,

tiramos o borbulhador do gás isobutileno tampou-se o balão, tirou-se o banho de gelo, esperou-

se o balão adquirir a temperatura ambiente, a reação parecia um creme e foi se dissolvendo

aumentando desta forma o volume e a pressão uma vez que o balão esteve tampado.

Após 3 horas adicionaram-se 80 mL de hidróxido de sódio e sob agitação magnética

ficou durante 30 minutos em banho de gelo e sal a -50 C, tampou-se a reação e guardou-se na

geladeira. Evaporou-se a reação e obteve-se um sólido amarelado (cor de leite) dissolveu-se o

sólido com 30mL de água destilada lavou-se três vezes com 15mL de éter dietilíco. A solução

aquosa recolhida por ser a interessante teve pH inicial igual a 8,14 e colocou-se a reação a pH

igual a 6.06 utilizando HCl 1N e o potenciômetro. Após isso se purificou a reação utilizando

resina xady e como eluente etanol /água(4/1) recolheu-se 12 frações e obteve-se um sólido

branco com ponto de fusão de 238-240 0 C.

4.4- Síntese de aldol a partir da di-hidroxi-acetona sililada

COOHH2N

O

TBSO OTBS

NMP, H2O (3%)

O

TBSO OTBS

OH

NO2

+

(5:1) syn/anti

O

NO2

2 7273

OtBu1-5 dias

85%

Num pot com agitador magnético dentro adicionaram-se o composto 2 (127.4mg, 0.4

mmol) 0,2mL NMP, 6µL de água, de O-terc-butil-L-treonina (7mg, 0.04mmol) e a reação ficou

49

sob agitação magnética de 1-5 , a reação foi interrompida com 1mL de água extraída com

acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com brine, seca com sulfato de magnésio anidro, e

concentrada no vácuo. A mistura bruta foi purificada em coluna cromatográfica com sílica gel

utilizando como eluente uma mistura acetato de etila/hexano (1:4). O produto foi obtido em 81

% , 151 mg.IV 3471, 07 cm-1; RMN de 1H δ 0.81 (s,9H), 0.86 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 4.3

(m, 1H), 4.96 (d, J=3,2Hz), 5.17 (d, J=2.0 Hz), 7.52 (d,J=8.8 Hz), 8.23 (d, J=8.7 Hz); RMN de 13C δ -

5.6, -5.5, -5.3, -5.2, -5.2, -5.1, -5.0, -4.9, 18.2, 18.6, 25.7, 25.8, 25.9, 25.9, 25.9, 66.7, 67.8,

68.6, 68.9, 73.9, 79.6, 80.1, 123.4, 128.2, 147.1, 147.6, 148.6, 208.9.

4.5-Acetilação do aldol

Pyridine, Ac2O

CH2Cl2 (90%)

48h

O

TBSO OTBS

OH

NO2

O

TBSO OTBS

OAc

NO2

73 (5:1 syn/anti) 80 (5:1 syn/anti)(90 % ee)

Num pot com agitador magnético dentro adicionaram-se 73 (100mg, 0.2 mmol), 2mL de

CH2Cl2, 0.6mL de piridina, 0.6mL de anidrido acético, a reação ficou sob agitação magnética

durante 48 horas. A reação foi interrompida com ácido clorídrico 1N extraída com AcOEt a fase

orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, concentrada no vácuo e a mistura bruta foi

purificada em coluna sílica gel utilizando como eluente uma mistura AcOEt/hexano . O produto

foi obtido em 90% , 92.5 mg . IV 1750cm-1 ; RMN de 1H δ ,0.88(s,9H), 0.89,(s, 9H), 0,91(s, 9H),

0.93(s, 9H), 4.3(m, 1H), 2.13(d), 4.96(d, J=3,2Hz), 6.14(d, J=3.4 Hz), 6.07(d, J=4.8 Hz), 7.52(

d,J=8.8 Hz),8.23(d, J=8.7 Hz);RMN de 13C, δ -5.5, -5.3, -5.2, -5.2,-5.1,-5.0,-4.7, 18.2, 18.2,

18.3,18.6,21.0, 21,1 25.8,25.8,25.9,25.9, 26.0, 68.1,68.3,68.4,68.7, 79.0,123.5,123.7,128.1,

128.9,143.3, 144.3,148.0,169.3. 169.6, 170.4, 207.2, 207.4.

4.6- Desproteção do TBS primário

O

TBSO OTBS

OAc

NO280

CH2Cl2.CSA

MeOH,100%

3-4h

O

OH OTBS

OAc

NO293

50

Num pot com agitador magnético adicionaram-se 80 (20mg, 0.04mmol),CH2 Cl2

(0.4mL), MeOH (0,4 mL) e CSA (10 mg, 0.04 mmol). Após três horas a reação foi interrompida

com NaHCO3, extraída com AcOEt, seca com sulfato de magnésio, concentrada no vácuo e

purificada com AcOEt/hexano 20%, o produto foi obtido em um rendimento de 100% (16.1 mg).

IV 3745 cm-1; RMN de 1H δ -0.05 (s, 6H), 0.91(s,9H), 4.34 ( J=5.1, 1H ), 4.45 (d, J=4.6, 1H), 4.48 (d,

J=3.5, 2H), 6.01 (d, J=3,5, 1H), 7.52 (d, J=8.6, 2H),8.24 (d, J=8.6, 2H), RMN de 13C δ -5.9,-5.6, 13.8,

17.2, 20.5, 22.4, 67.3,75.7, 78.5,123.3, 127.7,142.9,147.8, 169.0, 209.9.

4.7-Preparação do boridreto de tetrametil amônio com sequência ao triacetóxi

boridreto de tetrametil amônio.

Num balão de 250 mL adicionaram-se boridreto de sódio (5.25g, 0.13mol) ,

hidróxido de tetrametil amônio (50.60g, 0.55mol), água deionizada (100 mL) , fez-se

agitação manual, evaporou-se e com auxílio de um funil sinterizado filtrou-se o sólido

obtido com etanol onze vezes sendo a primeira com 50 mL e as outras com 20 mL. No

final o sólido obtido foi concentrado na estufa- vácuo por oito horas, resultando num

sólido branco com 9.04 g correspondentes a 73% de rendimento e ponto de fusão

entre 126-130 0C. Num outro balão de duas entradas com agitador magnético,

adicionaram-se o boridreto de tetrametil amônio (3,6g, 0,04mol), benzeno ( 100 mL) e

conectou-se o filtro Schlenk com saída e argônio , sob banho de gelo a 10 oC ,

adicionaram-se gota a gota 8,1 mL de ácido acético, a reação demorou três horas, foi

lavada três vezes com Et2O e concentrou-se o produto no vácuo, obteve-se 7,44 g

correspondente a 70% de rendimento e ponto de fusão entre 97-98 0C do triacetóxi-

boridreto de tetrametil amônio.

4.8- Síntese do diol

O

TBSO

OH

NO2OTBS

Me4NH B(OAc)3

CH3CN, AcOH

t.a, 18 horas80%

OH

TBSO

OH

NO2OTBS

73 96

51

Num pot com agitador magnético adicionaram-se composto 73 (0.05 mmol,

26mg), o triacetoxiboridreto de tetrametilamónio (0.19mmol, 50 mg), AcOH (1mL),

CH3CN (0.5 mL). Após 18 horas interrompeu-se a reação com NaHCO3 , extraída com

CH2Cl2 seca com sulfato de magnésio, purificada com AcOEt/ hexano e concentrada

no vácuo . O produto foi obtido em 80% de rendimento. IV 3514.30 cm-1 , RMN de 1H δ

0.7 (s, 6H), 0.94 (s, 18H), 3.54-4.15 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.4 (sl,1H), 7.55 (m, 3H), 8.22

(d, J=8.6 Hz, 3H) RMN de 13C δ -5.8, -5.4, -4.7, 18.0, 18.3, 25.7, 25.8, 29.7, 62.8, 63.8,

70.1, 72.6, 73.7, 75.2, 123.2, 127.3, 147.2, 147.3, 149.8.

4.9-Síntese do cetal

OTBSTBSO

O O

NO2

OTBSTBSO

OH OH

NO2

CH2Cl2 2,2 DMP PPTS, 24h

69%

96 97

Num pot com agitador magnético adicionaram-se o composto 96 (19mg,

0.04mmol), CH2Cl2 (0.5 mL), 2, 2 DMP (0.5 mL) e PPTS (± 0.1 mmol, 2,4 mg). A reação

foi interrompida após 24 horas adicionando-se NaHCO3 , extraída com CH2Cl2 seca com

sulfato de magnésio, purificada com AcOEt/ hexano e concentrada no vácuo . O

produto foi obtido em 69% de rendimento. IV, RMN de 1H δ 0.7 (s, 12H), 0.96 (s, 18H),

3.82 (m, 4H), 4.96 ( m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 8.22 ( m, 2H); RMN de 13C δ -5.2,

14.3, 180, 18.7, 22.9, 24.2, 25.9, 26.2,26.9, 29.9, 32.2, 64.0, 71.6, 73.7, 76.9, 101.08,

123.8, 123.7, 146.8, 147.5.

4.10- Aminação redutiva

OTBSTBSO

OAcHN

OMe

NO2

OTBSTBSO

OAc

NO2

O

3.Anisidina4.CH2Cl2, 24 h98%

1.AcOH2.NaBH4

80

116

52

Num pot com agitador magnético adicionaram-se o composto 80 (0.1 mmol,

50mg), anisidina (0.11 mmol, 13.5 mmol) ,AcOH (1mL), boridreto de sódio (± 0.1mmol,

4.0mg), e CH2Cl2 (0.5 mL). Após 24 horas interrompeu-se a reação com NaHCO3 ,

extraída com CH2Cl2, seca com sulfato de magnésio, purificada com AcOEt/ hexano e

concentrada no vácuo . O produto foi obtido em 98% de rendimento. IV, RMN de 1H δ

0.83 (s, 12H), 0.94 (s, 18H), 2.23 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 6,15 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.07 (d,

J=4.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 8,25 (s, 1H).

4.11- Reações de Esterificação

As reações de esterificação foram feitas seguindo o modelo descrito

abaixo:Num pot com agitador magnético adicionaram-se ácido betulínico (10 mg,

0.02mmol), ácido oleico (11.28 mg,0.04 mmol), e num outro pot adicionaram-se

diclorometano 0,5mL, DMAP (4.88,0.04mmol), DIC(5.12mg, 0.04 mmol), 0.5mL de

diclorometano canulou-se para o pot inicial, a reação ocorreu em 48 horas.

Interrompeu-se a reação diluindo-a com diclorometano, concentrou-se no vácuo e fez-

se a purificação do produto com AcOEt/ hexano. O produto foi obtido em 80% de

rendimento (11.5 mg).

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

30

HO

24

+

DMAP,DIC

CH2Cl2, t.a80%

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

98

99

100

COOH

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

OH

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Dados: RMN de 1H δ 0.77- 1.20 ( m, CH3), 1.23-1.70 (m,CH2), 2.38 (t, J=), 5.31 (m, 1H),

5.36 (m, 1H); RMN de 13 C δ 13.8, 14.4,15.8, 16.3, 17.9,19.1, 20.6,22.4,23, 24.9, 26.9,

27.7,29.5,31.6,31.9, 34.6,36.9,37.6, 38.2, 40.5, 42.2, 46,7.49.1, 50.2, 55.2, 56.1, 80.4,

109.5, 129.5, 129.7,150.1, 173.4, 180.23.

53

Reação do ácido betúlinico com o ácido caproíco

1'2'

3'4'

5'6'

OH

101

O

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

HO

24

+

99

DMAP,DIC

CH2Cl2, t.a94%

1'2'

3'4'

5'6'

O

O

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

102

Dados : RMN de δ RMN de 1H δ 0.80-1.70 (m, CH3), 1.90-2.37 (m, CH2 e CH) , 4.5 ( m,

1H), 5.3 (s, 3H); Dados:RMN de 13C δ 13.9, 14.7,16.2, 16.6, 18.2,19.4, 20.9, 22.3, 23.8,

24.8, 25.6, 28.1, 29.7, 30.6, 31.4, 32.3, 34.8,37.1, 37.9,38.5, 40.8, 42.5, 46.9, 49.4, 50.5,

55.6, 56.4, 80.66, 109.7, 150.4, 150.4, 173.7, 181.2.

54

Esterificação do ácido Ursólico com o ácido oleico

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

29

30

HO

24

+

DMAP,DIC

CH2Cl2, t.a90%

98

106

107

COOH

19 21

22

H

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

2930

24

COOH

19 21

22

H

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

OH

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Dados: RMN de 1H δ 0.80-2.30 (m CH3, CH2, CH), 4.11 (m, 3H), 5.36 (m,2H); RMN de

13C δ 14.4, 15.8, 17.1, 17.3, 18.5, 21.4,22.9, 24.4, 25.4, 27.4,28.4,29.4, 29.9,30.9, 31.5,

32.2, 33.2, 37.0, 38.4 ,39.1, 39.3, 47.8, 48.2, 52.9, 55.6, 59.8, 80.8, 126.1, 130.0, 130.3,

138.3, 173.9,182.1.

Esterificação do ácido Ursólico com o ácido Capróico

55

1'2'

3'4'

5'6'

OH

101

O

+

106

DMAP,DIC

CH2Cl2, t.a94%

1'2'

3'4'

5'6'

O

O

108

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

29

30

HO

24

COOH

19 21

22

H

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

29

30

24

COOH

19 21

22

H

Dados: RMN de 1H 0.70 -2.37( m, CH3, CH2, CH), 4.1 ( dd, J= 4.2 ,2H), 4.5 (m, 1H), 5.36

(m.1H); RMN de 13C δ 13.6, 15.3, 16.5, 16.7, 16.9, 17.9, 20.9, 23.1 23.4, 24.6 27.9 30.4,

34.6, 36.5, 36.7, 37.5, 38.6, 38.8, 39.5, 41.9, 47.3, 47.8, 52.5, 55.2, 59.4, 125.9, 137.8,

173.8, 182.1.

56

Esterificação do Lupeol com o ácido oleico

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

1920

21

22

23

25 26

27

28

29

30

HO

24

+

DMAP,DIC

CH2Cl2, t.a 48h, 61%

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

1920

21

22

23

25 26

27

28

29

30

24

103

105

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

OH

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Dados: RMN de 1H 0.80 -2.39( m, CH3, CH2, CH), 4.50 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.35

(m,2H); Dados: RMN de 13C δ 14.1, 14.5, 16.2, 16.8, 18.0, 18.2, 19.28, 20.9,22.7, 23.8,

25.1, 25.2, 27.9, 29.2, 29.7, 29.9, 31.6, 34.5, 35.6, 37.1, 38.1, 38.4, 40.0, 40.9, 42.84,

48.0, 48.3, 50.4, 53.4. 55.4, 80.6, 109.3, 129.8, 129.9, 150.9, 173.6.

Esterificação do Lupeol com o ácido caproíco

1'2'

3'4'

5'6'

OH

101

O 12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

HO

24

+

103

DMAP,DIC

CH2Cl2, , 48h, t.a72%

1'2'

3'4'

5'6'

O

O1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

104

Dados: RMN de 1H δ 0.80 -2.30( m, CH3, CH2, CH (81H),4.44 (m, 2H), 5.31 ( s, 2H), RMN

de 13C δ 13.9, 14.6, 16.0, 16.6, 18.3, 19.3, 21.0, 22.3, 23.8,24.8, 25.2, 27.5, 29.7, 31.2,

31.9, 34.3, 34.8, 35.6, 37.2, 38.1, 40.0, 43.0, 48.0, 48.4, 50.4, 53.4, 55.5, 80.7, 109.3,

150.9, 173.6.

Esterificação do Estigmasterol com o ácido oleico

57

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

+ HO

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

48h, t.a72%

CH2Cl2

DMAP, DIC

98109

110

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

OH

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Dados: RMN de 1H δ 0.71-2.29 (m, CH3, CH2, CH), 4.5 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.22 (m,

2H); RMN de 13C δ 12.05, 12.24, 14.1, 19.0, 19.3, 21.1, 31.9, 34.7, 36.6, 37.0, 38.1, 39.7,

40.5, 42.2, 50.1, 51.2, 55.9, 56.8, 73.7, 122.6, 129.3, 129.8, 129.9, 138.3, 139.7, 173.3.

Esterificação do Estigmasterol com o ácido caproíco

O

O1'2'

3'4'

5'6'

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

28 29

HO

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

28

O

1'2'

3'4'

5'6'

OH+

18h, t.a90%

CH2Cl2

DMAP, DIC

101

109

111

29

Dados: RMN de 1H δ 0.71-2.35(m , CH3, CH2, CH), 4.68 (m,1H), 4.86 (m, 2H), 5.38

(sl,1H); RMN de 13 C δ 12.2, 12.4, 19.2, 19.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 28.0, 29.1, 31.5,

32.1, 34.9, 36.8, 37.2, 38.4, 39.8, 50.2, 51.4, 56.1, 57.0, 73.8, 122.8, 129.5, 138.5,

139.9, 173.5.

58

Esterificação do β-Sitosterol com o ácido oleico

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

HO

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

48h, t.a87%

CH2Cl2

DMAP, DIC

98

112

113

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

OH

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Dados: RMN de 1H δ 0.67-2.27 (m, CH3, CH2, CH), 4.56 (m,1H) , 5.38 (m, 2H), 5.15 (m,

1H); RMN de 13C δ 11.6, 13.8, 15.1, 19.0, 20.8, 22.4, 26.9, 27.6, 28.8, 29.0, 31.0, 33.4,

34.4, 36.3, 36.8, 37.9, 39.5, 42.0, 45.6, 49.8, 50.9, 55.7, 55.8, 56.4, 56.5, 73.4, 122.3,

129.4, 129.6, 129.7, 138.0, 139.4, 172.0.

Esterificação do β-Sitosterol com o ácido caproíco

O

O1'2'

3'4'

5'6'

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

28 29

HO

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

O

1'2'

3'4'

5'6'

OH+

48h, t.a86%

CH2Cl2

DMAP, DIC101

112

114

29

59

Dados de RMN de 1H δ 0.69-2.33 (m, CH3, CH2, CH), 4.59 (m, 1H), 5.38 (d, J= 4.6 Hz);

RMN de 13C δ 11.9, 13.9, 15.4, 19.0, 19.3, 21.0, 22.3, 24.3, 24.7, 27.8, 31.3, 31.9,

33.9,34.7, 37.0, 38.1, 39.8, 40.5, 42.3 45.7, 51.2, 55.9, 56.0, 56.7, 73.7, 122.6, 129.3,

138.3, 139.7, 173.3.

Tabela 1: Dados dos ésteres

Triterpeno/Esteroíde Ácido Proporção do

Triterpeno/Esteróide /

ácido

Tempo

de

reação

Rendimento

(%)

[α]D (C 1,0)

CHCl3. 200C

literatura

[α]D(C 1,0)

CHCl3 , 200C

Experimental

A. Betulínico A.O 1/2 48h 80 + 14

A. Betulínico A.C 1/2 48h 94 +3

Lupeol A.O 1/2 48h 61 +8

Lupeol A.C 1/2 48h 72 + 31 +31

A. Ursólico A.O 1/2 48h 90 +19

A.Ursólico A.C 1/2 48h 94 -

Estigmasterol A.O 1/1.08 18h 72 -49.9 - 49

estigmasterol A.C 1/1.08 48h 90 -37.7 -37

β- Sitosterol A.O 1/1.5 24h 87 -37.5 -36

β- Sitosterol A.C 1/1.5 48h 86 -28 -28

60

OTBSTBSO

O

2

Figura 6: Espectro de RMN de 1H de 2( 300 MHZ; CDCl3 )

61

OTBSTBSO

O

2

Figura 7: Espectro de RMN de 13C de 2 ( 75 MHZ; CDCl3 ).

62

OTBSTBSO

O

2

Figura 8: Espectro de Infravermelho de 2

63

O

TBSO OTBS

OH

NO2

(5:1) syn/anti

73

12

34

56

7

9

10

Figura 9: Espectro de RMN de 1H de 73( 300 MHZ, CDCl3).

64

Figura 3: Expansão do espectro de RMN de 1H de 73( 300 MHZ, CDCl3).

65

MCK27_H1

14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

13.0229.843.871.160.021.003.052.69

Figura 10: Espectro de RMN de 1H de 73

66

Figura 10’: Espectro de RMN de 1H de 73 extraído do material de Barbas

67

O

TBSO OTBS

OH

NO2

(5:1) syn/anti

73

12

34

56

7

9

10

Figura 11: Espectro de RMN de 13C de 73 (300 MHZ, CDCl3).

68

Figura 12 : Espectro de RMN de 13C de 73 extraído do material de Barbas.

69

O

TBSO OTBS

OH

NO2

(5:1) syn/anti

73

12

34

56

7

9

10

Figura 13: Infravermelho de 73.

70

O

TBSO OTBS

OAc

NO280

MCK33_H1

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

38.346.813.121.660.041.003.323.10

Figura 14: Espectro de RMN de 13H de 80 ( 300 MHZ, CDCl3).

71

Figura 15: Espectro de RMN de 1H de 80 extraído do material de Barbas.

72

Figura 16: Espectro de RMN de 13C de 80 ( 75 MHZ, CDCl3).

73

Figura 17: Espectro de RMN de 13C de 80 extraído do material de Barbas

74

Figura 18: Espectro de Infravermelho de 80.

75

O

OH OTBS

OAc

NO293

Figura 19: Espectro de RMN de 1H de 93 syn/ anti ( 500 MHZ, CDCl3).

76

Figura 20: Espectro de RMN de 1H de 93, isômero syn ( 500 MHZ, CDCl3).

77

O

OH OTBS

OAc

NO293

MCK49_F9_H1

6.6 6.5 6.4 6.3 6.2 6.1 6.0 5.9 5.8 5.7 5.6 5.5 5.4 5.3 5.2


0

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

Norm

alized Inte

nsity

0.02

Figura 21: Espectro expandido de RMN de 1H de 93 na região de 5.20-6.6 ppm ( 500 MHZ, CDCl3).

78

O

OH OTBS

OAc

NO293


79

Figura 23: Espectro bidimensional HMQC de 93.

80

O

OH OTBS

OAc

NO293

Figura 24: Espectro bidimensional HMBC de 93.

81

O

OH OTBS

OAc

NO293

Figura 25: Espectro bidimensional HMQC do álcool

82

O

OH OTBS

OAc

NO293

Figura 26: Espectro bidimensional COSY(H,H)

83

Figura 27 : Espectro de RMN DEPT 135 de 93

84

Figura 28: Espectro de infravermelho de 93.

85

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

110

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

MCK52_H1

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0


0

0.005

0.010

0.015

0.020

Norm

alized Inte

nsity

Figura 29: Espectro expandido do 110 na região de 4.0-6,00 ppm (500MHZ,CDCl3).

86

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

110

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Figura 30: Espectro de RMN de 1H de 110 (500MHZ, CDCl3)

87

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

110

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

Figura 31 : Espectro de RMN de 13C de 110 (125MHZ, CDCl3)

88

Figura 32: Espectro de infravermelho do 110

89

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

28 29

111

O

O1'2'

3'4'

5'6'

MCK77_C13

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

Figura 33: Espectro de RMN de 13C de 111 (125 MHZ, CDCl3)

Oleato de β- sitosterila

90

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

113

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'O

10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

O

MCK80_1H_21_01_13

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

Figura 34: Espectro de RMN de 1H de 113 ( 500MHZ, CDCl3 ).

91

12

3

45

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

18 20

2122

23

24

25

26

27

2829

113

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'O

10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

O

MCK80_13C_21_01_13

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alize

d In

tensi

ty

Figura 35: Espectro de RMN de 13C de 113 (125MHZ, CDCl3).

Hexanoato de β-sitosterila

92

O

O1'2'

3'

4'

5'

6'

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

28 29

111

MCK74_H1

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity

Figura 36: Espectro de RMN de 1 H de 111 (500 MHZ, CDCl3).

93

O

O1'2'

3'

4'

5'

6'

12

3

4

5

67

89

10

1911

12

13

14

15

1617

1820

2122

23

24

25

26

27

28 29

111

Figura 37: Espectro de RMN de 13C de 111 (125MHZ, CDCl3)

94

Figura 38: Espectro de infravermelho de 111

95

Oleato de lupeíla

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

105

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

MCK71_H1

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity

Figura 39: Espectro de RMN de 1H de 105 ( 500 MHZ, CDCl3).

96

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

105

1'2'

3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

MCK71_C13

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity


97

Figura 41: Espectro de infravermelho do 105

98

2'1'

3'4'

5'6'

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

104

O

O

MCK88_F_2_4_H1_05_02_2013

5.5 5.0 4.5 4.0


-0.005

0

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

0.035

0.040

0.045

0.050

0.055

Norm

alized Inte

nsity

0.730.800.802.00

M02(m)M03(m)

M01(m)

M04(s)

5.3

0

Figura 42: Espectro ampliado de RMN de 13H de 104 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500

MHZ, CDCl3).

99

MCK88_F_2_4_H1_05_02_2013

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity

Figura 42: Espectro ampliado de RMN de 13H de 104 ( 500 MHZ, CDCl3).

100

MCK88_F_2_4_13C_05_02_2013

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity


Oleato betulinico

101

COOH1

2

34 5

67

89

10

11

1213

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

100

1'3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

MCK113_H1_25_02_13

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

Norm

alized Inte

nsity

Figura 44: Espectro de RMN de 13H do 100 ( 500 MHZ, CDCl3).

102

COOH1

2

34 5

67

89

10

11

1213

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

100

1'3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

MCK113_H1_25_02_13

5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5


0

0.001

0.002

0.003

0.004

0.005

0.006

0.007

0.008

0.009

Norm

alized Inte

nsity

Figura 45: Espectro ampliado de RMN de 1H do 100 na região de 4,5-5,5 ppm ( 500

MHZ, CDCl3).

103

COOH1

2

34 5

67

89

10

11

1213

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

100

1'3'4'5'

6'

7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

MCK_119_150_H1_11_03_13

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

Figura 46: Espectro de RMN de 1H de 102(500 MHz , CDCl3 )

104

MCK113_13C_25_02_13

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

Figura 47: Espectro de RMN de 13C do 100 ( 125 MHZ, CDCl3).

105

Hexanoato betulínico

6'

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

192021

22

23

25 26

27

28

29

30

24

102

O

O

1'2'4'

3'5'

MCK_119_150_13C_11_03_13

220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

Figura 48: Espectro de RMN de 13C do 102 ( 125 MHZ, CDCl3).

106

Figura 49: Espectro de infravermelho do 102.

107

Oleato de Ursoíla

1'2'

3'

4'

5'

6'

7'

8'

9'

10'11'

12'

13'

O

O

14'

15'

16'

17'

18'

107

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

2930

24

COOH

19 21

22

H

MCK114_1H

14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

Figura 50: Espectro de RMN de 1H do 107 ( 500 MHZ, CDCl3).

108

107

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

2930

24

COOH

19 21

22

H

1'3'4'5'7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

6'

MCK114_1H

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

Norm

alized Inte

nsity

Figura 51: Espectro expandido de RMN de 1H do 107 na região entre 3,5-6,0 ppm (500

MHZ, CDCl3).

109

MCK114_1H

3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

Norm

alized Inte

nsity

Figura 52: Espectro expandido de RMN de 1H do 107 na região entre 1,5-3,0 ppm (500

MHZ, CDCl3 ).

110

107

12

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

2930

24

COOH

19 21

22

H

1'3'4'5'7'

8'

9'

O

O10'

11'

12'

13'

14'

15'

16'

17'

18'

6'

MCK114_13C_25_02_13

220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity

Figura 53: Espectro de RMN de 13C do 107 (125 MHZ, CDCl3)

111

Hexanoato de Ursoíla

1'2'

3'

4'

5'

6'

108

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

29

30

24

19 21

22

H

O

O

MCK_120_152_H1_11_03_13

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

0.035

0.040

0.045

0.050

0.055

0.060

Norm

alized Inte

nsity

Figura 54 : Espectro de RMN de 1H de 108 ( 125 MHZ, CDCl3).

112

1'2'

3'

4'

5'

6'

108

COOH1

2

34 5

67

89

10

1112

13

1415 16

1718

20

23

25 26

27

28

29

30

24

19 21

22

H

O

O

MCK_120_152_13C_11_03_13

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity


113

Figura 56: Espectro de infravermelho de 108.

114

OH

TBSO

OH

NO2OTBS

96

MCK90_H1_19_02_13

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity

Figura 57: Espectro expandido de RMN de 1H de 96 (500MHZ, CDCl3 ).

115

OH

TBSO

OH

NO2OTBS

96

MCK90_H1_19_02_13

2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

Norm

alized Inte

nsity

Figura 58: Espectro expandido de RMN de 1H de 96 na região de 1-2,5 ppm( 500 MHZ,

CDCl3 ).

116

MCK90_13C_19_02_13

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

Figura 59: Espectro de RMN de 13C de 96 ( 125 MHZ,CDCl3 ).

117


118

OTBSTBSO

O O

NO2

97

MCK115_H1_25_02_13

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

0.035

0.040

0.045

0.050

0.055

0.060

Norm

alized Inte

nsity

Figura 61: Espectro de RMN de 1H de 97 ( 500 MHZ,CDCl3 ).

119

MCK115_13C_25_02_13

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


0

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

Norm

alized Inte

nsity


120

OTBSTBSO

OAcHN

OMe

NO2116

MCK131_143_H1_18_02_13

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

Norm

alized Inte

nsity


121

OTBSTBSO

OAcHN

OMe

NO2116

MCK131_143_H1_18_02_13

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5


0

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

0.035

0.040

0.045

0.050

0.055

0.060

0.065

Norm

alized Inte

nsity

Figura 64: Espectro expandido de RMN de 1H do 116 na região de 3.5-6.0 ppm( 500

MHZ,CDCl3 ).

122

OTBSTBSO

OAcHN

OMe

NO2116


123

MCK126_1H

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.3

2

2.0

01.9

9

Figura 66: Espectro de RMN de 1H do triacetóxi-boridreto de tetrametil amônio (

500 MHZ,CDCl3 ).

124

Figura 67: Espectro de RMN de 1H de reação de Mannich que não funcionou ( 500

MHZ,CDCl3 ).

125

O

OTBS

OAc

NO2

HO

O

95


126

O

OTBS

OAc

NO2

HO

O

95


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